Concepto

El cáncer de estómago sigue siendo unade las neoplasias más frecuentes en la ac-tualidad, constituyendo la octava causa demortalidad por cáncer en los países occi-dentales. Es un tumor poco frecuente pordebajo de los 30 años, y tiene su máximaincidencia entre la quinta y la sexta dé-cada de la vida. Su incidencia ha dismi-nuido en los últimos años, lo que se hapuesto en relación con el cambio en loshábitos dietéticos y en la conservación delos alimentos. Sin embargo, se ha obser-vado un incremento en la incidencia detumores con peor pronóstico como son loscarcinomas de células en anillo de sello ylos tumores de localización cardial o uniónesofagogástrica. En lo relacionado con laprevalencia existe gran variabilidad segúnlas distintas áreas. Así, constituye la pri-mera causa de mortalidad por cáncer enJapón. En España existe un riesgo medio,con mayor prevalencia en las provinciasde Burgos y Soria1,2.El tratamiento fundamental del cáncer gás-trico es la cirugía, ya que es el único cu-rativo, pero incluso en los pacientes so-metidos a cirugía óptima la enfermedadrecurre en el 80% de los pacientes. La su-pervivencia a 5 años en Estados Unidos yen la mayoría de los países occidentaleses del 5%-15%, a diferencia de Japón don-de la enfermedad se diagnostica en esta-dios precoces y las cifras de superviven-cia a 5 años están en torno al 50%. Laquimioterapia en la enfermedad avanza-da tiene un carácter paliativo y consiguerespuestas en torno al 40%, que se tra-ducen en un aumento de supervivenciacon mejoría en la calidad de vida de lospacientes. Frente a esto, la utilidad de laquimioterapia adyuvante está muy discu-tida, con gran diversidad de resultados en

los diferentes trabajos publicados en Oc-cidente y Japón3.

ClasificaciónEl adenocarcinoma de estómago constitu-ye el 95% de todas las neoplasias gástri-cas. Hay diversas clasificaciones que sebasan en una correlación clínico-patológi-ca entre las que destacan:1. La clasificación de Borrmann (1926) di-vide los tumores gástricos en 5 tipos se-gún su aspecto macroscópico: a) polipoi-deo o fungoso, b) ulcerado no infiltrado,c) úlcero-infiltrante, d) infiltrativo difuso oescirro o linitis plástica de Brinton y e) le-siones inclasificables según los criteriosanteriores.2. La clasificación de Lauren (1965) se basaen características histológicas y es la másutilizada: intestinal frente a difuso. El tipointestinal o clásico se caracteriza por serun tumor bien diferenciado que tiende aformar estructuras glandulares. Suele loca-lizarse en antro, tiene mayor relación conla dieta y Helicobacter pylori, y se originaen lesiones precancerosas, como la atrofiagástrica o la metaplasia intestinal. Es másfrecuente en hombres y ancianos. Es el tipohistológico predominante en zonas dondeel cáncer de estómago es epidémico. El tipodifuso es un tumor indiferenciado que tien-de a diseminarse por la submucosa y me-tastatizar precozmente. Se localiza en fun-dus y cardias. Es más frecuente en mujeresy jóvenes. Suelen ser tumores infiltrantescon el mal pronóstico que esto conlleva. Esel tipo histológico predominante en áreasendémicas. Tiene mayor incidencia fami-liar, siendo diagnosticado con mayor fre-cuencia en personas con grupo sanguíneoA (tabla 1).

Factores etiopatogénicosSon diversos los factores relacionados conla patogenia del cáncer de estómago, y en-tre ellos destacan las siguientes:

Factores adquiridos

1. Dietéticos: ingesta de alimentos conser-vados en salazón, ahumados, productoscon alto contenido en nitratos o dieta po-bre en frutas y verduras frescas.2. Ocupacionales: trabajadores del cauchoo mineros del carbón.3. Otros factores: tabaco, infección por H.pylori, virus de Epstein-Barr, radiacionesy antecedentes de cirugía gástrica por pa-tología benigna. En relación con H. pylo-ri, recientemente se ha observado que notodas las cepas de esta bacteria poseen elmismo potencial carcinógeno, y que lascepas que poseen el gen que codifica laproteína cagA son las de mayor potencia-lidad carcinogénica.

Factores genéticos

Grupo sanguíneo A, anemia perniciosa,historia familiar, síndromes hereditariosno polipósicos de cáncer de colon y sín-drome de Li-Fraumeni.

Lesiones preneoplásicas

Gastritis crónica atrófica, pólipos adeno-matosos, metaplasia intestinal y enfer-medad de Menetrier.La mayor incidencia de los tumores de launión esofagogástrica se ha relacionadocon la obesidad, el abuso del tabaco y el reflujo gastroesofágico. Por otro lado, elconsumo de ácido acetil-salicílico (AAS) y de fármacos antiinflamatorios no este-roideos se ha asociado con un riesgo me-nor de estos tumores4.

Manifestaciones clínicasLos síntomas del cáncer de estómago en los estadios iniciales de la enfermedad

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CÁNCER DE ESTÓMAGOM. Arroyo Yustos, T. de Portugal Fernández del Rivero,F. Navarro Expósito y M. Álvavez-Mon SotoServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Departamento de Medicina.Universidad de Alcalá. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid.

Medicine 2001; 8(59): 3151-3158

TABLA 1Clasificación de Lauren

Tipo intestinal Tipo difuso

Diferenciado Indiferenciado

Diseminación hematógena Peritoneal

Antro Fundus-Cardias

Dieta-H. pylori Grupo sanguíneo A

Lesiones precancerosas No relación con lesionespremalignas

Hombres-Ancianos Mujeres-Jóvenes

Áreas epidérmicas Áreas endémicas

son inespecíficos e indistinguibles de afec-ciones no neoplásicas, como el reflujo gas-troesofágico, úlcera péptica o gastritis. Porello, el diagnóstico suele hacerse en esta-dios avanzados y sólo es posible realizarun tratamiento quirúrgico con intenciónradical y curativa en un bajo porcentajede enfermos.Los síntomas habituales son epigastralgia,náuseas, vómitos, pirosis, regurgitación,dispepsia, saciedad precoz y/o síntomasconstitucionales (astenia, anorexia, pérdi-da ponderal). No es causa frecuente desangrado significativo, pero hasta 10%-15% presentan hemorragia digestiva altaal diagnóstico. También es posible su diag-nóstico durante el estudio de anemia fe-rropénica, por sangrado inaparente. Cier-tos síntomas sugieren una localizaciónconcreta: disfagia en tumores de la unióngastro-esofágica o vómitos persistentes enlos situados en la región antro-pilórica.En muchos enfermos se realiza el diag-nóstico cuando presentan síntomas deenfermedad avanzada: masa palpable, as-citis, ictericia, fístula gastrocólica u obs-trucción de transverso o a otros niveles,masa ovárica sintomática (tumor de Kru-kenberg) o implante en pelvis con afecta-ción perirrectal (signo de Blumer), dolorpor infiltración pancreática, sintomas demetástasis a distancia (pulmonares, etc.).Al diagnóstico es raro que el enfermopresente disnea secundaria a linfangitiscarcinomatosa pulmonar o que la enfer-medad aparezca con un síndrome para-neoplásico como la tromboflebitis migra-toria o de Trousseau, acantosis nigricansy otros síndromes cutáneos (dermatomio-sitis, eritema uncinado, pénfigo, psoriasi-formes).

Historia naturalEl cáncer gástrico se extiende por inva-sión local, diseminación linfática o hema-tógena. La extensión local se produce por:a) afectación de la serosa gástrica, lo queconlleva mayor riesgo de diseminación pe-ritoneal y de invasión de estructuras ad-yacentes; b) invasión linfática. En su cre-cimiento intramural radial invade elesófago y el duodeno, y tras alcanzar laserosa puede afectar estructuras adya-centes como el omento, bazo, glándulaadrenal izquierda, diafragma, lóbulo he-pático izquierdo, páncreas o colon. Losganglios linfáticos están afectados al diag-

nóstico en el 50%-60% de los pacientes.La diseminación linfática sólo es posiblecuando el tumor ha atravesado la mem-brana basal y pasa a la submucosa, ya queen la mucosa gástrica no hay vasos linfá-ticos. Existe una clara relación entre laprofundidad de invasión del tumor pri-mario (T) y la existencia de metástasis enlos ganglios linfáticos (N). Se afectan fun-damentalmente los locorregionales aun-que también pueden afectarse ganglios adistancia: ganglio supraclavicular izquier-do o de Virchow, ganglio axilar izquierdoo de Irish y subcutáneo periumbilicales,vía ligamento falciforme-nódulo de la her-mana M.ª José. Se ha observado que lostumores de la unión esofagogástrica tie-nen mayor incidencia de metastatizar enlos ganglios linfáticos. La diseminación adistancia vía sanguínea es más probableen tumores localmente avanzados. El hí-gado es la víscera que se afecta en primerlugar, seguido por el pulmón. Otras loca-lizaciones metastásicas son la pleura, elhueso, las glándulas suprarrenales y el sis-tema nervioso central.

Diagnóstico. Estudio de extensión

La gastroscopia es la exploración de elec-ción para el diagnóstico y estadificaciónde las neoplasias de estómago. Esta téc-nica nos facilita la confirmación histológi-ca de malignidad y además nos informasobre la localización, tamaño, morfologíay extensión proximal y distal del tumor.Tras el diagnóstico de carcinoma de estó-mago se realizarán diversas exploracionespara estadificar clínicamente la enferme-dad: a) hemograma, bioquímica renal yhepática y determinación de marcadorestumorales (CEA y CA 19.9), b) radiografíade tórax; c) tomografía axial computariza-da (TAC): útil en la detección de enfer-medad a distancia pero con sensibilidad yespecificidad limitada en el estudio de ex-tensión del tumor primario y el diagnós-tico de invasión ganglionar. Se ha obser-vado que más del 50% de los enfermosson infraestadificados en función de loshallazgos de la TAC5.Otras exploraciones complementarias noincluidas por todos los autores dentro delestudio preoperatorio básico son: a) eco-grafía endoscópica. Es el mejor procedi-miento no quirúrgico para conocer laextensión local del tumor y la afectación

ganglionar locorregional; indicada enprotocolos de quimioterapia neoadyuvan-te. b) Laparoscopia preoperatoria: diag-nostica un 23% de casos con disemina-ción peritoneal no detectados con otrastécnicas de imagen.Respecto a tomografía por emisión de po-sitrones (PET), la información disponibleen el cáncer gástrico es limitada y se con-sidera actualmente investigacional.

Factores pronósticosSe denominan factores pronósticos a aque-llos datos clínicos, patológicos y biológi-cos, que nos ayudan a conocer la historianatural de una enfermedad, y así planifi-car mejor el tratamiento en cada caso.Los principales factores pronósticos en elcáncer gástrico son los relacionados conel tumor, especialmente el grado de pe-netración en la pared (T) y la invasión gan-glionar (N). La relación entre T y la su-pervivencia está bien definida, siendo lasupervivencia a 5 años inferior al 50%cuando existe afectación de la serosa (T3).En pacientes con metástasis ganglionaresse ha observado que la supervivencia des-ciende significativamente si el número deganglios invadidos es superior a 46. Otrosfactores pronósticos dependientes del tu-mor son el grado histológico, la presenciade células en anillo de sello, el tipo tu-moral (mejor el intestinal), el aspecto ma-croscópico (peor los infiltrantes) y la lo-calización (peor los de tercio superior).En relación con el paciente, los más im-portantes son el estado general-escala deKarnofsky-y la pérdida de peso, obser-vándose una supervivencia más corta enaquellos pacientes con pérdida ponderalsuperior a un 10% de la masa corporal.En cuanto a los factores biológicos, la aneu-ploidía se asocia con tumores localmenteavanzados y menor supervivencia. Otrofactor de mal pronóstico es la sobreex-presión del oncogén Her2/neu.

EstadiajeLas neoplasias gástricas se pueden clasifi-car siguiendo la clasificación TNM (másutilizada en Occidente) de la UICC (Inter-national Union Against Cancer) / AJCC (Ame-rican Joint Commitee on Cancer) o según el sistema de clasificación propuesto porla Sociedad Japonesa de Investigación so-

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)

bre el Cáncer Gástrico (Japanese SocietyResearch for Gastric Cancer-JSRGC). Estasegunda clasificación incluye hallazgos pre-operatorios, estadio clínico, hallazgos clí-nico-patológicos, concepto de “curabili-dad” quirúrgica y clasificación histológica7.La clasificación TNM estadifica los pa-cientes en diferentes subgrupos pronósti-cos a partir de la evaluación histológica dela pieza de gastrectomía. En la actualidadse aplica la nueva clasificación patológicaaprobada en Seul en 1997, en la que paraclasificar el apartado pN –estadificaciónpatológica ganglionar– es preciso que elnúmero de ganglios resecados sea igual osuperior a 156 (tablas 2, 3 y 4).

Actitudes terapéuticasEl tratamiento del cáncer gástrico en lostumores resecables continúa siendo fun-damentalmente quirúrgico. Durante losúltimos 20 años no se ha avanzado en elpronóstico de estos pacientes, y la su-pervivencia a los 5 años tras una cirugía“curativa” continúa siendo del 25%8. Elelevado índice de recaídas locorregiona-les y metástasis a distancia después deltratamiento quirúrgico muestra la nece-sidad de un control locorregional más efi-caz de la enfermedad y de un tratamientosistémíco adyuvante. El papel de la ra-dioterapia es pequeño, aunque pareceque su administración intraoperatoriapuede disminuir las recaídas locales. Laquimioterapia se utiliza fundamental-mente con finalidad paliativa en la en-fermedad avanzada.

Tratamiento quirúrgico

El concepto “cirugía curativa” consiste enla resección del tumor con márgenes deseguridad suficientes, la disección de los

ganglios a los que drena el tumor segúnsu localización y, si es preciso, la extirpa-ción de los órganos vecinos afectos. Ac-tualmente, hay varios puntos de discusiónque están siendo analizados en ensayosprospectivos randomizados fase III: a) pa-pel de la linfadenectomía ampliada, b) gas-trectomía total versus subtotal, y c) utili-dad de la esplenectomía profiláctica.

Tipo de linfadenectomía

La disección linfática en el tratamiento delcáncer gástrico se basa en el conocimien-to del drenaje ganglionar en función de lalocalización del tumor primario y del be-neficio derivado de su resección. La JSRGCha descrito 16 grupos ganglionares, quese agrupan en cuatro niveles según la lo-calización del primario (N1 a N4)7 (tablas5 y 6)En Japón se considera que una cirugíacompleta en el cáncer gástrico ha de in-cluir como mínimo la resección de los ni-veles N1 y N2-linfadenectomía ampliada

D2. El punto de discusión es si la linfa-denectomía D2 mejora o no la supervi-vencia9. Los grupos de trabajo japoneseshan publicado resultados superiores conmínima morbimortalidad con este tipo decirugía. Los mismos autores han ob-servado que pacientes con metástasis peritoneales, afectación N3-N4 o tumo-res difusos, no se benefician de la lin-fadenectomía ampliada D2. Además handemostrado que la linfadenectomía no sepuede basar en la apariencia macroscó-pica los ganglios porque el 30% de lasmetástasis ocurre en ganglios que midenmenos de 3 mm.En el cáncer gástrico precoz (limitado amucosa o submucosa) hay estudios pros-pectivos de resección endoscópica en losque se sugiere que la linfadenectomía noes precisa en casos seleccionados comoserían tumores de tamaño inferior a 1,5cm, Borrmann tipo I y aquellos confina-dos a la mucosa.En el cáncer gástrico avanzado hay 4 es-tudios prospectivos randomizados pu-blicados –Sudáfrica, Hong Kong, ReinoUnido e Italia– en los que no se ha de-mostrado beneficio en la supervivencia ysí se ha visto mayor morbimortalidad coneste tratamiento10. Hay que decir que enestos trabajos la linfadenectomía D2 in-cluía la pancreatectomía distal y la esple-nectomía con las consiguientes complica-ciones perioperatorias. Otra crítica a los 2primeros estudios es el bajo número depacientes incluidos lo que hace que no se puedan obtener conclusiones estadísti-camente significativas.

Tipo de gastrectomía

En los tumores distales no existen datosen la actualidad que sustenten la gastrec-tomía total como opción inicial en aque-llos pacientes en los que se pueda obte-ner márgenes suficientes (4 cm en tipointestinal y 8 cm en difuso). Hay publica-dos 3 ensayos randomizados –uno fran-cés, otro italiano y otro de Hong Kong–en los que no se evidencia diferencia enla supervivencia a 5 años. Además otrosautores han publicado mayor mortalidadoperatoria (del 4% al 18%), en relaciónsobre todo con la dehiscencia de la anas-tomosis, y peores resultados funcionales.En estos casos se recomienda realizar unagastrectomía subtotal distal, denominadatres cuartos, parcial o subtotal. En los tu-mores localizados en el tercio superior se

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CÁNCER DE ESTÓMAGO

TABLA 2Clasificación TNM (UICC 1997)

del cáncer gástrico

Tumor primario (T)

Tx No se puede evaluar el tumor primario

To No evidencia de tumor primario

Tis No invasión de lámina propia

T1 Invasión de lámina propia o submucosa

T2 Invasión de muscularis propia o subserosa

T3 Tumor penetra la serosa

T4 Invasión de estructuras adyacentes

TABLA 3Clasificación TNM (UICC 1997)

del cáncer gástrico

Tumor primario (N)

Nx No se puede evaluar los ganglios regionales

To Ausencia de ganglios regionales afectos

N1 Metástasis en 1 a 6 ganglios regionales

N2 Metástasis en 7 a 15 ganglios regionales

N4 Metástasis en más de 15 ganglios regionales

Los ganglios regionales son los ganglios perigástricos de las curvadu-ras menor y mayor, los de las arterias gástrica izquierda, hepáticacomún, esplénica y celíaca, y los ganglios hepatoduodenales. La afec-tación de otros ganglios intraabdominales como los retropancreáti-cos, mesentéricos y paraaórticos se clasifican como metástasis a dis-tancia.

TABLA 4Clasificación por estadios del cáncer gástrico

(UICC 1997) del cáncer gástrico

Estadio 0 Tis N0 M0

Estadio Ia T1 N0 M0Ib T1 N1 M0

T2 N0 M0

Estadio II T1 N2 M0T2 N1 M0T3 N0 M0

Estadio IIIa T2 N2 M0T3 N1 M0T4 N0 M0

IIIb T3 N2 M0

Estadio IV T4 N1-2-3 M0T1-2-3 N3 M0

Cualquier T Cualquier N M1

debe hacer una gastrectomía total ya quelas complicaciones funcionales son me-nores y la supervivencia global a 5 añosla misma comparada con una gastrecto-mía proximal11.

Esplenectomía profiláctica

Hasta la fecha no hay ningún trabajo quehaya demostrado beneficio en la supervi-vencia y sí un aumento en la morbimor-talidad, por lo que sólo estará indicada laesplenectomía si existe la sospecha o cer-teza de invasión del bazo.En enfermos con cáncer gástrico metas-tásico no está contraindicada la cirugía pa-liativa si el tumor primario puede ser ex-

tirpado, ya que este tratamiento mejora lacalidad de vida al evitar complicacionesobstructivas y hemorrágicas. En enfermoscon tumores de cardias con alto riesgo qui-rúrgico se valorará la posibilidad de im-plantar prótesis autoexpandibles.

Tratamiento adyuvante

El cáncer gástrico supone un problemaimportante a nivel mundial, ya que entreel 50% y el 90% de los pacientes some-tidos a cirugía sufrirán una recaída del tu-mor. Sólo se pueden practicar reseccio-nes “curativas” a un 40%-50% de losenfermos, y de éstos, el 80% habrá fa-llecido a los 5 años. De estos datos se de-riva la necesidad de buscar tratamientosque mejoren el pronóstico de esta enfer-medad. De hecho, en Japón la supervi-vencia a 5 años es claramente superior ala de Occidente (50% frente a 25%). Estose ha puesto en relación con el diagnós-tico de la enfermedad en estadios másprecoces, la estandarización de ampliaslinfadenectomías (D2 o D3) y la adminis-tración de inmunoquimioterapia adyu-vante12. Sin embargo, los resultados delos trabajos japoneses han sido criticadospor la falta de estudios randomizados quelos confirmen.A través de los diferentes estudios reali-zados se ha visto que los pacientes quetienen mayor riesgo de recidiva tumoralson aquellos con neoplasias en estadioavanzado (T3-4 y cualquier N). Así mis-mo, tomando como base estudios clínicosy de necropsias se sabe que el 50% delos enfermos sufren una recaída local y/ointraabdominal, a nivel del lecho gástri-co, peritoneo e hígado13. Por todo ello, ac-tualmente están en marcha estudios quecombinan tratamientos adyuvantes porvía sistémica e intraperitoneal para in-tentar mejorar el pronóstico de estos pa-cientes.

Concepto de quimioterapia adyuvante

Se denomina quimioterapia adyuvante(QtA) a aquella que se administra despuésdel tratamiento locorregional de un tumorcon cirugía y/o radioterapia. Los objeti-vos de este tratamiento son evitar la apa-rición de metástasis a distancia, retrasar larecidiva local y mejorar la supervivencia alargo plazo. La QtA ha demostrado ser útilen algunas neoplasias como es el caso delcáncer de mama. Está indicada en aquellostumores que tienen un alto porcentaje derecidivas locales o a distancia tras el trata-miento local, que responden a la quimio-terapia, pero que no son curables cuandola enfermedad está diseminada14.

Quimioterapia adyuvante en el cáncergástrico

En los tumores gástricos se han realizadoensayos con terapias adyuvantes desdehace más de 30 años, con resultados muydiferentes según sean estudios japonesesu occidentales. Mientras que los estudiosjaponeses obtienen datos positivos que setraducen en aumento de la supervivencialibre de enfermedad y disminución de latasa de recurrencias, los resultados de lostrabajos en los países occidentales son in-satisfactorios. La combinación de nuevosfármacos utilizados en el tratamiento dela enfermedad avanzada parecen másprometedores15.

Quimioterapia sistémica

El planteamiento más tradicional del tra-tamiento adyuvante en el cáncer gástricoconsiste en la administración de quimio-terapia (Qt) sistémica postoperatoria. Éstees el método más utilizado en los paísesoccidentales. Se utiliza en pacientes sometidos a cirugía curativa en los que nohay evidencia de enfermedad tras la ci-rugía.Los primeros ensayos clínicos randomiza-dos fueron realizados en los años 60, em-pleando protocolos de monoquimioterapiaa base de tiotepa y 5-fluorodeoxiuridina.En ninguno de estos ensayos se observa-ron diferencias significativas en la super-vivencia a favor de los pacientes tratadoscon QtA.En los años 70, a la vista de los resulta-dos obtenidos en el cáncer gástrico avan-zado, la monoquimioterapia fue sustitui-da por esquemas de poliquimioterapia.

3154

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)

TABLA 5Grupos ganglionares perigástricos

1 Paracardiales derechos

2 Paracardiales izquierdos

3 A lo largo de la curvadura menor

4 A lo largo de la curvadura mayor

4s o grupo izquierdo arteria gastroepiploica izquierda y vasos breves

4d o grupo derecho arteria gastroepiploicaderecha

5 Suprapilóricos

6 Infrapilóricos

7 Arteria gástrica izquierda

8 Arteria hepática común

9 Raíz del tronco celíaco

10 Hilio esplénico

11 Arteria esplénica

12 Ligamento hepatoduodenal

13 Retroduodenopancreáticos

14 Raíz de mesenterio

15 Arteria cólica media

16 Paraaórticos

A estos hay que añadir los numerados como 110 o ganglios torácicosparaesofágicos inferiores y 111 o ganglios linfáticos infradiafragmá-ticos.

TABLA 6Niveles ganglionares según la localización del tumor primario.

Grupo Todo estómago Tercio inferior Tercio medio Tercio superior

N1 1,2,3,4,5,6 3,4,5,6 3,4,5,6 1,2,3,4s

N2 7,8,9,10,11 7,8,9,1 2,7,8,9,10 4d,7,8,9,10

N3 12,13,14,110,111 2,10,11,12,13,14 12,13,14 12,13,14,110,111

N4 15,16 15,16 15,16 15,16

Si el tumor se localiza en el tercio superior, los ganglios cardíacos derechos y de la curvadura menor son los que más se afectan, seguidos por losde la arteria gástrica izquierda y el tronco celíaco. Cuando el tumor está en el tercio medio, los ganglios de la curvadura mayor y menor asícomo los de la arteria gástrica izquierda, se afectan más frecuentemente. En tumores del tercio inferior, los ganglios infrapilóricos son los másafectados, seguidos por los de la curvadura mayor y menor.

Hay publicados más de 20 estudios faseIII que podemos subclasificar en tres gru-pos según el fármaco utilizado:

Esquemas con nitrosoureas y 5-fluorou-racilo. Existen 4 estudios que se basan enla administración de 5-fluorouracilo (5 FU)y semustina (metil-CCNU). De ellos, sóloen uno se ha demostrado ventaja en elbrazo de quimioterapia. Entre estos 4 seincluye el trabajo de un grupo español enel que asoció adriamicina a la combina-ción de 5-FU y m-CCNU sin encontrar di-ferencias significativas en la superviven-cia entre los pacientes que recibieronadriamicina y los que no, y sí una impor-tante toxicidad16.El único ensayo que demostró beneficioen términos de supervivencia global (SG)y supervivencia libre de enfermedad (SLE)en el grupo tratado con QtA sistémica fueel realizado por el Gastrointestinal TumorStudy Group (GITSG)17.Sin embargo, estos resultados no han sidoconfirmados por otros estudios, lo que po-dría explicarse por el bajo número de pa-cientes incluidos en los ensayos, los dife-rentes criterios de estadificación y losdistintos seguimientos. Por otro lado, esimportante recordar la toxicidad a largoplazo inducida por la nitrosourea ya queun 12% de pacientes desarrollaron leuce-mias. Por lo tanto, este esquema no debeser recomendado como tratamiento es-tándar posquirúrgico18. En la actualidad lamayoría de los ensayos de QtA no inclu-yen una nitrosourea en el esquema de tra-tamiento.

Esquemas con mitomicina. Tras los re-sultados positivos publicados en los tra-bajos japoneses, en los países occidenta-les comenzó a incluirse la mitomicina C(MMC) tanto en monoquimioterapia comoen combinación con otros fármacos. Hayvarios ensayos españoles publicados coneste fármaco. En el estudio realizado porAlcobendas y Estapé se comunicaron re-sultados positivos19 que se han confirma-do tras 10 años de segumiento20. La su-pervivencia en el grupo tratado con MMCfue del 76% frente a un 30% en el grupocontrol. Estos datos no han sido confir-mados en otros ensayos que han incluidoMMC21. Las críticas a este estudio fueronque excluyeron pacientes con tumores T4y, sobre todo, que la serie era pequeña.Otro trabajo español en el que se ha de-mostrado beneficio en SG y SLE es el pu-

blicado por Cirera et al, en el que inclu-yen pacientes en estadio III, observandodiferencias estadísticamente significativas(56% frente a 51% y 36% frente a 31%)22.

Esquemas con adriamicina. En los años80, después de obtener buenos resultadoscon FAM (5-FU, adriamicina y mitomicinaC) en enfermos con cáncer gástrico avan-zado23, comenzaron a realizarse ensayosclínicos controlados con este protocolo enterapia adyuvante.Recientemente se han terminado 2 estu-dios con el esquema FAM original, uno enEuropa24 y otro en Estados Unidos25, sinencontrarse en ninguno diferencias esta-dísticamente significativas en la SG y laSLE entre los pacientes tratados y el gru-po control. En el trabajo del InternationalCollaborative Cancer Group en el análisispor subgrupos se objetivó beneficio en pa-cientes T3-T4 con N positivos, pero des-tacando el sesgo del análisis retrospectivopor subgrupos de pacientes, y la elevadatoxicidad de este esquema24. De estos es-tudios y de otro de la EORTC –EuropeanOrganization for Research and Treatment ofCancer– se concluye que no debe utilizar-se FAM como tratamiento adyuvante.

La falta de beneficio de estos estudios pue-de deberse a diversos factores enmasca-rados más que a una ineficacia de la QtA.Entre estos factores podrían estar una ina-decuada resección quirúrgica –linfade-nectomías que no incluyan el nivel gan-glionar N2– con la consiguiente alteraciónen la estadificación y/o cirugías no radi-cales en pacientes con enfermedad “cu-rable”, el bajo número de enfermos in-cluidos en los ensayos clínicos y el diseñodel esquema de tratamiento (administra-ción de QtA tras 4-6 semanas de la ciru-gía en lugar de hacerlo en el período pos-toperatorio inmediato), entre otros.Un metaanálisis que analizó los resultadosde 11 ensayos clínicos fase III selecciona-dos entre los estudios más importantes enQtA publicados desde 1980, confirmó lafalta de evidencia del beneficio de esteabordaje terapeútico en el cáncer gástri-co26. Esta publicación fue criticada por sulimitada revisión de la literatura, de ma-nera que cuando se hizo un análisis másexhaustivo se encontró beneficio en losgrupos tratados con QtA27. Sin embargo,dado que los metaanálisis sobreestimanlos resultados terapéuticos, ningún autorjustifica la administración de quimiotera-

pia adyuvante en el cáncer gástrico y to-dos concluyen que los pacientes de ries-go (T3-N+) deben ser incluidos en ensa-yos prospectivos aleatorizados.

Quimioterapia intraperitoneal

La quimioterapia intraperitoneal (QtIP) enel período postoperatorio inmediato en elcáncer gástrico es empleada por diversosautores desde hace más de 30 años, ba-sándose en que las recaídas más frecuen-tes de estos tumores ocurren en el lechogástrico y en la superficie peritoneal. Conesta vía de administración se logra unaconcentración superior y un mayor tiem-po de exposición del citostático sobre lascélulas tumorales en comparación con laadministración sistémica. La finalidad esconseguir el máximo efecto antitumoralcon la menor toxicidad sistémica. Los fár-macos más utilizados son el cisplatino, 5-FU y MMC. Existen diferentes estudios clí-nicos con QtIP sola o en combinación conQt sistémica adyuvante o neoadyuvante.En 1989, el grupo de Sugarbaker publicólos posibles beneficios de este abordaje te-rapeútico en el cáncer gástrico28. Otros in-vestigadores, fundamentalmente japone-ses, han puesto en marcha estudios faseII-III, en los que se ha demostrado que laQtIP consigue un descenso estadística-mente significativo en la incidencia de di-seminación peritoneal y tiende a mejorarla supervivencia conseguida con el trata-miento quirúrgico29-31. Estos y otros auto-res, afirman que pacientes con tumoresdifusos, pobremente diferenciados, Borr-mann III-IV y estadios T3-4 tienen un altoriego de diseminación peritoneal y, por lotanto, pueden beneficiarse del tratamien-to con QtIP –con o sin hipertermia– en elacto quirúrgico o inmediatamente tras el mismo.Muchos estudios realizados en Occidenteincluyen pacientes con enfermedad resi-dual y diseminación peritoneal32,33, por loque aunque no demuestran ventaja en lasupervivencia en el grupo de QtIP, real-mente no son estudios de QtIP adyuvan-te. Además en estos trabajos, la adminis-tración intraperitoneal del tratamiento serealiza a las 2-4 semanas de la cirugía, loque parece disminuir la potencial eficaciade la QtIP. Sea cual sea la explicación, locierto es que tomando como base los re-sultados de los ensayos fase III publicadosno se puede recomendar la QtIP adyu-vante como tratamiento estándar en estos

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CÁNCER DE ESTÓMAGO

enfermos, y al igual que con la Qt sisté-mica, los pacientes deben incluirse en pro-tocolos de investigación.

Inmunoquimioterapia

Esta línea de investigación está siendo de-sarrollada fundamentalmente en Japón yCorea. Estos tratamientos se basan en laadministración de una proteína ligada aun polisacárido que se extrae de CoriolisVersicolor (PSK) o una preparación deStreptococcus pyrogenes tratados con pe-nicilina (OK-432), asociados en la mayo-ría de los casos a Qt. Los estudios publi-cados son retrospectivos por lo que lasconclusiones a las que llegan deben valo-rarse con cautela y han de ser confirma-das en ensayos prospectivos3.

Quimioterapia neoadyuvante

Se denomina quimioterapia neoadyuvan-te (QNA) a aquella que se administra an-tes del tratamiento locorregional del tu-mor. Entre los argumentos a favor de laQNA destacan la disminución de la pro-babilidad de metástasis a distancia y/o eltratamiento precoz de las mismas, facili-tar la cirugía o reducir la agresividad deésta al disminuir el tamaño tumoral e im-pedir la diseminación del tumor durantela cirugía. Sin embargo, frente a estas su-puestas ventajas, los autores que están en contra de la QNA describen ciertos in-convenientes como son el retraso del tra-tamiento locorregional y la dificultad derealizar una cirugía radical al difuminarselos márgenes iniciales del tumor14.Son varios los trabajos realizados en losque se combina la administración de QNAcon QtIP tras la cirugía. En todos ellos seevidencia que este tratamiento puede ad-ministrarse con total seguridad sin au-mentar la morbimortalidad operatoria.Entre los estudios publicados, todos faseII, destacan el de Atiq del Memorial Slo-an-Kettering en Nueva York y el de Coo-kes de la Universidad del Sur de Califor-nia34,35. En este ensayo fase II, seincluyeron 59 pacientes, 58 de los cua-les recibieron QNA a base de cisplatinoy 5-FU modulado con ácido folínico y, alas 3-4 semanas de la cirugía, QtIP confloxuridina (FUdR) y cisplatino. De los 40pacientes a los que se realizó cirugía conintención curativa sólo 9 presentaron re-caída tumoral. Con un seguimiento me-dio de 45 meses, la supervivencia media

calculada es superior a 4 años. Hubo 3muertes, 2 relacionadas con la cirugía yuna por peritonitis asociada a neutrope-nia grado 4. La conclusión de los inves-tigadores es que este régimen de trata-miento es seguro y parece disminuir latasa de recaída e incrementar la super-vivencia en comparación con los con-troles históricos. Actualmente, hay enmarcha un ensayo clínico prospectivo ale-atorizado que compara este esquema te-rapéutico con cirugía como tratamientoúnico.

Radio-quimioterapia adyuvante

Pocos estudios han evaluado el papel dela radioterapia adyuvante de forma aisla-da, ya que la mayoría se realizaron con 5-FU concomitante. Los primeros trabajossobre radioterapia en cáncer gástrico fue-ron realizados en la clínica Mayo en losaños 60 en pacientes con tumores local-mente avanzados. Childs observó que lasupervivencia mejoraba si se asociaba 5-FU como radiosensibilizante. En otros es-tudios realizados posteriormente se su-giere que la radioterapia complementariaa la cirugía puede ser beneficiosa en pa-cientes con afectación de serosa, metás-tasis ganglionares o márgenes quirúrgicospositivos. Este planteamiento terapéuticoha sido analizado en un ensayo aleatori-zado realizado en Estados Unidos (INT116) dirigido por Macdonald, en el que elbrazo experimental era el tratamiento ad-yuvante con radio-quimioterapia conco-mitante36 En este estudio, en el que se in-cluyeron 603 pacientes, se objetivó unamejoría significativa en la supervivenciamedia (40 meses frente a 26 meses) y enla supervivencia global a 3 años (52% fren-te a 41%) en los enfermos que recibieronterapia adyuvante tras cirugía con inten-ción curativa. Por ello, los autores con-cluyen que éste podría ser el tratamientoestándar si se confirman estos datos.

Tratamiento paliativo

El cáncer gástrico metastásico es una en-fermedad incurable y por lo tanto el pa-pel de la quimioterapia en estos pacienteses puramente paliativo. Desde la décadade los 70, muchos agentes citostáticos hansido estudiados observándose tasas de respuestas globales en torno al 40% conalgunos esquemas de poliquimioterapia,

lo que ha supuesto un aumento de la su-pervivencia y una mejoría en la calidad devida de estos pacientes. Actualmente lasupervivencia media de los enfermos tra-tados con Qt sistémica paliativa es de 9meses, y el porcentaje de supervivenciaglobal a los 2 años es en algunas series de10%-15%37.El 5-FU es el citostático más estudiado tan-to en monoterapia como en esquemas decombinación, con tasas de respuesta ob-jetiva como agente único del 21%. El cis-platino – CDPP– y las antraciclinas – adria-micina y epirrubicina – son otros fármacoscon actividad demostrada en el cáncer gás-trico avanzado, sobre todo en esquemasde poliquimioterapia.En los años 70 la combinación más acti-va era el esquema FAM (5-FU, adriamici-na y mitomicina C) con tasas de respues-ta objetiva del 42% y una supervivenciamedia de 5,5 meses. La MMC es un agen-te estudiado fundamentalmente en Japón,con tasas de respuesta objetiva del 30%y con mielosupresión tardía y acumulati-va como toxicidad más importante3.Posteriormente se desarrollaron los es-quemas de segunda generación que in-cluyeron el cisplatino, el etopósido, la epi-rrubicina, e introdujeron la modulaciónbioquímica del 5-FU con ácido folínico ymetotrexato (MTX). Klein, en los años 80,diseñó el esquema FAMTX (5-FU, adria-micina y MTX) que fue comparado conFAM en dos ensayos aleatorizados dirigi-dos por la EORTC38. En estos trabajos seevidenció que con FAMTX se obtenían ma-yores respuestas objetivas –41% frente a9%– y supervivencia (42 semanas frentea 29 semanas) con menor toxicidad he-matológica, por lo que este esquema pasóa ser el tratamiento de referencia en pos-teriores ensayos fase III.Otro esquema es el ELF que combina eto-pósido con 5-FU modulado con ácido fo-línico. Este régimen fue comparado conFAMTX y CDPP-5 FU por la EORTC ob-servándose similares respuestas y super-vivencia (7-8 meses), por lo que se consi-dera de elección en pacientes mayores de65 años y cardiópatas.En la década de los 90 se realizaron mu-chos estudios fase II con CDPP, sustitu-yendo la MMC del FAM por este fármaco(FAP). Cunningham ideó el esquema ECFal cambiar la adriamicina por la epirrubi-cina que es menos cardiotóxica e igual-mente eficaz. Este régimen ha sido com-parado con FAMTX observándose mejoría

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)

significativa en respuestas objetivas, in-tervalo libre de progresión, supervivenciay calidad de vida con ECF, por lo que al-gunos investigadores han propuesto quepuede considerarse el tratamiento están-dar en la actualidad37.Hay 4 estudios fase III que han compara-do la administración de Qt paliativa fren-te a tratamiento de soporte concluyendoque el mejor tratamiento paliativo en elpaciente asintomático con cáncer gástricometastásico es la quimioterapia ya que aumenta la supervivencia (10 meses fren-te a 3-5 meses), mejora la calidad de viday no aumenta el coste por día39.En resumen, hasta la fecha no hay datosque permitan afirmar que un esquema quecontenga CDPP y 5-FU sea mejor que otro,pero lo que sí está claro es que el mejortratamiento paliativo es la quimioterapiasistémica. En la actualidad hay gran inte-rés en el tratamiento con fluoropirimidi-nas orales – UFT y S1 –que simulan la in-fusión continua de 5-FU40 y con nuevosagentes como son los taxanos– paclitaxely docetaxel – y el irinotecan en un inten-to de mejorar la calidad de vida y la su-pervivencia de estos pacientes, estando enmarcha 2 estudios fase III que comparandocetaxel y CDPP e irinotecan y CDPPfrente a 5-FU y CDPP. Otras modalidadesde tratamiento en estudio son la inmuno-terapia, el bloqueo angiogénico y la com-binación de anticuerpos monoclonales yquimioterapia.En cuanto a la radioterapia paliativa nohay estudios que hayan evaluado su papelen estos pacientes, limitándose su admi-nistración a la paliación de síntomas comoel sangrado o el dolor debido a la infiltra-ción local del tumor.

ConclusionesPese a la disminución en la incidencia delcáncer gástrico, su tasa de mortalidad con-tinúa siendo elevada. En Occidente, losesfuerzos realizados para mejorar la su-pervivencia mediante quimioterapia ad-yuvante han sido negativos. Frente a esto,los trabajos realizados por grupos japone-ses han obtenido buenos resultados al con-siderar subgrupos con enfermedad avan-zada. Esto se ha relacionado con eldiagnóstico de la enfermedad en estadiosmás precoces, la estandarización de am-plias linfadenectomías (D2 o D3) y la ad-ministración de inmunoquimioterapia ad-

yuvante. Sean cuales sean las razones, elhecho es que la elevada incidencia de re-caída intraabdominal del cáncer gástricotras la cirugía obliga a considerar la in-clusión de los pacientes de alto riesgo enensayos clínicos fase III que analicen elbeneficio en la supervivencia del tra-tamiento con quimioterapia sistémica neoadyuvante, radioquimioterapia conco-mitante adyuvante y quimioterapia intra-peritoneal. En la enfermedad metastásicase están llevando a cabo estudios con nue-vos agentes y nuevas terapias intentandomejorar la pobre supervivencia de estospacientes sin perjuicio en su calidad devida.

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