CANCER DE COLON

Sesión interna Servicio de Farmacia. 3 marzo 2005.

Manuel Clemente Andújar

Epidemiología

Cancer colorrectal (CCR) 2ª causa de muerte por cáncer en países desarrollados (con ca cólon y estabilización de los de recto)

Es el tercer tumor más frecuente en varones (1ºpróstata/2ºpulmón) y en mujeres (1ºmama/2ºpulmón). Se ha encontrado que en los varones es más frecuente la localización rectal

La edad de presentación más frecuente está entorno a los 62 años

España: 15% de la incidencia de todos los tumores;mortalidad:10-15/100.000 habitantes/año con tendencia al )La dieta es fundamental: ingesta de grasas, proteínas e HC refinados + pobre en fibra favorecen la transformación neoplásica. Se está estudinado el posible papel preventivo de sustancias como vit A, C y E, antioxidantes y fcos. anti-inflamatorios

Tratamientos actuales (cirugía, RT y QMT) consiguen controlar la enfermedad en poco más del 60 % de los casos

Localización del adenocarcinoma de colon y recto

Epidemiología

o La detección en estadío precoz conduce a una supervivencia a los 5 años entorno al 85%

o Las perspectivas para alcanzar > tasa de curación: medidas de prevención y diagnóstico precoz

Estudio de casos y controles -programa de diagnóstico precoz con

sigmoidoscopia- se encontró una mortalidad del 8%8% (casos) VS el

24,2%24,2% (controles)

Detección de SOH Sigmoidoscopia flex.

o Casi el 60% de los tumores de colon se localizan en porción distal (sigmoidoscopia flexible podría detectarlos)

La American Cancer Society recomienda la práctica de SOH y una sigmoidoscopia flexible en todas las personas mayores de 50 años con riesgo moderado de padecer CC. En pacientes sintomáticos o con SOH + : COLONOSCOPIA COMPLETACOLONOSCOPIA COMPLETA

o Actualmente se avanza en la identificación de fact. Genéticos implicados en carcinogénesis y los genes responsables de los

síndromes familiares de colon y rectal (15-20%)

Causas y factores de riesgo

•Ambientales, alcohol y tabaco•Dieta rica en grasa y colesterol aumenta el

riesgo.•Enfermedad inflamatoria intestinal •Presencia de pólipos adenomatosos•Diagnostico previo de cáncer de mama, útero u

ovario.•Historia familiar de cáncer de colon.•Factores genéticos

Causas y Factores de riesgo

CARCINOGÉNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA

Genes implicados

proto-oncogenes genes supresores de tumores genes reparación del ADN

Gen supresor APC Gen codifica -catenina

gen p53 paso a carcinoma K-ras (oncogen)

.Supresores tumorales DCC, DPC4 Genes de reparación

2 Tipos de CCR

Mutaciones APC, DCC, K-ras; p53

Bien diferenciados

Localización distal

Origen: degeneración de pólipos

Tumores aneuploides de vía supresora

85% Inestabilidad cromosómica genética adquirida

Menos diferenciadosAspecto mucinosoInfiltración linfática peritumoralLado derecho del colon10-20% predisposición genéticaTumores diploides - vía mutadora

15% fenotipo error replicación pérdida sist. reparación (MSI)

Factores genéticos

Se ha relacionado con errores de replicación por mutaciones en genes de reparación (hMSH-2 60%; hMLH-1 30%; hPMS-2 5%)

Marcador genético identificable conocido como inestabilidad de

microsatélites (MSI)

Ca Colon hereditario no polipósico (HNPCC) (Síndrome de Lynch)(5%)

- asociado otros tumores

- predilección por el lado derecho

- frec.tumores mucinosos poco diferenciados con probabilidad de invasión

-Endometrial -Urinario -Int. del gado

- Causa: mutaciones en el gen APC (adenomatosus polyposis coli)

- Caracterizado por inestabilidad cromosómica

(como el 85% de los esprádicos)

- 2ª-3ª década de vida pólipos adenomatosos

Bajo riesgo malignización pero como cantidad: el riesgo de CC a los 40 años

NO POLIPÓSICOS (Tipo II)

POLIPÓSICOS (Tipo I)

Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (1%)

Prevención

Antioxidantes y calcioEnsayos controlados de vitamina C y

E y calcio han dado diferentes resultados. AINES

Estudios controlados han mostrado una reducción de la incidencia de cáncer en pacientes que tomaban regularmente aspirina

Sintomatología

Dependen del tamaño del tumor y la localizaciónLos siguientes pueden indicar Cancer de colon:

- Diarrea, estreñimiento. Cambio en los hábitos intestinales.

- Obstrucción intestinal - Dolor abdominal o distensión de abdomen - Presencia de sangre en las heces - Anemia sin causa conocida (la anemia en

adultos excluyendo mujeres premenopáusicas debería ser evaluada por colonoscopia).

Pérdida de peso sin causa conocida

Diagnostico para pacientes sin sintomas

- Test de sangre oculta en heces: puede haber falsos negativos (no sensible) y falsos positivos (no específica). Detecta Hb

- Sigmoidoscopia (El 50% de todos los canceres estan dentro del alcance de esta técnica 60 cm)

Diagnóstico para pacientes con síntomas

- Enema de bario (Rx) (muchos falsos negativos) - Colonoscopia

Tests de laboratorio:

- Hemograma (hemoglobina) - Pruebas de función hepática (mts hepáticas) - Antígeno CEA

Screening y Pruebas diagnosticas

Muscularis mucosa (Tis)

Mucosa (Tis)

Submucosa (T1)

Muscular (T2)

Serosa (T3)

Clasificación Estadío Penetración tumoral y afectación ganglios linfáticos

Dukes A Cáncer limitado a la pared intestinal 1932 B Extensión a tejidos extrarrectales

C Metástasis en ganglios linfáticos localesD Metástasis distales

Astler A1 Cáncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ)1954 B1 Penetración en muscularis mucosa

B2 Penetración a través de muscularis propiaC1 B1 con ganglios linfáticos afectadosC2 B2 con ganglios linfáticos afectadosD Metástasis distales

No considera el número de ganglios ni el compromiso de estructuras adyacentes como aspectos diferenciales para

establecer grupos de pronóstico diferentes

Presencia de adenopatías loco regionales: peor pronóstico

con supervivencia entorno al 30-60%

Estadios del cáncer colorectal

Clasificación Internacional TNM (UIAC 1997)

Estadío

T0 No hay evidencia de tumor primitivo

Tis Carcinoma in situT1 Tumor limitado que invade la mucosa T2 Tumor que invade hasta la muscular propia

T3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/pericólicos

T4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros órganos y estructuras (intestino delgado, vejiga, sacro, ...)

N0 Ausencia de metástasis ganglionares

N1 Metástasis en 1-3 gánglios pericólicos

N2 Metástasis en 4 o más ganglios pericólicos/perirectales

M0 No hay metástasis a distancia

M1 Metátasis a distancia

Estadío: clasificación TNM

Estadío 0 TIS N0 M0

Estadío I T1 N0 M0 T2 N0 M0

Estadío IIA T3 N0 M0

Estadío IIB T4 N0 M0

Estadío IIIA T1 N1 M0 T2 N1 M0

Estadío IIIB T3 N1 M0 T4 N1 M0

Estadío IIIC Cualquier T N2 M0

Estadío IV Cualquier T Cualquier N M1

In situ

T 1-2

T 3-4

Ganglios regionales

+

Mts a distancia

Pronóstico

Sin recurrencia en 5 años: se considera curada la enfermedad

Estadíos I-III Potencialmente curablesEstadíos IV No se considera curable

Supervivencia a 5 años

Estadío I 90%Estadío II 75-85%Estadío III 40-60%Estadío IV raramente viven más de 5 años

Mediana de supervivencia 1-2 años

TRATAMIENTO

La Cirugía sigue siendo actualmente el tratamiento potencialmente curativo 50% recaen. Las tecnicas quirurgicas utilizadas son colectomia laparoscopica o colectomia abierta: hemicolectomía (dcha o izda) + ganglios regionales (colon). Excisión mesorectal total (recto).

La Radioterapia tiene una función importante en pacientes con cáncer rectal pero la función adyuvante en pacientes con cáncer de colon no esta bien definida. Un solo estudio retrospectivo de una sola institución indicó cierta función en pacientes de alto riesgo (T4 o T3, N1-N2 del colon ascendente/descendente).

A phase III study of adjuvant radiation therapy (RT), 5-fluoruracil (5-FU), and levamisole (LEV) vs 5-FU and LEV in selected patients with resected high risk colon cancer(1999).

Este ensayo clínico cerró temprano a causa de captación insuficiente de pacientes, y el análisis de los 222 pacientes no mostró ninguna ventaja en cuanto a la supervivencia total.

Por lo tanto no tiene hoy en día una función estándar en el tratamiento del cáncer de colon

Quimioterapia

Antimetabolitos 5-

Fluorouracilo

Capecitabina

Raltitrexed

Der. de platino Oxaliplatino

Camptotecinas

Irinotecan

Ac. monoclonal

BevacizumabAc. monoclonal

Cetuximab• Actualmente se tiende a la terapia de combinación: asociación de fármacos con distinto mecanismo de acción para eficacia e impedir formación de resistencias

• Combinación Oxaliplatino+5-FU es la que ha presentado la mayor tasa de respuesta hasta el momento, antes de la aparición de Cetuximab y Bevacizumab.

Régimen AIO (ácido fólico, fluorouracilo (FU-5), irinotecán):Irinotecán (100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (500 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de FU-5 (2.000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 24 horas semanales x 4 semanas, cada 52 semanas.

Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5): Oxaliplatino (85 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (200 mg/m2) como infusión de 2 horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2), y después FU-5 (600 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 22 horas los días 1 y 2, cada 2 semanas.

Régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5): Oxaliplatino (85-100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (400 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer día, y después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.

Régimen FOLFIRI (ácido fólico, FU-5, irinotecán): Irinotecán (180 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (400 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer día, y después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.

Régimen IFL (o de Saltz) (irinotecán, FU-5, leucovorina): Irinotecán (125 mg/m2), bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m2) semanales durante 4 de 6 semanas.

Régimen NCCTG (FU-5, levamisol): Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2 por día) los días 1 al 5, y después semanalmente 28 días más tarde, además de levamisol oral (50 mg) tres veces al día por 3 días, cada 2 semanas.

Régimen NCCTG (FU-5, baja dosis de leucovorina): Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2) más leucovorina (20 mg/m2) diaria por 5 días, cada 28 días.

Régimen NSABP (FU-5, alta dosis de leucovorina): Bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) más leucovorina (500 mg/m2) semanalmente por 6 semanas consecutivas, cada 8 semanas.

5-FluorouraciloInhibidor de la timidilato sintasa (TS): impide la formación de uracilo a partir de timidilato y por tanto inhibe la síntesis de DNA celular (antimetabolito)Su acción es potenciada por Leucovorin (folinato cálcico): la presencia de

folatos reducidos en el interior de la célula potencia la unión de 5Fu a la TS: eficacia (y toxicidad) del 5Fu

Indicaciones: colorrectal, mama, esófago, cabeza y cuello, cervix, renal. Vías de administración: Intravenosa, intraarterial

En bolus actúa a nivel del RNAEn infusión continua actúa sobre todo sobre DNA. Consigue prolongar la exposición al fco.de las cel.tumorales y permite aumentar dosis con toxicidad moderada.Administrar leucovorin en Y por una vías distinta (precipitan)

Dosis inicial por superficie corporal (ej. 425 mg/m2)

Ajustar según toxicidad: Si toxicidad moderada: 20% dosis Si toxicidad grave: 30% dosis Si buena tolerancia: mantener = o 10%

-Gastrointestinal:mucositis, náuseas y vómitos, anorexia, esofagitis -Hematológica: anemia,leucopenia, trombocitopenia-Dermatológica: caida de pelo y uñas, rash maculopapular (síndrome mano-pie)

CAPECITABINA

-La timidina fosforilasa esta aumentada en las células tumorales (más segura que 5-Fluorouracilo)

- Biodisponibilidad oral aprox. 70%. Administrar 1/2 h después de las comidas

- Tambien se emplea en el tto. del cáncer de mama

Posología: 2500 mg/m2 /dia repartidos en 2 tomas x 14 días. Una semana de descanso y repetir ciclo.

Eliminación renal: AJUSTAR DOSIS EN INS. RENAL Contraindicado si Clcr menor de 30 mL/min.

Toxicidad similar a 5-Fu pero más leve.

Profilaxis: antiemética no necesaria.

Profármaco vía oralCapecitabina

Timidina fosforilasa

5-Fluorouracilo

Análogo de folatos: inhibidor DIRECTO Y ESPECÍFICO de la timidilato sintasa. Impide la formación de uracilo a partir de timidilato y por tanto inhibe la síntesis de DNA celular (antimetabolito).

Indicación: tto de cáncer colorrectal refractario a 5-FU

Eliminación renal: disminuir la dosis en caso de insuficiencia renalDosis aprox 3 mg/m2 cada 3 semanas

Toxicidad

- Gastrointestinal: náuseas y vómitos, diarrea y anorexia. La diarrea puede ser grave. Alteración de las transaminasas

- Hematológica: anemia,leucopenia, trombocitopenia

- Dermatológica: erupciones cutáneas

RALTITREXET

IRINOTECANInh de la topoisomerasa I: inhibe la replicación celular por alteración del DNA, provoca apoptosis o muerte celularTejidos (Carboxilesterasa): SN-38 (1.000 veces+ potente).

Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y oxaliplatino. Suelen asociarse. Dosis aprox 150 mg/m2 cada 4 semanas. Metabolismo hepático x glucoronidación Toxicidad: Gastrointestinal: náuseas , vómitos y Diarrea

Diarrea temprana (<24h): Efecto colinérgico. Transitoria. Además presentan rinitis, salivación, enrojecimiento, dolor abdominal. Premedicación: atropina SC

Diarrea tardía (>24h): Puede ser prolongada e incluso mortal.Tratamiento: loperamida 4 mg; después 2 mgc/2h x 12 h

Hematológica: Leucopenia. Neutropenia. Plaquetopenia Neurológicas: Disestesias sensoriales con el frío,alteraciones del gusto, afasia

Metabolismo hepático: contraindicado en insuficiencia hepática (BilirrubinaT> 2 mg/dL)

OXALIPLATINO

Derivado de platino: forma aductos con el DNA. Inhibe la síntesis de DNA. Diferente en acción a otros derivados de platino como cisplatino o carboplatino

Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y irinotecan. Suelen asociarse. Dosis aprox 80-130 mg/m2 cada 4 semanas

Toxicidad: -Hematológica: Neutropenia.

Plaquetopenia-Neurológicas:- NEUROPATÍA PERIFÉRICA

(con dosis acumulativas > 800 mg/m2)- Disestesias sensoriales con el frío (evitar la exposición al frío)

A diferencia de cisplatino no produce nefrotoxicidad ni toxicidad auditiva

CETUXIMABAnticuerpo monoclonal quimérico que actúa bloqueando el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) el cual esta presente en la totalidad de los cánceres de cabeza y cuello, en el 70 por ciento de los de colon y pulmón y sobre un 40-50 por ciento de los de mama.

Dosis de carga 400mg/m2 en 120 min y dosis de mantenimiento semanal 250mg/m2 en 60 min.

Toxicidad: propia de ac. monoclonales

BEVACIZUMAB

Anticuerpo monoclonal murino específico contra el factor de crecimiento endotelial-vascular (VEGF), posee un efecto antiangiogénico rápido y directo sobre los tumores colorrectales humanos.

Posologia: 5 mg/Kg como perfusión intravenosa una vez cada 14 dias

Toxicidad: Incidencia de sucesos tromboembolicos en cinco ensayos clínicos aleatorizados

TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS (COLON)

Estadío 0-I: cirugía

Estadío II: cirugía (±QMT complementaria) Decisión individualizada; en gral se recomienda QMTsi algún f.riesgo.

Estadío III: cirugía + QMT compl Estadío IV: QMT paliativa ± cirugía (tumor primario si sintomatología o riesgo de obstrucción... Resección mts hepáticas o pulmonares)

Metaanálisis de 1000 pacientes en estadio II demostró que hay una ventaja de 2% en la supervivencia sin enfermedad a los 5 años cuando se comparan pacientes tratados a base de 5-FU y leucovorina con pacientes que no han recibido tratamiento.

Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. Internacional Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 1999

Recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de Oncología clínica (reunión de 1997):

Tres regímenes para el tratamiento postoperatorio en pacientes con cancer de colon en estadio III.

NCCTG (FU-5, levamisol) 1 año.

NCCTG (FU-5, bajas dosis de leucovorina) 6 meses.

NSABP (FU-5, altas dosis de leucovorina) 6 meses.

Todos han prolongado la supervivencia en comparacion con ausencia de quimioterapia.

Quimioterapia adyuvante

IrinotecánIFL, FOLFIRI, AIO

Quimioterápicos de primera línea

Quimioterápicos de segunda línea Condicionados por el tto de primera línea

OxaliplatinoFOLFOX 4, FOLFOX 6

OxaliplatinoFOLFOX 4, FOLFOX 6

IrinotecánIFL, FOLFIRI, AIO

• Monoterapia si previamente FU-5 infusión• + FU-5 infusión si previamente FU-5 bolo

Siempre junto a FU-5 infusión(Aunque lo hayan recibido en 1ª línea)

Estadío 0-I: cirugía

Estadío II-III: Cirugía + terapia postoperatoria ( incluye la infusión prolongada de 5-FU durante radiación pélvica de 45 Gy a 55 Gy, seguida de 4 ciclos de quimioterapia de mantenimiento con infusión de bolo 5-FU ± leucovorina).

Terapia preoperatoria ( radioquimioterapia ) + cirugía ( a las 6-8 semanas de la terapia preoperatoria)

Estadío IV: QMT ± RDT con o sin rescate quirurgico.

En la conferencia sobre desarrollo de consenso de 1990 el Instituto Nacional de Ontología concluyó que el tratamiento posoperatorio combinado es recomendado para los pacientes con carcinoma rectal en estadios II y III.

NIH consensus conference. Adjuvant therapy with colon and rectal cancer. JAMA 264(11): 1444-50, 1990.

TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS (RECTO)

Relación entre base genética respuesta a los fármacos

Farmacogenómica

OBJETIVO: predecir la terapia más efectiva para un determinado pac

Test farmacogenómicos MICROARRAYTecnología que permite estudiar simultáneamente la expresión de miles de genes en un solo experim.

Genómica funcional

Obtener un mapa comprensible de los

polimorfismos distribuídos por todo el organismo

CÁNCER COLORRECTALCÁNCER COLORRECTALLocalizaciónLocalización y y FrecuenciaFrecuencia de de MetástasisMetástasis

Adaptado de Kemeny N, Seiter K. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. SCI ed.1993;589-594.

HígadoHígado 38-60%

GangliosGanglios linfáticoslinfáticos abdominales abdominales 39%

PulmónPulmón 38%

PeritoneoPeritoneo 28%

OvarioOvario 18%

GlándulasGlándulas suprarrenalessuprarrenales 14%

PleuraPleura 11%

HuesosHuesos 10%

CerebroCerebro 8%