BIOTRANSFORMACION

FARMACOLOGIA I.PRESENTA: ALDO A. CHIU PÉREZ.

CATEDRATICO: NEFTALI PÉREZ TOLEDO.

BIOTRANSFORMACION.CAMBIOS BIOQUIMICOS VERIFICADOS EN EL ORGANISMO

MEDIANTE LOS CUALES LAS SUSTANCIAS EXTRAÑAS SE CONVIERTEN EN OTRAS MAS IONIZADAS, MÁS POLARES, MENOS DIFUSIBLES Y MAS FACILMENTE ELIMINABLES QUE LA SUSTANCIA ORIGINAL.

Manual CTO de Medicina y Cirugía. McGraw-Hill-Interamericana. Tomo 1, pág. 535. 7° Edición.

ETAPAS SECUENCIALES DEL METABOLISMO DE UN FARMACO. R.B.T. FASE I (INACTIVAN O DESTRUYEN EL FÁRMACO):

OXIDACIÓN, REDUCCIÓN, HIDROLISIS, Y DECARBOXILACIÓN. R.B.T FASE II (HACEN MÁS POLAR EL FÁRMACO):

SINTESIS O CONJUGACION.

• SISTEMA MICROSOMAL

• MITOCONDRIAS, ENZIMAS SOLUBLES EN CITOSOL.

• LISOSOMAS Y FLORA INTESTINAL.

HIGADO: PRINCIPAL ORGANO PARA EL METABOLISMO DE LA MAYORIA DE LOS FARMACOS.

• RIEGO SANGUINEO• ENZIMAS

METABOLIZADORAS CON LA IMPORTANTE PARTICIPACIÓN DE LAS ISOENZIMAS CIT P450. (R.Endoplasmico, hepatocito)Manual CTO de Medicina y Cirugía. McGraw-Hill-Interamericana. Tomo

1, pág. 535. 7° Edición.

ISOFORMAS DEL CITOCROMO P450 (CYP) CON SUS DISTINTAS ESPECIFICIDADES DESUSTRATO. CYP2D6 ANTIARRITMICOS; ANTIDEPRESIVOS

Y ALGUNOS BETABLOQUEANTES. CYP2C19 OMEPRAZOL Y DIACEPAM.

FARMACOS QUE INDUCEN EL N° DE ENZIMAS (INDUCTORES ENZIMATICOS) FENITOINA FENOBARBITAL

RIFAMPICINA

FARMACOS QUE INHIBEN EL METABOLISMO OXIDATIVO DE OTROS FARMACOS. CIMETIDINA KETOCONAZOL

ERITROMICINA VALPROATO.

Manual CTO de Medicina y Cirugía. McGraw-Hill-Interamericana. Tomo 1, pág. 535. 7° Edición.

PRINCIPAL ISOENZIMA DEL CIT P450 (CYP) ISOENZIMA QUE METABOLIZA EL MAYOR NUMERO DE

FARMACOS CYP3A METABOLIZA EL MAYOR N° DE FARMACOS.a) QUINIDINAb) NIFEDIPINOc) METILPREDNISOLONAd) CARBAMAZEPINAe) BENZODIAZEPINAS

f) CICLOSPORINA

CYP3A KOTOCONAZOL Y MACROLIDOS

INHIBIDA

Manual CTO de Medicina y Cirugía. McGraw-Hill-Interamericana. Tomo 1, pág. 535. 7° Edición.

FUNCION DE LA BIOTRANSFORMACION (BT) EN LA DISPOSICION FARMACOLOGICA.

FARMACO

FASE I

METABOLISMO

METABOLITO +POLAR

EXCRECION

-OH -NH2-SH

SI SON SUFICIENTEMENTE

POLARES

INTRODUCCION O EXPOSICION

METABOLITOS RESTANTES.

REACCION ULTERIOR.

SUSTRATO ENDÓGENO.

• ACIDO GLUCORONICO

• ACIDO SULFURICO

• ACIDO ACETICO• AMINOACIDO

GRUPO FUNCIONAL RECIEN INCORPORADO

CONJUGADO POLAR.

FASE II.

Farmacología Básica y Clínica. 12° Edición, MacGraw-Hill. Bertram G. Katzung. Pág. 53-68.

Lugar donde ocurren las

Biotransformaciones (BT) Todos los tejidos

HIGADO. TUBO DIGESTIVO PULMONES

PIEL RIÑONES CEREBRO.

EFECTO DE PRIMER PASO.

FARMACO (VIA ADM. ORAL) (ISOPROTERENOL,MEPERIDINA,PENTAZOCINA,MORFINA) INTESTINO DELGADO SISTEMA PORTAL HIGADO METABOLISMO EXTENSO.

EFECTO DE PRIMER PASO.

FARMACO(CLONAZEPAM,CLORPROMAZINA,CICLOSPORINA) METABOLISMO EN INTESTINO (NO EN HIGADO).]MIDAZOLAM PRESENTA UN METABOLISMO INTESTINAL SIGNIFICATIVO.

METABOLISMO INTESTINAL

EFECTO GENERAL DE 1° PASO

ELIMINACION DEL FARMACO.

PERSONAS CON COMPROMISO

HEPATICO.

LOS EFECTOS DEL PRIMER PASO PUEDEN LIMITAR DE MANERA IMPORTANTE LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS FÁRMACOS ORALES (P. EJ., LIDOCAÍNA) QUE DEBEN USARSE VÍAS DE ADMINISTRACIÓN ALTERNATIVAS PARA ALCANZAR CONCENTRACIONES SANGUÍNEAS CON EFICACIA TERAPÉUTICA.

SISTEMA MICROSOMICO DE OXIDASA DE FUNCION MIXTA Y REACCIONES DE FASE I.

MUCHAS DE LAS ENZIMAS QUE METABOLIZAN LOS FARMACOS SE ENCUENTRAN EN LAS MEMBRANAS LIPOFILICAS DEL R.ENDOPLASMICO DEL HIGADO Y OTROS TEJIDOS.

MEMBRANAS LIPOFILICAS SE AISLAN POR HOMOGENEIZACION Y FRACCIONAMIENTO DE LA CELULA, SE FORMAN VESICULAS: MICROSOMAS.

MICROSOMAS

RUGOSO

LISO

SINTESIS DE PROTEINAS

ENZIMAS PARA EL METABOLISMO OXIDATIVO DE FARMACOS. • OXIDASA DE FUNCION MIXTA.

(MFO, MIXED FUNCTION OXIDASES

• MONOOXIGENASAS

OXIDASAS DE FUNCION MIXTA (MFO, MIXED FUNCTION OXIDASES)

MONOOXIGENASAS

PARA SU FUNCION SE NECESITA UN AGENTE REDUCTOR [FOSFATO DE DINUCLEOTIDO DE ADENINA NICOTINAMIDA (NADPH,nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)] y OXIGENO MOLECULAR (O2).

ENZIMAS HEPATICAS P450 HUMANAS

LA SELECCIÓN GENICA COMBINADA + ANALISIS DE INMUNOTRANSFERENCIAS DE PREPARACIONES MICROSOMICAS Y EL USO DE MARCADORES FUNCIONALES RELATIVAMENTE SELECTIVOS E INHIBIDORES SELECTIVOS DE P450 ISOFORMAS DE P450 EN HIGADO DE HUMANOS. CYP: 1A2,2A6,2B6,2C8,2C9,2C18,2C19,2D6,2E1,3A4,3A5,4A11 Y 7

1A2,2A6,2B6 2D6,2E1,3A4 2C9REPRESENTAN: 15,4,1,20,5,10,30% EL CONTENIDO HEPATICO TOTAL DE P450 EN HUMANOS.CATALIZAN LA MAYOR PARTE DEL METABOLISMO HEPATICO DE FARMACOS Y XENOBIOTICOS.

CYP3A4= 50% DEL TOTAL

INDUCCION ENZIMATICA

Con la administración repetida, algunos de los fármacos con diferencias químicas que son sustrato para P450 inducen la expresión de P450 al intensificar la velocidad de su síntesis o disminuir el ritmo de su degradación.

La inducción produce un metabolismo acelerado del sustrato y casi siempre, un descenso en la acción farmacológica del inductor y de otros fármacos administrados al mismo tiempo.

SUSTANCIAS Y CONTAMINANTES SUSTANCIAS AMBIENTALES (BIFENILOS POLICLORADOS) EXPOSICION A BENZO [A]PIRENO Y OTROS HIDROCARBUROS

AROMÁTICOS POLICICLICOS (PRESENTES EN HUMO DE TABACO, CARNE AL CARBON,ENTRE OTROS) INDUCEN LAS ENZIMAS CYP1A Y ALTERAN LA VELOCIDAD DE METABOLISMO DEL FARMACO.

INHIBICION ENZIMATICA

LA ACTIVIDAD ENZIMATICA DEL CIT-450 INHIBIDA POR CIERTOS FARMACOS.

FARMACOS CON IMIDAZOL (CIMETIDINA Y CETOCONAZOL) INHIBEN ACTIVIDAD ENZIMATICA DE SUSTRATOS ENDOGENOS (EJ. TESTOSTERONA). SE UNEN AL HIERRO HEM DE P450

ANTIBIOTICOS MACROLIDOS (TROLEANDROMICINA, ERITROMICINA, Y DERIVADOS) SE METABOLIZAN POR EFECTO DE CYP3A METABOLITOS QUE FORMAN COMPLEJOS CON EL HIERRO HEM DEL CITOCROMO P450 Y ELIMINAN SU ACTIVIDAD CATALITICA.

REACCIONES DE FASE II.

FARMACOS ORIGINALES O SUS METABOLITOS DE FASE I REACCIONES DE ACOPLAMIENTO O CONJUGACION CON UNA SUSTANCIA ENDOGENA CONJUGADOS FARMACOLOGICOS.

CONJUGADOS: MOLECULAS POLARES QUE SE EXCRETAN CON FACILIDAD Y A MENUDO SON INACTIVAS.

ESTAS REACCIONES SON RELATIVAMENTE MÁS RAPIDAS QUE LAS CATALIZADAS POR P450, POR LO QUE ACELERAN LA BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS.

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EDAD: CORTA EDAD: INMADURÉZ METABÓLICA + INMADURÉZ RENAL= RIESGO DE

INTOXICACIÓN.EDAD AVANZADA: DISMINUCIÓN DE LA DOTACIÓN ENZIMÁTICA DEL HÍGADO +

FLUJO HEPÁTICO DISMINUÍDO + REDUCCIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL= AUMENTO DE LA VIDA MEDIA Y RIESGO DE INTOXICACIÓN

SEXO: EL ESTADO HORMONAL INFLUYE EN LA ACTIVIDAD DE ENZIMAS MICROSOMALES.EJ: LA TESTOSTERONA REDUCE LA VIDA ½ DE ANTIPIRINA.

ALTERACIONES PATOLÓGICAS: LOS PROCESOS DE METABOLIZACIÓN SON PROFUNDAMENTE ALTERADOS EN

SITUACIONES EN QUE EL HÍGADO SE VE INTENSAMENTE AFECTADO.DIETA:

LA DIETA PUEDE INFLUIR SOBRE LA FLORA DIGESTIVA Y SU CAPACIDAD DE METABOLIZAR CIERTOS FÁRMACOS.

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA.

FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS