CÁLCULO DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS EN EL MODELO MONOCOMPARTIMIENTAL

28/02/12 20:04CÁLCULO DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS EN EL MODELO MONOCOMPARTIMIENTAL

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CÁLCULO DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS EN EL MODELOMONOCOMPARTIMIENTAL

Se tienen que calcular parámetros farmacocinéticos primarios que dan ideas y ayudan a ver laabsorción, excreción, tiempo del fármaco en el organismo... Varían con las características fisiológicas delanimal. Cuando estas características son normales, se mantienen constantes y cuando hay alguna patologíavariarán.

CONSTANTE DE ELIMINACIÓNCuando el fármaco se administra por la vía IV y se comporta como monocompartimiental:

V = dQ / dt = - keQ dQ = � –ke Q dt Q = e-Ke.t k ! = Q0 = dosis Q = D e-Ke.t

Esta ecuación indica la cantidad de fármaco que hay en cada momento en el organismo y qué cantidadde la dosis queda en el organismo y qué cantidad se ha eliminado.

Q = D eKe t -> ln Q = ln (Dosis . e-Ke.t) = ln Dosis + ln e-Ke.t = ln Dosis – ke t = ln QLa ke es la constante de eliminación y tiene como unidades las unidades de tiempo elevado a –1. ke =

t-1Esta constante indica la velocidad a la que se elimina un fármaco. Como mayor sea la constante, más

velocidad de eliminación del fármaco. Las constantes pequeñas dan velocidades de eliminación lentasVOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN.

El Volumen de distribución aparente (Vdaparente) es el volumen del compartimiento donde sedistribuye el fármaco. Si es un fármaco que no atraviesa el epitelio capilar, el volumen sólo es la cantidadde sangre. Si el fármaco se distribuye, además, en otras zonas, se tienen que sumar.

El fármaco se distribuye homogéneamente en un compartimiento y hay una parte de sangre de la quesacamos una muestra y se determina la concentración.

Si toda la dosis sólo quedara en la sangre, las concentraciones de la dosis serían muy elevadas. Si sedistribuye en otras zonas, la cantidad de fármaco habrá pasado a los otros tejidos. Como más haya pasadoa los otros tejidos, la concentración será más diluida.

El volumen de distribución (Vd) es el volumen de este compartimiento. Se puede definir como elvolumen donde se disuelve la dosis para dar como resultados las concentraciones plasmáticas.

Cp = Q / Vd C0 = D / VdComo más alto sea el volumen de distribución, como la dosis es constante, la concentración

plasmática disminuirá.A partir de las concentraciones plasmáticas y según la cantidad del fármaco del organismo, se puede

calcular el volumen de este compartimiento.El volumen de distribución es igual a la cantidad en un momento dado dividido entre la concentraciónPara interpretar el volumen de distribución, en el organismo se tiene que vigilar que si el fármaco sólo

se distribuye en sangre, la sangre es un 4’5% del peso corporal. El agua extracelular es un 27 % del pesocorporal.

El agua intracelular es un 33 % del peso corporal.El agua total del organismo es un 60% del peso corporal.Ej: animal de 10 Kg.Vd = 0’4 l Si el porcentaje de sangre es igual a un 4’5% del peso, significa que este fármaco sólo se

distribuye en la sangre. Difícilmente llegará a los tejidos. Si se ve que el volumen de distribución es iguala 5 l, significa que estos 5 l son un 50% del peso y se podría decir que este fármaco se ha distribuidomucho casi por toda el agua corporal y que consigue llegar a los tejidos periféricos. Según el volumen dedistribución que se obtenga de los cálculos, se puede valorar la distribución del fármaco. Este volumen dedistribución es un parámetro constante para una especie animal determinada y un fármaco determinado.

Si se administra el mismo fármaco a la misma especie, tiene que dar parámetros determinados,dependiendo de la especie y del fármaco. Se puede transformar la ecuación de las cantidades enconcentraciones plasmáticas:



Q / Vd = (D e-Ke.t) / Vd Cp = (D / Vd) . e-Ke.t

Cp = Co . e-Ke.t Q = D e-Ke.t " C = Co e-Ke.t

Se puede saber en cada momento cuál es la concentración plasmática:ln Cp = ln (Co . e-Ke.t) --> ln C0 – ke tln Q = ln D – Ke t --> ln C = ln C0 – ke tSe lineariza las concentraciones plasmáticas. El logaritmo neperiano de C será la Y, el logaritmo

neperiano de C0 es una constante y la ke.t será bx.ln C = ln C0 – ke t --> y = a- bxLa curva se transforma en recta.Se hace una recta de regresión para calcular la ecuación de la recta que pasa por estos puntos. Vd = Dosis C0

SEMIVIDA PLASMÁTICASe puede calcular la semivida plasmática o tiempo de vida media, que se representa por una t1/2. La

semivida plasmática es el tiempo que tarda la concentración en reducirse a la mitad. La Cp pasa de 1 a 0’5o de 2 a 1. Éste es un parámetro constante.

ln C = ln C0 – ke t ln C0/2 = ln C0 – ke t1/2ke t1/2 = ln C0 – ln C0/2 = ln C0/(C0/2) = ln 2t1/2 = ln 2 / ke t1/2 = ln 2 / ke = 0’693 / ke

AUCEl área bajo la curva es AUC. El área bajo la curva es el área que hay bajo la curva plasmática divida

por el tiempo. Indica la cantidad de fármaco inalterado que hay en sangre y la fracción de la dosis remanente en

sangre y la fracción de dosis eliminada. Ej: Si AUC0

t " 100% Fármaco Esta AUC se puede hacer de dos formas diferentes:

· Método de los trapezoides " con los puntos experimentales se divide la curva en trapezoides y secalcula el área de estos trapezoides. S áreas AUCt

tn.· A partir de la integración delas ecuaciones de la función:C = C0 e-Ke.t �0¥ C dt = �0¥ C0 e-Ke.t dt

AUC0¥ = C0 / ke (1- e-Ke.t)dt cuando t = ¥ " AUC0

¥ = C0 / keACLARADO PLASMÁTICO O DEPURACIÓN

El aclarado plasmático o depuración es el volumen de sangre limpiado de fármaco por unidad detiempo. Se tiene que tener en cuenta que el aclarado plasmático es un reflejo de la excreción del fármacopor el aclarado renal o el metabolismo.

Indica la capacidad que tiene el organismo para limpiar la sangre de fármaco. Como la vía deeliminación del fármaco está en función de la cantidad de fármaco que hay, el aclarado es la relación entre



la vía de eliminación y la concentración plasmática q hay en cada momento.La vía de eliminación es la variación de las concentraciones en función del tiempo.Cl = (ke / Vd) = dQ / dt = -ke Q -> dQ / dt = Cl C C C C-ke Q = Cl C --> Cl = -ke Q --> Cl = -ke Vd

CpLas unidades serán l/h o ml/min. Expresa la capacidad del organismo para limpiar la sangre de

fármaco. Este parámetro es un parámetro farmacocinético primario.El volumen de distribución y el aclarado son parámetros primarios porque se alteran cuando hay una

alteración fisiológica del organismo.Los otros parámetros, si hay modificaciones, son productos de las modificaciones en los parámetros

primarios. Ej: constante de eliminación ln 2 / ke, la Cl = (- ln 2 . Vd) / t ½t1/2 = ln 2 . Vd Clt1/2 fármaco 1 = Vd muy alto / Clp muy alto t1/2 fármaco 2= Vd muy bajo / Clp muy bajoEl fármaco 1 se limpia más rápido y el fármaco 2 se limpia más lentamente, pero su t1/2 es igual.Clp = Vd . Ke

El fármaco que se elimina más rápido es el primero. El tiempo de vida media es igual, pero el aclarado esmás rápido.

El tiempo de vida media y la constante de eliminación dependen de los parámetros fisiológicosprimarios.

En las patologías, estos parámetros variarán.Las curvas de nivel plasmático varían en función de la dosis administrada y los parámetros.Si se da un fármaco en tres dosis diferentes: Conforme más alta llega la curva, más dosis. Las constantes de eliminación son iguales y la pendiente

también es igual.Si se administra la misma dosis de 3 fármacos con una constante de eliminación diferente: A más pendiente, más constante de eliminación y el tiempo de vida media es más corto.Los fármacos se comportan de forma monocompartimiental.

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Las curvas siguen una eliminación muy rápida, seguida de una más lenta.La curva representa la caída de concentración debida a la ke y a la entrada de fármaco en el

compartimiento periférico.Cuando las concentraciones en el compartimiento periférico son suficientes para que la entrada sea

igual a la salida, se equilibran. El organismo se comporta como si todo fuera un único compartimientoporque la velocidad de entrada es la misma que la de salida. Sólo se refleja en la constante de eliminación.



La parte final de la recta representa la eliminación porque el modelo se comporta como si fueramonocompartimiental.

Para calcular los parámetros farmacocinéticos, se hacen los residuales: Los puntos experimentales tienen en la parte final representada la eliminación. Se hace una recta de

regresión con los puntos que sólo reflejan la eliminación.La recta se prolonga hasta el eje de las Y. En el modelo monocompartimiental, la pendiente de esta

recta sería la ke, pero en el modelo bicompartimiental, se llama b.Cuando la recta se separa de los puntos, se resta del punto experimental el punto de la recta.Se hace una recta de regresión, sobre los puntos que me ha dado, con una pendiente a. De la

distribución más la eliminación se le ha restado la distribución.C = A0 e-at + B0 e-bt

En los primeros puntos hay distribución y eliminación. Cuando se llega al equilibrio de entrada ysalida, este valor tiende a 0. queda una parte de la curva donde los puntos se alinean con la recta.

a + b = ke + k12 + k21Son las constantes híbridas porque en todo momento son una combinación de las tres constantes de

eliminación. A partir de a y b se calcula el tiempo de vida media, volumen de distribución , aclarado...CÁLCULOS FARMACOCINÉTICOS EN LA ADMINISTRACIÓN EXTRAVASAL

Se administra el fármaco por cualquier vía no endovenosa. Hay un proceso de absorción del fármaco. Cuando el fármaco se absorbe se distribuye homogéneamente en un compartimiento. Hay una cantidad de fármaco en sangre, un volumen de distribución y una concentración plasmática

dependiendo de la dosis.dQp / dt = - keQ " constante de eliminación.Velocidad de absorción " dQA / dt = -ke QALa curva se puede dividir en varias partes:

1. El fármaco se acaba de administrar y comienza a absorberse. El fármaco no llega alcompartimiento central y sólo se ve absorción. dQA / dt = - kat.

2. Absorción y eliminación. Hay más absorción que eliminación. Se ven aumentos de laconcentración plasmática.

3. Cuando se llega a las concentraciones máximas, la constante de eliminación se equilibra a laconstante de absorción. dQ /dt = dQp / dt

4. El fármaco se va absorbiendo hasta que la cantidad de fármaco comienza a disminuir mucho.Cuando la absorción es mucho menor que la eliminación.

5. Cuando todo el fármaco se a absorbido, la velocidad de absorción será igual a 0. Sólo da laeliminación.



Los cálculos se hacen mediante el método del residual: Como en el punto 5 sólo queda la eliminación, si se hace el ln, da una recta.La pendiente de la recta es la constante de eliminación. Sólo refleja la eliminación del fármaco.Entonces se resta un punto del otro.Se hace otra recta de regresión con estos puntos y se obtiene la constante de absorción. La ecuación de

las concentraciones plasmáticas es:Cp = B0 e-Ke.t

- A0 e-Ka.t

BIODISPONIBILIDADLa biodisponibilidad es un parámetro que se calcula siempre cuando se administra un fármaco por

cualquier vía extravasal (extravenosa).Indica la parte de la dosis administrada que se ha absorbido. Ej: 100 mg de fármaco con problemas de

solubilidad, puede que no se disuelvan y se expulse por las heces sin ser absorbido.La biodisponibilidad indica la parte de fármaco absorbida. El factor de biodisponibilidad se puede

expresar en % o en tanto por 1.El cálculo se basa en las áreas bajo la curva y en la cantidad de fármaco presente en el organismo.Cuando se administra un fármaco de forma IV, el área bajo la curva es del 100 %.Si se administra esta misma dosis por vía oral, en función de si se absorbe más o menos, dará

diferentes gráficas. AUCoral £ AUCIV.La biodisponibilidad se calcula dando un fármaco con la misma dosis en la vía IV y oral:BD = AUCoral . 100 = 75 % del fármaco que va a la sangre. AUCIVCuando se trata del factor de biodisponibilidad, el resto se pierde. Se calcula igual:F = AUCoral = 0’75 AUCIV

Martes, 9 Abril, 2002 20:53

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