CÁNCER COLORRECTAL

Catalina Medarde CaballeroR3 H. San Cecilio

Granada. Diciembre 2012

INTRODUCCIÓN AL CCREpidemiología y factores de riesgo.Factores genéticos.Desarrollo de CCR y formación de metástasis.Estadíos.Clínica.

ABORDAJE GENERAL DEL CCRManejo de los diferentes estadíos en cáncer de colon.Tratamiento: QT de combinación, terapia dirigida.Cáncer de recto.

CÁNCER COLORRECTAL

EPIDEMIOLOGIA

Incidencia: 58 casos/10000 hab./año

En el diagnóstico, 30% presenta metástasis a distancia

PróstataPulmón

CCR

MamaCCR

Segunda causa de muerte

FACTORES DE RIESGOEDAD, sexo, nivel socioeconómico

• Factores hereditarios (PAF, HNPCC: 5% de los casos)

• Factores ambientales (dieta, estilo de vida, tabaco…)

• Enfermedades inflamatorias intestinales (Crohn, Colitis Ulcerosa)

• FACTORES PROTECTORES. Dieta?

Los factores genéticos aumentan

considerablemente el riesgo,

el 75% son CCR ESPORÁDICOS

10-30% tiene al menos un antecedente familiar de primer grado (riesgo aumentado 2-4 veces)

Prevención primaria

Sin embargo…

FACTORES GENÉTICOS 85% inestabilidad cromosómica10-15% inestabilidad microsatélite

MUTACIONES HEREDADAS que aumentan la

probabilidad de sufrir CCR.

MUTACIONES GENÉTICASque se asocian con la progresión de

pólipo displásico a CCR invasivo.

Resistencia al tratamiento con Ac monoclonales antiEGFR.COMPROBAR LA PRESENCIA DE K-RAS NATIVO O NO MUTADO

PREVIAMENTE al tratamiento con Cetuximab o con Panitumumab

PAF

HNPCC

DESARROLLODE CCR

Pequeño adenoma

Adenoma más grande

Adenoma con displasia

ADENOCARCINOMA INVASIVO

Células basales normales de las criptas del intestino

Criptas aberrantesBIOPSIA

Pólipo adenomatoso(lesión premaligna)

0,25% Adenoc. mucinoso Adenoc. de células en

anillo de sello90–95 %

FORMACIÓN DE METÁSTASIS

Diseminación linfática y hematógena, a regiones contiguas y peritoneo.

Cáncer de colon

Cáncer de recto

CLÍNICA• Dolor Abdominal (44%)

• Cambios en el hábito intestinal (43%)

• Hematoquecia o melenas (40%)

• Astenia (20%)

• ANEMIA sin otros síntomas GI (11%)

• Pérdida de peso (5%)

• Tenesmo rectal

Los pacientes sintomáticos al diagnóstico tienen peor pronóstico.

DIAGNÓSTICO

Localización más frecuente de los pólipos.Obstrucción tardía, dolor intenso localizado.Sangrado oculto.Anemia, debilidad.

Sangrado intermitente.

Obstrucción, dolor cólico que empeora

con las comidas.

Dolor continuo corrosivo. Tenesmo por infiltración tumoral de los vasos linfáticos.

Sangrado rojo intenso.

CLÍNICA

PREVENCIÓN SECUNDARIA Y DIAGNÓSTICO

PREVENCION SECUNDARIA: identificación de lesiones premalignas y diagnóstico precoz del cáncer de colon.

Historia clínica y examen físicoBioquímica sanguíneaTacto RectalTest de sangre oculta en hecesEnema OpacoColonoscopiaConfirmación AP con biopsia

EXPLORACION: examen físico + colonoscopia completa con biopsia + análisis sangre + TAC + Rx de tórax

Programas de Screening

T1-T4: estadíos I y II

ESTADÍOS

Estadificación TNM (AJCC y UICC):

EstadíoSupervivencia

5 años 10 años

I >90% 85%

II 75-85% 70%

III 45-65% 40%

IV 7% <5%

N: afectación ganglionar nodal

M: metástasis a distanciaT: Tumor primario

N1 (<3 ganglios)- N2 (>3 ganglios): estadío III

M1a/1b (según una o varias

localizaciones de las M): estadío IV

FACTORES PRONÓSTICOS NEGATIVOS

• Estadio patológico (TNM).• Resto tumoral tras la cirugía.• Invasión vascular, linfática, perineural.• Obstrucción, perforación, hemorragia y sangrado.• CEA preoperatorio > 5.

TUMOR

• Edad > 60 años• Mal estado nutritivo,

• Intervalo Libre de Enfermedad corto.

PACIENTE

• Cirugia: de urgencia, técnica no radical, escaso nº ganglios extirpados, centro y equipo con poca experiencia.

• Quimioterapia: no tratamiento adyuvante, primera línea metástasis, nuevos fármacos y esquemas.

• Radioterapia sin quimioterapia (recto) TRATAMIENTOS

Los resultados son mejores para pacientes asintomáticos al diagnóstico. El screening poblacional de CCR disminuye de forma significativa la incidencia y la mortalidad.

Uno de cada cinco pacientes presenta enfermedad metastásica. Los lugares más comunes de metástasis son hígado, pulmón y peritoneo.

La mayor parte son adenocarcinomas endoluminales de la mucosa.

El mejor test diagnóstico en enfermos sintomáticos es la colonoscopia.

Indicador pronóstico más importante tras la cirugía es el estado patológico de inicio.

Los niveles de marcadores deben pedirse antes de la cirugía para evaluar su evolución. Existirá sospecha de enfermedad persistente cuando no se normalicen tras la cirugía.

PUNTOS CLAVE

ABORDAJE GENERAL DEL CCR

CIRUGÍA RADICAL TUMORAL DE INICIO.

- Tras qx: Clasificacion definitiva de la extensión tumoral.- En los casos indicados se establece QT adyuvante.- Si metastasis puede plantearse QT de inicio y valorar

posteriormente la resección de las metástasis.- La radioterapia no tiene una indicación clara.

QT-RT PREVIAS A CIRUGÍA (>T3 ó N+)

- QT puede utilizarse como tratamiento adyuvante tras la cirugía o en enfermedad avanzada.- RT está indicada previa o posterior a la cirugía para prevenir las recidivas presacras.

RECTO

COLON

CIRUGÍA

Tras la cirugía reestablecer el tránsito mediante anastomosis si fuera posible.

Principal maniobra terapéutica, única modalidad CURATIVA Ca localizado y estadío M1.

Técnica depende de la localización tumoral. Extirpación en bloque con márgenes de seguridad

(tumor + ganglios linfáticos regionales)Toma de biopsias, exploración de hígado

Cirugía radical posible en el 76% de los enfermos.

COLON

COLONTRATAMIENTO ADYUVANTE

1) ECOG<2.2) Estadios III.3) Estadios II de alto riesgo:

- Todos los T4- Grado de diferenciación G3- Invasión linfática, vascular o perineural- Oclusión y/o perforación intestinal- Escasos (menos de 10) ganglios aislados en la

pieza quirúrgica.4) Estadios II con 8 ó menos ganglios aislados.

INDICACIONES

Tras extirpar el tumor para disminuir recidivas y aumentar la supervivencia.

Manejo de los diferentes estadíos en Cáncer de Colon. Tratamiento.

El tumor se formó en la mucosa de la pared del colon y diseminó hasta la submucosa

El cáncer se puede haber diseminado hasta la capa muscular de la pared del colon.

ESTADIO I

Por su naturaleza localizada tienen una tasa de curación alta.

Células anormales en la mucosa de la pared del colon.Pueden volverse cancerosas y

diseminarse.

ESTADIO 0 (CARCINOMA IN SITU)

¿Cirugía?

Resección quirúrgica amplia

ESTADIO II

Desde mucosa hasta serosa (capa

más externa)A través de la serosa sin afectar a órganos

cercanos

A través de la serosa afectando a órganos cercanos

Resección quirúrgica amplia y anastomosis

¿QT adyuvante en estadio II?No aumenta la supervivencia global (SG) vs. sólo cirugía

Reducen el riesgo de recidivas según la NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project)

Requiere de discusión con el pacienteValorar la inclusión en Ensayo Clínico

Capecitabina: 2500 mgrs/m2/ día x 14 días x 8 ciclos

T4 : FOLFOX- 4 modificado x 6 ciclos (uso compasivo)

Si se emplea QT adyuvante:

ESTADIO II DE ALTO RIESGO

Compromiso de ganglios linfaticos.

El número de ganglios linfáticos comprometidos afecta al pronóstico: los pacientes que tienen entre uno y tres ganglios comprometidos tienen una probabilidad significativamente mayor de supervivencia que aquellos con cuatro o más ganglios comprometidos.

CA COLON EN ESTADIO III

QT ADYUVANTE: estadios III y IV

FÁRMACOS EMPLEADOS

5FUCAPECITABINAOXALIPLATINOIRINOTECÁN

Estadio III

BEVACIZUMABCETUXIMAB

Estadio IV

PANITUMUMAB

Antes del año 2000, 5FU en

monoterapia era la única QT útil

adyuvante para estadio III

Desde el año 2000, se introducen

capecitabina, oxaliplatino e

irinotecán en QT combinada junto con

5FU y leucovorina.

- Régimen Levamisol (5FU y levamisol)- Régimen Mayo Clinic o NCCTG (5FU y leucovorina en dosis baja)- Régimen Roswell Park o NSABP (5FU y leucovorina en dosis alta)

1960 2000 2004

En 2004, se introducen los Ac

monoclonales cetuximab,

bevacizumab y

panitumumab para tto de CCR

metastásico

CAPECITABINA

AJUSTE DE DOSIS

en célula tumoral

Menos… diarrea, N/V, estomatitis, alopecia y neutropenia … que 5FU

Sd. mano-pie e hiperbilirrubinemia

Demostrada su equivalencia con 5FU en

estudios en CCR metastasico

Más…

CAPECITABINA vs 5FU

FOLFOX- 4 modificado x 6 ciclos, esquema FLOX si

no se va a poner reservorio, o XELOX.

Capecitabina en pacientes > de 70 años.

OXALIPLATINO

Efectos toxicos fueron mas frecuentes con FOLFOX4:

Neutropenia (41% > grado 3) y

Neuropatía periféricasensorial reversible(12,4% > grado 3)

SUPERIOR a 5FU solo (SLE)

FOLFOX, FLOX y XELOX sí demuestran beneficio vs. 5FU solo.

Sin embargo, Irinotecán no lo demuestra en los estudios comparados para estadio III:

IRINOTECÁN

Por tanto los esquemas con Irinotecan se recomiendan sólo en CCR metastásico como

parte del esquema FOLFIRI

El pronóstico de pacientes con CCR metastásico ha aumentado considerablemente en los últimos años, llegando a una supervivencia de casi 24 meses.

CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICOESTADIO IV

El tratamiento se basa en una fluoropirimidina (5FU o Capecitabina) en diferentes esquemas y combinaciones.

METASTÁSIS HEPÁTICAS

METÁSTASIS PULMONARES

Según carga y localización

tumoral

METÁSTASIS

1) Si cirugia descartada… QUIMIOTERAPIA 75-80%Objetivos: prolongar supervivencia y

mantener calidad de vida y retrasarla progresión del tumor.

2) Cirugia radical de entrada no es posible…Pero la QT de conversión posibilita la

resección de las metástasis. 15-30%

3) Candidatos a qx de metastasis… 20-25%Establecer multidisciplinarmente cual va a ser la mejor secuencia de QT y cirugía.

QT DE COMBINACIÓN EN CCR METASTÁSICO

FOLFOX

FOLFIRI

5FU/LV/Oxaliplatino

5FU/LV/Irinotecán

vs. 5FU/LV

Mayores tasas de respuesta,

SLE y SG

Actividad similar pero perfil diferente de toxicidad:

IRINOTECÁNdiarrea

OXALIPLATINOpolineuropatía

La exposicion a los tres farmacos en

distintas secuencias y combinaciones

consigue la mayor supervivencia.

QT CON VARIOS FÁRMACOS¿Combinada o secuencial?

- No se ha demostrado superioridad.- Dependerá del paciente y del objetivo que se persiga.

¿Durante cuánto tiempo?- No hay consenso respecto a la duración óptima del tto.- Considerar interrupción si toxicidad acumulativa, metástasis no resecables o control de la enfermedad.- Considerar mantenimiento con 5FU solo tras un periodo inicial de QT de combinación, reintroduciendo si progresión.

¿Y si el paciente es resistente a monoterapia con 5FU?

- 2ª Línea: FOLFIRI/Monotpia con Irinotecán/FOLFOX o CAPOX/Introducción de Ac monoclonal.

AC MONOCLONALES + QT

Anti factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

Anti receptor del factor de crecimiento endotelial (EGFR)

CETUXIMABPANITUMUMABBEVACIZUMAB

Hipertensión, poteinuria, trombosis arterial, sangrado, perforación intestinal…

> 65 años + historia de eventos trombóticos: riesgo aumentado de trombosis arterial

Incrementa la actividad de la QT activa

↑supervivencia, SLE, tasa de respuesta

BEVACIZUMAB+

5FU/LVCapecitabina

FOLFOXXELOX

FOLFIRI

El que no se empleóIrinotecán

¡Toxicidad vascular!

1

22ª línea

1ª línea

CETUXIMAB Activo en combinacion y en monoterapia en CCR metastásico resistente a QT

Acné, neutropenia, hipomagnesemia, reacciones alérgicas

FOLFOX6FOLFIRI

↑supervivencia, SLE, tasa de respuesta

RESECCIÓN DE METÁSTASIS

OPUS CRYSTAL

PANITUMUMABActivo en combinacion y en monoterapia en

CCR metastásico resistente a QT

FOLFOX

2ª línea

1ª línea

FOLFIRI

FOLFIRI↑SLE

vs. QT sola

+

↑RR

Acné toxicidad gastrointestinal

Opción como monoterapia para pacientes refractarios a la QT tras progresión

+

CETUXIMABPANITUMUMAB

SÓLO SI60%KRAS NATIVO

¿Y SI SE COMBINAN VARIOS AC MONOCLONALES?

Cetuximab + Bevacizumab + QTPanitumumab + Bevacizumab + QT

¡La combinación de Ac monoclonales no aporta ningún beneficio!

… e incluso reduce la PFS e incrementa la toxicidad de grados 3 y 4 de la terapia dirigida

1ª línea

PACCE Study

CAIRO 2 Study

Cáncer de Recto

-Estadíos iniciales: puede realizarse cirugía directamente.

-Tumor infiltrante, estadíos más avanzados o alto riesgo de recurrencia: valorar QT-RT

postoperatoria.

-Estadíos muy avanzados (T4, N+): RT preop + escisión total mesorrectal.

RECTO QT-RT preoperatoria para después hacer reestadiaje del tumor con biopsia del área donde se encontraba el tumor.

Objetivos: No dejar enfermedad residualPreservar el esfínter anal

Si no se encuentran células tumorales (ej. se alcanza respuesta completa), no se requeriría terapia, y el paciente debe monitorizarse estrechamente durante 5 años.

QT adyuvante puede administrarse en pacientes estadíos III y IV así como en

estadío II de alto riesgo, igual que en colon aunque la evidencia científica es menor.

La eficacia de la QT adyuvante puede ser menor para aquellos pacientes que no

respondieran a la QT-RT preoperatorias.

La cirugía debe llevarse a cabo unas 6-10 semanas tras la RT.

RT local = braquitpia, como alternativa a qx local.También puede considerarse la RT intraoperatoria = IORT.

RT postoperatoria no se recomienda salvo en pacientes con márgenes afectos o si existe alto riesgo de recaída cuando no se empleó RT preoperatoria.

RADIOTERAPIA

QUIMIOTERAPIARECTO

Colon: cirugía, reestadiaje y QT adyuvante si indicado.

Recto: QT-RT neoadyuvante, reestadiaje, cirugía y QT adyuvante si indicadas.

QT adyuvante se emplea en estadíos III y IV, y en estadíos II con alto riesgo de recidiva.

Consiste en combinaciones de 5FU/Capecitabina (equivalentes) y Oxaliplatino (estadíos II, III y IV) o Irinotecán (IV). La terapia combinada aporta mayores beneficios: FOLFOX4/6, XELOX, FLOX, FOLFIRI

Puede llevarse a cabo terapia dirigida con Ac monoclonales (AntiVEGF: Bevacizumab, o AntiEGFR: Cetuximab y Panitumumab: sólo si KRAS nativo)

PARA RECORDAR

¡Y FELIZ NAVIDA

D!

Gracias