BipoLLLLariiiidad

Retos farmacológicos en la práctica clínica

Octubre 20061

Pedro Pablo Paredes pppv2003@yahoo.com

Presidente del Colegio Dominicano de Neuropsicofarmacología

Ex Presidente de la Sociedad Dominicana de psiquiatría

Profesor de Psicofarmacología

CDNP

Presidente Electo de la Asociación Psiquiátrica de América Latina

ExPresidente del Colegio Médico Dominicano

Profesor de Ética Médica y Psiquiatría.

César Mella cesarm2@verizon.net.do

2

Nuevo Paradigma del

tratamiento en Psiquiatría

“la Esquizofrenia no es ya el centro de la Psquiatría, ese puesto pertenece a la la Psquiatría, ese puesto pertenece a la

enfermedad Bipolar”

Guy M. GoodwinUniversidad de Oxford-RU.

3

Nuevo Paradigma del tratamiento

en Psiquiatría

“Hemos mejorado el conocimiento sobre la patobiología del desorden, ésto se traduce en

una mejor clasificación, diagnóstico e una mejor clasificación, diagnóstico e investigaciones más productivas, para alcanzar

estrategias terapéuticas más óptimas”

2da Conferencia Sociedad Internacional de Desórdenes BipolaresEdimburgo, Escocia

4 de Agosto, 20064

Objetivos

• Discutir cuáles son las dificultades para iniciar correctamente el tratamiento.

• Razones para la utilización de los distintos tratamientos de primera línea en monoterapiatratamientos de primera línea en monoterapiao en terapia combinada.

• Demostrar porqué diferentes tipos de tratamiento pueden ser necesarios, dependiendo de la fase en que se encuentre el paciente.

5

Edad de Inicio del Desorden Bipolar:

Encuesta NDMDA

15

20

25

30

% o

f M

emb

ers

14%

28%

15%16%

0

5

10

15

<5 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 >29

% o

f M

emb

ers

5%

12%14%

9%

Age (years)

Lish et al, 1994NDMA:National Depressive and Manic-Depressive Association6

Trastornos Afectivos

Bipolar Depresión

DepresiónMayor

Distimia NOSBipolar Ciclotimia NOS

ManíaMixta

Manía Depresión Episodio único Recurrente

American Psychiatric Association. DSM-IV. Washington, DC: APP;1994. 7

NORMAL

MANIA

HiPOMANÍA

EPISODIO MIXTO

Espectro de los Trastornos del Humor

DEPRESIÓN

NORMAL

EUTIMIA

8

HUMOR NORMAL

CiclajeCiclaje RRápidoápido

12 meses

DEPRESION

9

Espectro Bipolar

• Bipolar I manía y episodios depresivos• Bipolar II hipomanía y depresión• Bipolar II .5 depresión con temperamento Ciclotímico

• Ciclotimia• Ciclotimia• Bipolar III depresiones repetidas con hipomanía inducida por fármacos

• Bipolar III.5 w. abuso de sustancias (con el fin de inducir hipomanía)

• Bipolar IV depresión con temperamento Hipertímico

10

Pródromos de un Desorden Bipolar

• Características Temperamentales – ↓ Reactividad afectiva– ↑ Sensibilidad al rechazo– ↓ Flexibilidad, ↑ Actividad

• Síntomas DSM-IV – Problemas de Atención– Problemas Conductuales– Depresión, irritabilidad

• Historia Familiar de DB (+ TDAH)11

Características sugestivas del

Espectro Bipolar

• Comienzo edad temprana

• Alta recurrencia (al menos 5 episodios)

• Comienzos y terminación de episodios abruptos

• Síntomas hipomaníacos aislados durante la depresión

• Ciclar con antidepresivos

• Refractario (por lo menos 3 antidepresivos de distintas episodios abruptos

• Depresión Posparto

• Marcadas estaciones

• Rasgos atípicos (hipersomnia y comer en exceso)

• Humor hostil y lábil

antidepresivos de distintas clases)

• Historia Familiar de Bipolaridad

• Historia familiar de trastornos del ánimo en 3 generaciones.

12

Porqué se nos escapa el

diagnóstico?

• Por qué no estamos diagnosticando bien la bipolaridad? - No estamos recibiendo las respuestas correctas

• Por qué no recibimos las respuestas correctas? - No hacemos las preguntas correctas - No hacemos las preguntas correctas - No le preguntamos a las personas correctas

• El 30-70% de los pacientes con Depresión Mayor pertenecen al Espectro Bipolar

• La duración de los episodios hipomaníacos no son tan importantes.

13

Extensión del problema

• Históricamente, la manía ha sido el foco tradicional del tratamiento para el trastorno bipolar

• De todas maneras, la depresión bipolar es más común y tiene un mayor impacto que la manía en el funcionamiento del paciente

– Hasta un 70% de los pacientes con trastorno bipolar sufren inicialmente de un episodio depresivo

Hantouche 1998; Ferrier et al 1999; Jamison 2000; Bowden 2001; Baldessarini et al 2003

inicialmente de un episodio depresivo

– La depresión crónica, de bajo grado es realmente la parte REFRACTARIA del problema

– 15% de los pacientes bipolares comete suicidio; el riesgo de suicidio es mayor que para cualquier otro trastorno médico o psiquiátrico

14

Diagnóstico incorrecto del trastorno bipolar2000 Encuesta Bipolar de la Asociación Nacional

del Depresivo y Maníaco-Depresivo (DMDA)a (n=600)

31%No

30%>4 veces

Alguna vez fue diagnosticadoerróneamente? Cuántas veces?

aRenombrado como la Alianza de Apoyo al Depresivo y Bipolar. (DBSA) Hirschfeld et al 2003

35% fueron sintomáticas>10 años antes del

diagnóstico correcto

No

69%Sí 70%

1-3 veces

Diagnóstico más frecuente:depresión unipolar

15

La Depresión es eI síntoma Dominante

en el Trastorno Bipolar

Semanaslibre

de síntomas

Semanas con

síntomas

Maníaco13%

Mánico/hipomaníaco

20%de síntomas53%

síntomas47% Deprimido

67%

20%

Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:530−537.

Pacientes con Trastorno Bipolar I. Síntomas anímicos, más de la mitaddel tiempo durante un período de seguimiento de 12.8 años.

En los síntomas depresivos predominaron:

• La Depresión fue 3.5-veces más

frecuente que la manía

• 90% de los pacientes experimentaron

al menos una semana de síntomas

depresivos

16

Prueba Neurofuncional

SPECT y PET

• Hipometabolismo- Corteza Prefrontal

- Corteza Frontal Dorsolateral

- Orbitofrontal- Orbitofrontal

- Temporal

- Amygdala

- Hipocampo

- Ganglio Basales

- Tálamo

17

Disminución en la actividad en la Corteza Prefrontal con aumento o disminución de la actividad Temporal – Más Serio

• Tristeza• Leve paranoia • Insomnio• Insomnio• Irritabilidad• Dolor atípico• Furia hacia otros o hacia si

mismo• Ideas o comportamiento

suicida y autodestructivo

18

Dificultades para manejar la fase

Depresiva de la bipolaridad

• Error en distinguir entre Depresión Bipolar vs Depresión Unipolar

• Conceptos errado sobre la Depresión Bipolar, pues seguimos pensando que lo importante es tratar las fases agudas sin entender que este desorden es crónico y agudas sin entender que este desorden es crónico y necesita tratamiento continuo

• Uso indiscriminado de antidepresivos

• Un gran porcentaje ciclará y se inestabilizará.

• Mientras más joven el paciente bipolar que recibe antidepresivos como monoterapia, peor será el curso de su enfermedad.

19

Diferencias clínicas Depresión Unipolar vs. Depresión Bipolar

Unipolar Bipolar

• Ningún historial de manía• Historial familiar menos

prominente

• Depresiones con episodios de manía o hipomaníaprominente

• Más típico después de los 25 años

• Tiende a ser más insidioso

hipomanía• Historial familiar más

prominente• Comienzo más temprano,

adolescencia• Tiende a aparecer más

repente

20

Diferencias clínicas Depresión Unipolar vs. Depresión Bipolar

Unipolar Bipolar

• Duración de 6-12 meses recurrencia en 60%

• Psicosis menos frecuente

• Duración de 3-6 meses con recurrencias de 95%

• Psicosis más frecuentes• Intentos suicidas 25% con • Intentos suicidas menos de

3%• Uso de antidepresivos no

desencadenan manía o hipomanía

• Intentos suicidas 25% con un 20% logro

• Pobre respuesta al antidepresivo con alto % a cambio a manía o hipomanía

Ghaemi et al Clin. Psychiatry 2002 47(2)21

Diferencias clínicas Depresión Unipolar vs. Depresión Bipolar

Unipolar Bipolar

• Insomnio• Pérdida de peso• Agitación

• Labilidad durante los episodios

• Más retardación psicomotora

• Agitación• Comorbidad con GAD psicomotora

• Comer en exceso• Síntomas sicóticos• Tiempos largos durmiendo• Comorbilidad con los

trastornos de ansiedad (excepto el GAD)

22

Agentes utilizados en el tratamiento de los

Trastornos Bipolares

• Antidepresivos• Litio• Anticonvulsivantes

– Divalproato– Carbamazepina– Lamotrigina

• Antipsicóticos atípicos– Olanzapina– Clozapina– Risperidona– Quetiapina– Ziprazidona– Lamotrigina

– Topiramato– Tiagabina– Oxocarbamazepina– Levitirazetam– Zonisamida

• Ácido graso Omega-3• Bloqueadores de

Canales de Ca

– Ziprazidona– Aripripazole

• TEC• Psicoterapia• Hormonas

– Tiroxina/estrógenos– Tamoxifeno

*Aprobado por la FDA para el tratamiento de manía en trastorno bipolar. 23

Manía

Medicamentos Aprobados

Línea Base

Antipsicóticos AtípicosLitioDepakoteCarbamazepina

Eutimia

Depresión

Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(4Suppl):1−50.

Symbyax

Lamictal Olanzapina, Litio

24

Cómo y cuándo usar

antidepresivos a corto plazo

• Evitar antidepresivos en monoterapia

• En depresión bipolar aguda, considerar usar lamotrigina, OFC o litio en vez de antidepresivosantidepresivos

• Si se usa la combinación añadir el estabilizador primero

• Evitar antidepresivos TCA’s, MAO’s

25

• Para depresión bipolar severa usar antidepresivo con el estabilizador

• Evitar usar más de un antidepresivo

Cómo y cuándo usar

antidepresivos a corto plazo

• Evitar usar más de un antidepresivo sobretodo en cicladores rápidos

• Evitar usar antidepresivos en Bipolar I

• Evitar escalar rápido la dosis en antidepresivos

26

Si usamos antidepresivos en Depresión Bipolar ¿Por cuánto tiempo?

• No está del todo claro por cuanto tiempo debemos usar antidepresivos en la depresión de la bipolaridad.

• De acuerdo a la Fundación Stanley y los resultados de un multicéntrico internacional, aquellos depresivos que responden bien en un período de dos meses, que responden bien en un período de dos meses, deben ser considerados para terapia de mantenimiento, con lo cual evitaríamos recaídas.

• Para pacientes en remisión con antidepresivos continuar el antidepresivo en mantenimiento en presencia de un estabilizador.

27

• Para pacientes en remisión con antidepresivos continuar el antidepresivo para mantenimiento

Cómo y cuándo usar

antidepresivos a largo plazo

antidepresivo para mantenimiento en presencia de un estabilizador

28

• De presentarse la manía, añadir un segundo estabilizador, antiepiléptico o antipsicótico

Cómo y cuándo usar

antidepresivos a largo plazo

antiepiléptico o antipsicóticodisminuyendo gradualmente el antidepresivo

29

QUE ES UN ESTABILIZADOR?

Es un mecanismo de acción?Litio?Anticonvulsivo? Antipsicótico Atípico?

Es un tratamiento específico de una fase del Trastorno Bipolar?

Manía Aguda?Depresión Bipolar? Mantenimiento?

30

Nueva Nomenclatura

• Clase A “ desde Arriba Previene episodios mánicos sin empeorar la depresión (litio,VPA,Antipsicóticos Atípicos)

• Clase B “ desde Abajo Previene episodios depresivos sin causar cambio a manía o la aceleración de episodios (Lamotrigina,Litio?)

Kater TA,Calabrese JR: J.Clin.Psychiatry,200231

Manía

Nueva Nomenclatura

Línea Base

Desde arriba

Eutimia

Depresión

Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(4Suppl):1−50.

Desde abajo

32

Porqué los anticonvulsivos son

Estabilizadores del Humor?

• Realmente no lo sabemos… pero tampoco sabemos porque son anticonvulsivos!

Posibles mecanismos:_ Actúan a nivel de los canales iónicos: de todos los

iones, Na, Ca, K…

_ Los anticonvulsivos al igual que el Litio influyen sobre la Fosfoquinasa C, disminuyendo la actividad de mensajeros secundarios, lo cual hace las neuronas menos sensibles al estímulo αααα-adrenérgico, muscarínico y colinérgico.

33

Posibles Mecanismos: Agentes que

actúan en los canales de sodio

• Inhibición del “kindling” en el límbico

• Incremento de la transmisión central de GABA

• Disminuye la dopamina a través del GABA• Disminuye la dopamina a través del GABA

• Incrementa la función del 5HT

• Inhibición del CRF

• Neuroprotección ( Bcl-2)

34

No todos los Antiepilépticos son

Estabilizadores

Canales de Calcio Canales de Sodio

Efecto Efecto

Antiepiléptico

DOLOR

AntiepilépticoAnsiolítico Esquizofrenia y Trastorno Bipolar

ESTABILIZADORSteven Stahl Essential Psychopharmacology

35

Cuáles Anticonvulsivos usamos?

• Posiblemente el más usado es el Divalproato,en fase aguda es excelente antimaníaco.

• Un estudio peq. doble ciego controlado en depresión bipolar.depresión bipolar.

• Curiosamente uno de los más antiguos anticonvulsivantes, la Fenitoínarecientemente ha sido acreditada como excelente medicamento en la bipolaridad!!!!

36

• Lamotrigina– Antiepiléptico mejor estudiado para el tratamiento de la Depresión Bipolar.

Cuáles Anticonvulsivos usamos?

– Estudios doble ciegos demostraron eficacia en la prevención de recaídas de ambas fases manía y depresión.

37

LAMICTAL ofrece Estabilidad a Largo-

Plazo en Bipolar l Fase Depresiva

LAMICTAL

0 100 200 300 400

Placebo 270 Días

Goodwin GM, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65:432-441.

500 600

38

Cúales Anticonvulsivos usamos?

• Topiramato el cual se usa ampliamente, no ha demostrado la eficacia en estudios de doble ciego, como lo hizo en los de etiqueta abierta. Muchos lo favorecen como coadyuvante, por la disminución de peso.coadyuvante, por la disminución de peso.

• Gabapentina sólo sirve para la ansiedad de los bipolares.

39

Cuáles Anticonvulsivos usamos?

• De los más nuevos:– Levitiracitam, sólo en altas dosis y como medicamento añadido.

– Zonizamida, también como coadyuvante en – Zonizamida, también como coadyuvante en los resistentes, pero parece empeorar los síntomas depresivos.

– Tiagabina, no debe ser considerado como un medicamento útil en bipolaridad.

40

Litio como Estabilizador

• Puede interactuar con la Proteína G o interactuar regulando la cascada de eventos moleculares que ocurren como consecuencia de la neurotransmisión.consecuencia de la neurotransmisión.

• Trabaja en mantenimiento en manía aguda y puede trabajar en Depresión Bipolar.

41

Antipsicóticos atípicos como opción

de tratamiento en la Depresión Bipolar

• Olanzapina:– 1 estudio controlado demostró monoterapia fue superior a

placebo

• Risperidona• Risperidona– 2 estudios pequeños sugieren que la risperidona pueda tener

propiedades antidepresivas

• Quetiapina– estudio reciente doble ciego controlado demostró eficacia en

monoterapia sobre placebo

42

Por qué el Seroquel podría ser

Monoterapia en Depresión Bipolar?

Por dos acciones que no son de clase:

1. Antagonismo de 5HTc2.– Como la presencia 5HT-2 bloquea la producción

de Da y Na vía los receptores 2c, la inhibición de de Da y Na vía los receptores 2c, la inhibición de estos receptores dejará fluir libremente ambos neurotransmisores…

Voilá! La depresión y la cognición mejoran…

43

2. Acción agonista sobre 5HT1A – Actúa sobre los receptores 5HT1A pre y

postsinápticos de la neuronas piramidales de la corteza.

Por qué el Seroquel podría ser

Monoterapia en Depresión Bipolar?

– Presinápticamente, aumenta la cantidad disponible de 5HT con lo cual mejora la depresión.

– Postsinápticamente, mejora las funciones cognitivas.

– El incremento de DA y NA prefrontalmente es mediado vía 5HT1A.

44

Ansiedad, Depresión y Cognición:

Atípicos

Agonismo5HT1A

Efectos

Antidepresivos

AnsiolíticosModula los niveles de

Antagonismo5HT2A

Ansiolíticos

y

Cognitivos

Dopamina yNoradrenalina

En acción dual nadie parece superar a Seroquel!45

Algoritmo de Texas Modificado

Etapa 1

Monoterapia†

Sin respuesta

Alterne con monoterapia

Eufórico Mixto

Respuesta Respuesta

Sin respuesta

Alterne con monoterapia

1a. Li, VPA, ARP, QTP,

RIS, ZIP

1a. VPA, ARP, RIS, ZIP

1b. OLZ‡ o

CBZ ‡1b. OLZ‡ o

CBZ ‡

CONT

CONT

Respuesta parcial

Etapa 2

Combinación de dos-drogas†

Respuesta parcial o sin respuesta

Respuesta

Li, VPA, AAP

Escoja 2 (no 2 AAPs, ni

ARP o CLOZ)

Respuesta parcial

46

Etapa 3

Etapa 4

Combinación de Li, LTG, QTP,

o OFC

Li, LTG, † QTP, OFC, VPA, or

CBZ + SSRI, ‡ BUP, VEN

o

ECT

CONTRespuesta Parcial

o Sin Respuesta

Respuesta

Etapa 5

MAOLs, tricíclicos, pramipexol, otros

AAPs, * oxc, otra combinación de

drogas utilizadas en otras etapas,

inositol, estimulantes, suplementos

de tiroide

CONTRespuesta Parcial

o Sin Respuesta

Respuesta

47

Trastorno Bipolar: Metas en

Mantenimiento a Largo Plazo

• Proveer terapia de mantenimiento efectiva

• Reducir la frecuencia del ciclaje y la inestabilidademocionalemocional

• Maximizar el funcionamiento del paciente

• Minimizar efectos adversos

• Conseguir la adherencia del paciente al tratamiento

Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(4Suppl):1−50. 48

Resumen TratamientoDepresión Bipolar

• 1ra línea de tratamiento– Litio, Lamictal, Symbyax

• Comorbilidad de abuso de sustancias y manía mixta– Atípicos, Depakote– Atípicos, Depakote

• 2da Línea de Tratamiento– Atípicos, Valproato

• 3era Línea de Tratamiento – Antidepresivos, ECT, VNS.TCM

49

CONCLUSIONES1

1. Los trastornos bipolares trastornan de manera significativa la vida de los individuos

2. Son recurrentes y crónicos

3. El diagnóstico correcto y temprano es 3. El diagnóstico correcto y temprano es esencial para un pronóstico más favorable

4. Su diagnóstico diferencial requiere cierta pericia

50

CONCLUSIONES2

5. Se asocia al suicidio en muchos enfermos.

6. Muchos medicamentos incluyendo los antidepresivos, pueden cambiar desfavorablemente el curso de la desfavorablemente el curso de la enfermedad.

51