Cáncer de mama temprano

Cáncer de mama temprano.Tratamiento sistémico

Omar Castillo FernándezMedicina Interna-Oncología Médica

Instituto Oncológico Nacional

Tendencia Mortalidad USA

Lancet 2005; 365:1687-1717

Descenso en la mortalidad

Causas identificables:• Detección temprana• Mejoría en la terapia

– Amplio uso de • Hormonoterapia• Quimioterapia

– Trastuzumab– Radiación y cirugía

Hudis C. Comprehensive board review in Hematology and Medical Oncology . M D Anderson Cancer Center , Houston .

Cáncer de mama

Recaídas posterior a tratamiento primario• Etapa I

– Recaídas 15-20%• Etapa II

– Recaídas 40%

ESMO Minimun clinical recommendations for diagnosis treatment and follow-up of locally recurrent or metastatic breast cancer. Ann Oncol 16 (Suppl) i10-i12, 2005

Cáncer de mama

“El cáncer de mama no metastásico es considerado una

enfermedad sistémica”

MICROMETÁSTASIS

Mauri D et al. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: A metaanalysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97:188-194

Enfoque general de la paciente

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE“El uso de quimioterapia posterior al control

local del primario”Metas• Reducir la recurrencia local y sistémica• Mejorar la supervivencia

De Vita. Cancer Principles and Practice of Oncology. 9th edition 2011

Cáncer de mama

Consideraciones sobre la QT adyuvante:• Identificar a las pacientes con mayor riesgo• Considerar toxicidad y riesgo• Considerar comorbilidad y preferencia de la

paciente• Beneficio modesto en sobrevida

Newman L Et al. Surg Clin N Am 2007;87:499-509

Reducción del riesgo de recaída

QT adyuvante ↓ proporcional 30% riesgo de recaída

Paciente de bajo riesgo Paciente alto riesgo

Beneficio absoluto vs relativo según riesgo

Considerando una ↓ proporcional 30% riesgo

Hudis C, Norton L. Sem Oncol 1996;23:475-493

FACTORES PRONÓSTICOS EN CÁNCER DE MAMA

• FACTORES PRONÓSTICOS:

Cualquier medida disponible al momento del diagnóstico o cirugía que es asociado con alteración en la sobrevida global y libre de enfermedad.

• FACTORES PREDICTIVOS:

Cualquier medida asociada con la respuesta o la falta de respuesta a una terapia particular.

Kantarjian H. The MD Anderson Manual of Medical Oncology, 2 edition 2011

Factores pronósticos

Estratificación del riesgo:

• Estado Ganglionar• Tamaño tumoral• Receptores hormonales• Her 2 neu• Grado histológico • Factores moleculares

Kantarjian H. The MD Anderson Manual of Medical Oncology, 2 edition 2011


Sapher et al. J Clin Oncol 1996;14:2738-2746

Número de ganglios afectados posterior a cirugía


N GL (+) Recurrencia 5 años Supervivencia a l0 años

0 20% 65-80%

1-3 30-40% 35-65%

4 44% -

Más de 4 54-82% 13-24%

De Vita. Cancer , Principles & Practice of Oncology 2011

SUPERVIVENCIA RELACIONADA AL NÚMERO DE GL INVOLUCRADOS


LA PRÁCTICA ESTÁNDAR:• Administrar terapia sistémica

adyuvante a toda paciente con CA de mama y ganglios positivos.

• Tópico de debate en pacientes con subtipos moleculares de bajo riesgo

• ¿Y las pacientes con ganglios negativos?


TAMAÑO DEL TUMOR

• Relación directa con la supervivencia.• Pronóstico de recurrencia • Un tamaño tumoral incrementado, disminuye

la supervivencia a pesar del estado de los GL.



TAMAÑO % sv A 5 AÑOS

Menos de 0.5 269 99.2

0.5-0.9 791 98.3

1-1.9 4668 92.6

2-2.9 4010 90.6

3-3.9 2072 86.2 4-4.9 845 84.6Mas de 5 cm. 809 82.2

Total 13,464

Kirrby I Bland. Disease of the Breast

RELACIÓN ENTRE SUPERVIVENCIA Y TAMAÑO TUMORAL

Factores pronósticosReceptores hormonales


Metanálisis•RH negativo

• Recurrencia 2 años 18.5%•RH positivos

• Recurrencia a 2 años 11%


Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16:413-428

AMPLIFICACIÓN DE HER 2 Neu EN CA DE MAMA

Factores pronósticosGrado histológico/ganglios en sobrevida

GRADO GLANGLIOS (-) % GANGLIOS (+) %

SV 5 años 1 2 3

86 68 64

66 33 19

SV a 10 años 1 2 3

61 47 42

51 14 19

Surgical Oncology Clin

Quimioterapia adyuvante

“Timing” óptimo• Análisis de 2594 pacientes •Retraso en el inicio de la QT se asocia con incremento en los porcentajes de recaída , particularmente más de 12 semanas de la cirugía (p< 0.05)•Estudios aleatorizados rango 3-6 semanas posterior a cirugía•Inicio más temprano no se asocia con mejor pronóstico

Lohrisch C et al. J Clin Oncol 2006;24:4888-94

Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node positive breast cancer. The results of 20 years of Follow-up

Bonadonna G, Pinuccia V, Moliterni, Zambetti M, Brambilla CN Engl J Med 1995; 332:901-6

♀ <75a

Mastectomia

> 1 ganglio

CMF 12 ciclos

CFA:100mg/m2/d1-14

MTX: 40mg/m2/d1 y8

5FU: 600 mg/m2/d1 y8

Placebo

Mediana

83 vs 40 meses

Mediana

137 vs 104 meses

Periodo libre de enfermedad y SVG a 20a

PLE(%) SV(%)

Control CMF Control CMF

Prem 26 37 24 47

Postem 24 26 22 22

Tamaño

< 2 cm 28 33 22 36

> 2 cm 21 31 26 31

Ganglios

1-3 29 37 24 38

4-10 18 26 27 27

> 10 0 0 0 17

Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node positive breast cancer. The results of 20 years of Follow-up

Bonadonna G, Pinuccia V, Moliterni, Zambetti M, Brambilla CN Engl J Med 1995; 332:901-6

POLIQUIMIOTERAPIA VS NO QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE

Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurence and 15-years survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005 365: 1687-1717.

12.4%4.2%

10%

3%

Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurence and 15-years survival: an overview of the randomised trials.Lancet 2005 365: 1687-1717.

9.9%

POLIQUIMIOTERAPIA VS NO QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DE ACUERDO A ESTADO NODAL

14.4%5.9%

5.3%

Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurence and 15-years survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005 365: 1687-1717.

POLIQUIMIOTERAPIA VS NO TRATAMIENTO EN MUJERES CON RE+/RE-

13.3%

7.6%

9.6%

4.9%

Trastuzumab en adyuvancia

Romond EH, et al. N Engl J Med. 2005;353:1673-1684.

0 1 2 3 4 5

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

50

60

70

80

90

100B-31 N9831

HR: 0.45; 2P = 1 x 10-9

74%

87%85%

66%

78%

87%86%

68%

Años desde la aleatorización

Paci

ente

s (%

)

Pacientes Eventos Tratamiento872 171864 83

AC TAC TH

HR: 0.55; 2P = .0005

AC T (n = 807)AC TH (n = 808)

AC TAC TH

Años desde la aleatorización

Sobrevida libre de enfermedad

HERA: Trastuzumab

1703 1127 1401698 930 114

HR: 0.63 (95% CI: 0.53-0.75; P < .0001)3a SVLE: 80.6% vs 74.0%

SVLE

Paci

ente

s (%

)

100

80

60

40

20

012 360 186 24 30

Observación

1 año trastuzumab

Meses desde la aleatorización

Paci

ente

s Vi

vos

(%)

1703 1190 1461698 1042 126

100

80

60

40

20

012 360 186 24 30

SVG

Observación

1año trastuzumab

Meses desde la aleatorización

HR: 0.63 (95% CI: 0.45-0.87; P < .0051)3a SVGS: 92.4% vs 89.2%

Smith IE, on behalf of HERA. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.

Revisión de Oxford. Tamoxifen por 5 años

EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717

Recurrencia Mortalidad

Tipo 1Esteroideos (Irreversibles)

Tipo 2No esteroideos

Exemestane

OCH2

O

CH3

CH3

CH3

CH3NC CN

Anastrozole

N

NN

FormestaneOH

O

O

LetrozoleNC CN

N

NN

Inhibidores de Aromatasa

Metanálisis. Impacto de I. aromatasa

Recurrencia Supervivencia

Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.

Criterios de St Gallen

Annals of Oncology 17: 1772–1776, 2006

Tratamiento

NEOADYUVANCIA EN CA DE MAMA

TRATAMIENTO NEOADYUVANTE“Se refiere al uso de QT en pacientes que se presentan con

cánceres localizados para los cuales modalidades de tratamiento local existen, pero son menos efectivos”

De Vita. Cancer Principles and Practice of Oncology. 9th edition 2011


• Tratamiento estándar– Cáncer localmente avanzado– Cáncer inflamatorio de la mama– Enfermedad ganglionar

• Uso creciente en enfermedad temprana

Chang A. Oncolgy. An evidence based approach. Springer 2006

Aspectos HistóricosDécada Indicación de la QT sistémica primaria

(neoadyuvante)Objetivo

1970 Tumores inoperales Operabilidad en localmente avanzado

1980 Tumores operables > 5cm Cirugía conservadora en tumores operables

1990 Tumores operables > 1-2cm Eliminar células tumorales en la mama y disminuir recurrencia locales

2000 Independiente de tamaño Seleccionar tumores quimiosensibles o quimioresistentes

1. J Clin Oncol 21:2600-2608. 2003

Neoadyuvancia en Cáncer de mama

Ventajas Desventajas• Tratamiento enf

micrometástasica• Reducción de la diseminación de

tumor microscópico durante la cirugía

• Prevención del crecimiento tumor luego de la resección quirúrgica

• Cirugía conservadora• Evaluar quimiosensibilidad in vivo• Permite entregar agentes

citotóxicos en un tumor con vasculatura intacta

• Posibilidad de respuesta patológica completa

• Retardo en el tx local curativo• Pérdida de la información de

estadiaje. Dificulta la valoración ganglionar

• El tumor primario y la micrometastasis no necesariamente responden al mismo tx

• Mayor tumor que tratar durante la neoadyuvancia a pesar de vasculatura intacta

• Promueve la resistencia a la QT• Mayor riesgo de complicaciones

quirúrgicas o de RT

1. Journal of Surgical Oncology 2010;101:283–291

NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA

Ca mama operable (T1, 2, 3, N0-1, M0)Pacientes 1,523

ALEATORIZACIÓN

GRUPO PREOPERATORIO 760 pacientes ACCirugíaRT

GRUPO POSPERATORIO 748 pacientes CirugíaACRT

NSABP B-18

Fisher B at al.Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Findings From National Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. Clin Oncol 1997; 15: 2483-2493


Fisher B et al.Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Findings From National Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. Clin Oncol 1997; 15: 2483-2493

NSABP B 18

NSABP B-18. Actualización a 9 años

Wolmark N, et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: Nine years results from National Surgical Adjuvant and Breast and Bowel Project B18. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;30:96-102

NSABP B-18. Actualización a 16 años

Supervivencia global según la respuesta patológica

1. J Clin Oncol 2008:26:778-785.

Supervivencia global


Metanálisis

Mauri D et al. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: A meta-Analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:188-194


• La adyuvancia y neoadyuvancia son tratamientos equivalentes

• La neoadyuvancia aumenta los porcentajes de cirugías conservadoras sin afectar la supervivencia

Respuesta a la QT neoadyuvante

• Respuesta clínica 60-90%

• Respuesta clínica completa 36%

• Respuesta patológica 15-30%– Antraciclícos: 16%– Taxanos 26%– Trastuzumab 65%

• Progresión <3-7%

• Asociado a CDIS residual 2-3%

1. Expert Opin. Pharmacother. (2009) 10(9)2. Clin N Am 2007;87:399-415

Regresión e parche

Regresión concéntrica

RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA

NSABP B 27

SVLE SVG

Bear H et al. Sequential preoperative or posoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B 27. J Clin Oncol 2006;24:2019-2027


Mayor probabilidad de RPC• RH negativos• Ductal• Pobremente diferenciados, alto grado• Uso de Trastuzumab

FACTORES PREDICTIVOSTrastuzumab neoadyuvante

Buzdar A et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: Results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:3676-3685

Grupo RPC (p= 0.02)

QT+ Trastuzumab 67% (95% IC 43-84%)

QT sola 25% (95% IC 7-52%)

NOAH trial

Lancet 2010; 375: 377–84

June 20, 2002, a Dec 12, 2005, 334 patientsn=117

NOAH trial

Lancet 2010; 375: 377–84

QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE

CONCLUSIONES• Mejorar opciones quirúrgicas1,2

• Indicado en pacientes que sean candidato para tratamiento adyuvante1

• No hay una secuencia estándar • Predictor de SV1,2

• Pronóstico redefinido por tumor residual2

• Igual de efectivo que el tratamiento postoperatorio1,2

1.Recommendations From an International Expert Panel on the Use of Neoadjuvant (Primary) Systemic Treatment of Operable Breast Cancer: An Update. J Clin Oncol 2006; 24: 1940-1949

2. Chemotherapy: What Progress in the Last 5 Years? J Clin Oncol 2005; 23: 1760-1775

Gracias por su amable atención!!

Dad gracias en todo, porque esa es la voluntad de Dios…

I Tes 5:18

Cáncer de mama temprano

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