Cáncer Pulmonar Preparación PUEM 2010 Jorge Torres Sánchez R1MI.

Cáncer PulmonarPreparación PUEM 2010

Jorge Torres Sánchez

R1MI

Introducción Es la causa más común de mortalidad por

cáncer en el mundo tanto en hombres como en mujeres. 1.2 millones de muertes/año en EUA. Incidencia 220,000 nuevos casos

160,000 Muertes

CA PULMON50% mujeres

118,000 muertes CA colorrectal + mama +

próstata

Parkin, DM, Bray, F, Ferlay, J, Pisani, P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55:74.

Introducción Carcinoma Broncogénico:

Se origina en las vías aéreas o parénquima pulmonar

95% SCLC (Small cell lung cancer) 15% NSCLC (Non-small cell lung cancer) 85%

5% Otros tipos

≠ 1. Estadiaje

2. Tratamiento

3. Pronóstico

Midthun DE. Overview of the risk factors, pathology, and clinical manifestations of lung cancer. UpToDate online. Versión 18.1. 2010

Factores de Riesgo Tabaquismo

Principal factor de riesgo Asociado a 90%

1 cajetilla/día por 40 años: OR 20 x vs nunca han fumado.

Suspendido por 15 años: OR 2 x vs nunca han fumado.

En fumadores aumenta el riesgo con:

Tiempo de Exposición. Exposición a otros agentes,

ej., Asbesto

Jemal, A, Thun, MJ, Ries, LA, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2005, featuring trends in lung cancer, tobacco use, and tobacco control. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1672.

Factores de Riesgo RadioTerapia:

↑ Riesgo de un 2° Ca pulmonar primario

En mujeres previamente fumadoras con RT después de mastectomía por Ca mama.

Ipsilateral

RT para Linfoma de Hodgkin.

Toxinas ambientales: Fumador pasivo, asbesto,

Radon, metales (arsénico, cromo, níquel), radiación ionizante, hidrocarbonos aromáticos policílclicos.

Fibrosis pulmonar: 7x Infección por VIH

Genética: 3p, 8p, 9p, 11p, 15p, y 17p FHIT (fragile histidine triad)

gen supresor de tumor: 3p14.2

RASSF1A gen supresor de tumor: 3p21.3

Gen de B-catenina

Dieta: Alfa-tocoferol, B-carotenos? Protectores: antioxidantes,

fito-estrógenos, vegetales crucíferos ????


Tamizaje El diagnóstico se basa primordialmente en la

evaluación de individuos con síntomas.

El tamizaje NO está recomendado.

TC de baja dosis puede detectar más fácilmente lesiones tempranas, pero NO modifica la mortalidad.


Patología: OMS (2004) Adenocarcinoma (incluyendo

el carcinoma bronquioloalveolar) — 38% ↑↑↑ 1960’s

Carcinoma epidermoide — 20%

Carcinoma de células pequeñas — 13%

Carcinoma de células grandes — 5% Tumores neuroendócrinos de

células no pequeñas Gránulos neuroendócrinos

(densos en el centro) Capacidad de Sx de

neuropéptidos

Otros carcinomas de células No pequeñas — 18% Carcinoma Sarcomatoide

Carcinoma Pleomórfico Carcinoma de células fusiformes Carcinoma de células gigantes (>40 um, mal pronóstico, Mets GI) Carcinosarcoma Blastoma pulmonar (fetal)

Otros tipos — 6% Tumor carcinoide Tumores de glándulas salivales


2004 WHO classification of invasive malignant epithelial lung tumors

Squamous cell carcinoma Variants: papillary, clear cell, small cell, basaloid

Small cell carcinoma Variant: combined small cell carcinoma

Adenocarcinoma

Adenocarcinoma, mixed subtypeAcinar adenocarcinomaPapillary adenocarcinomaBronchioloalveolar carcinoma Variants: nonmucinous, mucinous, mixed nonmucinous and mucinous or indeterminate Solid adenocarcinoma with mucin production Variants: fetal adenocarcinoma, mucinous ("colloid") carcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, signet ring adenocarcinoma, clear cell adenocarcinoma

Large cell carcinoma

Variants: large cell neuroendocrine carcinoma, combined large cell neuroendocrine carcinoma, basaloid carcinoma, lymphoepithelioma-like carcinoma, clear cell carcinoma, large cell carcinoma with rhaboid phenotype

Travis, WD, Brambilla, E, Muller-Hermlink, HK, Harris, CC (eds). World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. IARC Press. Lyon 2004.

...2004 WHO classification of invasive malignant epithelial lung tumors

Adenosquamous carcinoma

Sarcomatoid carcinoma Variants: pleomorphic carcinoma, spindle cell carcinoma, giant cell carcinoma, carcinosarcoma, pulmonary blastoma

Carcinoid tumor Variants: typical carcinoid, atypical carcinoid

Salivary gland tumors Variants: mucoepidermoid carcinoma, adenoid cystic carcinoma, epithelial-myoepithelial carcinoma


NSCLCNon-Small Cell Lung Carcinoma

Carcinoma de Células Escamosas (CCE) Fue el más frecuente a

mediados de los 1980’s. Sobrevida a 5 años con

estadios combinados: 65% Porciones proximales del

árbol traquebronquial: 60-80%.

Producen queratina y/o desmosomas intercelulares.

Necrosis central extensa Cavitación.

Jemal, A, Siegel, R, Ward, E, et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009; 59:225.

Carcinoma de Células Escamosas (CCE) Grupo pequeño: lesiones papilares, endobronquiales,

exofíticas tos persistente, hemoptisis recurrente, infecciones recurrentes. Estadios tempranos al Dx. Sobrevida a 5 años: >60%.

1. CCE células pequeñas

2. CCE células claras: Obliga búsqueda de Renal Primario


Carcinoma de Células Escamosas (CCE)

Hombre 51 años, masa lóbulo pulmonar derecho que colapsa al mismo


Adenocarcinoma Actualmente el más común. Tipo histológico más común en

mujeres y en No fumadores de cualquier sexo.

↑ incidencia: cigarros con filtros bajos en alquitrán en 1960’s ??

Sobrevivencia a 5 años con resección: 30-40%.

Localización Periférica. Formación de glándula neoplásica

o mucina intracitoplásmática Jemal, A, Siegel, R, Ward, E, et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009; 59:225.

Adenocarcinoma

1. Adenoescamoso +10% ambas histologías. Comportamiento incierto. Incidencia: 0.4 a 4%

2. Bronquiloalveolar (BAC): sobrevida media 53 meses1. Origen distal de bronquio reconocible

2. Citología bien diferenciado

3. Propensión a diseminación aérea y hematógena

4. Crecimiento a lo largo del septum alveolar intacto (patrón de crecimiento “lepídico”)

Enf

erm

edad

P

olic

lona

l ???

Proliferaciones epite-

liales benignas


Adenocarcinoma Tumores Quísticos Mucinosos

Deben ser vistos como variantes de bajo grado de adenocarcinomas.

Masas quísticas: asintomático, solitario, periféricas. Mujeres, edad de 41 a 71 años (media 58 años)


Adenocarcinoma A. Papilar

Peor pronóstico A. Fetal (monofásico del blastoma pulmonar)

Tumor endodérmico que recuerda al pulmón fetal. Los de mejor pronóstico Raros, > Mujeres. < Edad: 12 – 64 años (media 37 a). Asintomáticos, Periféricos, circunscritos Diámetro mayor: 2-9 cm Glucógeno citoplásmico Sobrevida postresección: 4.2 años


Carcinoma de Células Grandes (CCG ~ NSCLC)

Diagnóstico de exclusión Carecen de ≠ glandular,

escamoso y no tienen arquitectura de células pequeñas al microscopio de luz.

Una gran masa periférica con necrosis prominente


Manifestaciones Clínicas Síntomas:

Efectos locales del tumor Por su diseminación Efectos distantes no

relacionados a metástasis (síndromes paraneoplásicos)

¾ tiene uno o más síntomas al momento del diagnóstico.

Signo Observaciones

Neumonía postobstructiva NSCLC, SCLC

Bronquiectasias Tumor carcinoide, Hamartoma

Hyde, L, Hyde, CI. Clinical manifestations of lung cancer. Chest 1974; 65:299.

Síntoma % Observaciones

Tos 45-74 CCE, SCLC

Pérdida de peso 46-68

Disnea 37-58

Dolor precordial 27-49 Jóvenes, unilateral

Hemoptisis 27-29

Dolor ósea 20-21

Ronquera 8-18

Manifestaciones Clínicas: Efectos Intratorácicos

Tos: 50 – 75% Sospecha cuando

inicia en un fumador Ca Centrales (CCE,

SCLC) BAC: tos

c/expectoración hialina fina abundante.

* Neumonías post-obstructivas (SCLN, NSCLC)

Hemoptisis: 25 – 50% Broncoscopia (5%+)

Dolor torácico: 20% Disnea: 25%


Manifestaciones Clínicas: Por su diseminación

Ronquera Dx ≠ Ca laríngeo Nervio laríngeo

recurrente


Manifestaciones Clínicas: Por su diseminación Invasión Pleural

Pleura visceral = T2 Pleura parietal = T3 Líquido pleural con

células malignas = T4

Engrosamiento pleural sin Derrame


M1

Algo sobre derrames pleurales… Derrame pleural maligno = 25% son asintomáticos. Serosanguinolentos “No todos los derrames pleurales en pacientes

con Ca pulmonar son malignos” Obstrucción linfangítica Neumonía postobstructiva Atelectasias

Paciente con derrame pleural: 1° excluir (2 a 3 citologías negativas) o confirmar malignidad para no evitar la resección curativa.



Sx. Vena Cava Superior Síntomas:

Sensación plenitud de la cabeza.

Disnea Signos:

Dilatación venosa Cuello Tórax Edema facial Apariencia pletórica

SCLC > NSCLC Midthun DE. Overview of the risk factors, pathology, and clinical manifestations of lung cancer. UpToDate online. Versión 18.1. 2010


Sx. Pancoast

1. Dolor [hombro > antebrazo > escápula > dedos]

2. Sx Horner

3. Osteólisis

4. Atrofia de músculos de la mano

NSCLC > SCLCMidthun DE. Overview of the risk factors, pathology, and clinical manifestations of lung cancer. UpToDate online. Versión 18.1. 2010

Metástasis Extratorácicas Hígado (50%)

> Asintomáticos ↑Transaminasas

Hueso (NSCLC 20% - 40% SCLC) > Sintomáticos (dolor) ↑ FA ↑ Ca++

Rx: osteolítica Sitio más común:

Vértebras


Metástasis Extratorácicas Adrenales (40%)

Raramente sintomáticas

Imagen (-) no las excluye

Cerebro (20-30%) Hasta 50% en 2 años

sin RT cerebral profiláctica


SCLCSmall Cell Lung Cancer

Carcinoma de Células Pequeñas (SCLC) 20 – 25% Fuerte correlación

con Tabaquismo Deleciones en el

cromosoma 3p. Células azules que

recuerdan a los linfocitos.

Presentan extensa necrosis.

Cromatina dispersa homogéneamente en “sal y pimienta”


Carcinoma de Células Pequeñas (SCLC)1. Sin importancia pronóstica la

distinción histórica de “células en avena”(sin citoplasma)/intermedias.

2. Son heterogéneos. Entre más homogéneos más respondedores a QT.

3. Pueden ser combinados con elementos de células no pequeñas, como carcinoma escamoso o adenocarcinoma y responder al inicio a la terapia dirigida a carcinoma de células pequeñas.


Tumores Neuroendócrinos

OMS (2004): Espectro de entidades clínicopatológicas:

• Carcinoid tumorlets

• DIPNECH*

Células Hiper-

plásicas

• SCLC• LCNEC

Tumores Alto

Grado

* Diffuse Idiopathic Pulmonary Neuroendocrine Cell Hyperplasia:confinadas a epitelio bronquial o bronquiolar

Low Grade

Intermediate Grade

SCLC Diseminación hematógena QT ± RT

Enfermedad Limitada (40%): RT

Si ↑ DHL y FA Bx Médula Ósea

Enfermedad Extensa (60%): QT

Siempre IRM o TC cerebro contrastada.

Fenómenos Paraneoplásicos ↑ Ca++: 6%

Causas: Mets PTHrP Citocinas (Factor Activador de Osteoclastos)

CCE, Adenocarcinoma, SCLC Enfermedad avanzada (E. III y IV). Rx: CaS ≥ 12 mg/dL (3 mmol/L)

Hidratación + Bifosfonato

Sobrevida: pocos meses.


Fenómenos Paraneoplásicos SIADH

SCLC ↓ Na+

Rx: QT SS 0.9% Restricción hídrica Demeclociclina Antagonista de receptor

de vasopresina

Dermatomiositis y Polimiositis

Debilidad muscular

(Ovario, Páncreas, Vejiga, Estómago)


Fenómenos Paraneoplásicos Osteoartropatía

Hipertrófica Dedos en palillo de

tambor.

Proliferación perióstica de huesos largos

Resección tumor AINE’s ó Bifosfonatos


Fenómenos Paraneoplásicos Hematológicos

Anemia 40% en pacientes no

tratados (≤12 g/dL) 80% en pacientes en

QT Leucocitosis

15% NSCLC Sobreproducción de G-

CSF. Asociado a: Mal

pronóstico + ↑Ca++

Trombocitosis 14% Predictor Independiente

de acortamiento de vida.

Eosinofilia CCG


Fenómenos Paraneoplásicos Trastornos Hipercoagulables

Síndrome de Trousseau (tromboflebitis superficial migratoria)

TVP y TEP CID Microangiopatía trombótica Microangiopatía No trombótica


Fenómenos Paraneoplásicos Síndrome de Cushing

Producción adrenal ectópica de ACTH. Debilidad muscular, pérdida de peso, HAS, hirsutismo

y osteoporosis. Alcalosis Hipokaliémica Hiperglucemia SCLC y tumores carcinoides de pulmón. Mal pronóstico.


Fenómenos Paraneoplásicos Neurológicos

Ca pulmón es la neoplasia que más se asocia.

SCLC (70%) Mediación

Inmunológica [Autoanticuerpos]

No Responden a Tx Inmunosupresor

1) Lambert-Eaton

2) Ataxia cerebelar

3) Neuropatía sensitiva

4) Encefalitis límbica

5) Encefalomielitis

6) Neuropatía autonómica

7) Retinopatía

8) Opsomioclonus


Síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS)

Presente en 3% de los pacientes con SCLC.

Precede de meses a años al Dx de SCLC en 80% de los casos.


Fenómenos Paraneoplásicos “El hallazgo de Ac paraneoplásico en pacientes

con síndrome neurológico se debe buscar malignidad”.


Ganglios linfáticos mediastinales (N2)

Nivel 1Nivel 2

Nivel 4

Nivel 7

Ganglios linfáticos hiliares (N1)≥ Nivel 10

Estadiaje

Diagnóstico = BIOPSIA

Citología de expectoración Aspiración con aguja fina Toracocentesis Biopsia con aguja Broncoscopia Mediastinoscopia Toracoscopia Toracotomía

GRADO

DE INVASION

La Bx de una Met puede

sustituir la Bx del Tumor Primario

Estadiaje“Paciente con NSCLC que no tenga confirmación

patológica de enfermedad metastásica, debe someterse a una evaluación completa.”

PET-CT > CT PET-CT > Gammagrama óseo para mets óseas Mets en SNC IRM con Gadolinio.

G. D’Addario, E. Felip. Non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv68–iv70, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp132

Contexto Clínico del Estadiaje: AJCC/UICC

Prefijo

P

C

Y

R

A

Contexto clínico

Pathologic

Clinical

Restaging after initial therapy

Staging at time of recurrence

Autopsy

http://www.chestnet.org/accp/

Check points El uso de estudios no invasivos puede ayudar a

establecer el estadio clínico en pacientes con reciente diagnóstico de Ca pulmonar.

Las nuevas tecnologías como el PET puede obviar la necesidad de pruebas invasivas cuando resultan positivas.

Todos los pacientes deben tener una evaluación clínica extensa. Si ésta resulta negativa no hay necesidad de búsqueda de enfermedad metastásica.


Check points

Todos los escaneos positivos requieren de confirmación histológica debido a los falsos positivos y los pacientes no deben excluirse de tratamiento quirúrgico potencialmente curativo.


Nódulo Pulmonar Solitario Detección por RxTx:

0.09 a 0.2% 80% sobrevida a 5

años en resección de nódulo maligno vs 5%

OBJETIVOS:1. Permitir resección

definitiva.

2. Evitar la resección de enfermedad benigna.

N Engl J Med 2003;348:2535-42.

Nódulo Pulmonar Solitario (NPS)

“Lesión redondeada <3 cm diámetro que está completamente rodeada de parénquima pulmonar sin otra anormalidad.”

> 3 cm = Masas (generalmente malignas)

Incidencia de Cáncer en un NPS: 10 – 70%

Granulomas infecciosos: 80%

Hamartomas: 10%

Ost D, Fein A, Feinsilver S. The Solitary Pulmonary Nodule. N Engl J Med 2003;348:2535-42.

Nódulo Pulmonar Solitario (NPS) Seguimiento: 2 años ??

excepto en: BAC Tumor carcinoide

TAC: Δ 0.3 mm Sensibilidad 55-88% Especificidad 76-85% > 185-264 Hounsfield = Contraste ↑ 20 UH =

RxTx: Δ 3.0 a 5.0 mm PET:

Sensibilidad 96.8% Especificidad 77.8%


Signo del “aire bronquial”

Nódulo Pulmonar Solitario (NPS)


Ost

D,

Fe

in A

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S. T

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No

du

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N E

ng

l J M

ed

20

03

;34

8:2

53

5-4

2.

Check pointsNódulo/masa pulmonar solitari@.

Lesiones > 1 cm PET (+) = cirugía PET (-) = seguimiento

Lesiones < 1 cm Seguimiento estrecho Si crece Qx


NSCLC: Resecable? Estadios I y II

Estadio I: sin diseminación a ganglios linfáticos Estadio II: ganglios linfáticos (+) dentro del pulmón

Estadio III / Resección de mets ganglionar de manera individual Estadio IIIA (N2 ipsilateral) Estadio IIIB (N3 y N3 contralateral) Estadio III (T4 ó invasión a pleura con derrame

maligno) Estadio IIIB: nódulos satélite, T4


NSCLC: Estadiaje UICC 6


NSCLC: Estadiaje AJCC TNM

N Engl J Med 2009;361:32-9.

Reduce el número total e innecesarias toracotomías

Sin cambios en la mortalidad

Pronóstico

TRATAMIENTONSCLC

Enfermedad Localizada Resección quirúrgica en pacientes candidatos. Adyuvancia basada en Cisplatino en estadios II

y IIIA [I, A], considerar en estadio IB (T > 4 cm). NeoAdyuvancia basada en Cisplatino en estadio

IIIA–N2 [II, B] RT postoperatoria en quienes no fue posible la

resección radical. RT: NO en estadios I y II [I, A], considerarla en

estadio IIIA.


Enfermedad Localizada RT conformacional curativa en pacientes no

candidatos a manejo quirúrgico.

QT basada en platino + QT torácica simultánea Pacientes seleccionados enfermedad localmente

avanzada Estadio III irresecable Función pulmonar adecuada


Enfermedad Avanzada (IV) 1ª Línea: 2 drogas

NSCLC [I, A]: Platino + (vinorelbina, gemcitabina, taxanos, pemetrexed) Bevacizumab + Paclitaxel-Carboplatino Gemcitabina-Cisplatino-Bevacizumab EGFR (+): Cisplatino-Vinorelbina + Cetuximab

Ancianos frágiles [II, B]: monoterapia.

Tratamiento paliativo: Iniciarlo cuando presenta buen estatus. 4 a 6 ciclos de QT o más? Resección de Mets únicas en pacientes seleccionados. Mets SNC: RT


Enfermedad Avanzada (IV) 2ª Línea: NSCLC [I, A]

Docetaxel Erlotinib Pemetrexed


NSCLCEvaluación de la Respuesta

Valorar respuesta cada 2 a 3 ciclos de QT con las radiografías iniciales.

Seguimiento

Historia y examen físico cada 3 a 6 meses los primeros 2 años

Después cada 6 a 12 meses junto con evaluación radiológica.


Gefitinib for NSCLC with EGFR+

Resultados Sobrevida libre de

progresión: 10.8 vs 5.4 meses (P<0.001)

> Tasa de respuesta: 73.7 vs 30.7% (P<0.001)

Sobrevida total (P=0.31) 30.5 meses vs 23.6 meses

N Engl J Med 2010; 362:2380-2388


N Engl J Med 2010; 362:2380-2388

Gefitinib for NSCLC with EGFR+Efectos Adversos Gefitinib

Exantema (71.1%) ↑ Aminotransferasas

(55.3%)

Un paciente muerto por enfermedad pulmonar intersticial

Efectos Adversos QT

Neutropenia (77.0%) Anemia (64.6%) Hiporexia (56.6%) Neuropatía sensitiva

(54.9%)

N Engl J Med 2010; 362:2380-2388


“Gefitinib como tratamiento de primera línea para NSLC avanzado en pacientes seleccionados en

base a las mutaciones de EGFR aumentó la sobrevida libre de progresión de la enfermedad, con toxicidad aceptable, comparado con la QT

estándar.”

N Engl J Med 2010; 362:2380-2388

TRATAMIENTOSCLC

Enfermedad LimitadaEtopósido / Platino (Cisplatino) 4 a 6 Ciclos

+

RT Torácica Buena respuesta = RT Craneal profiláctica

Enfermedad Muy Limitada (Ej. T1-2, N0): [III, D]Resección Qx

+QT adyuvante + RT Craneal profiláctica

[I, A]

[I, A]

M. Sørensen1 & E. Felip. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv71–iv72, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp133

Enfermedad Extensa 1ª Línea [II, A]

Cisplatino / Carboplatino + Etopósido 4 a 6 ciclos.

Buena respuesta = RT Craneal profiláctica

2ª Línea [II, B] Pacientes con buen estatus que respondieron a la 1ª

línea de QT.


SCLCEvaluación de la Respuesta

Durante y al término de la terapia.

Repetir imagen del inicio [V, D]

Seguimiento

Controversial

Monitorear desarrollo de segundo primario

Suspensión de Tabaquismo


Conclusiones.1. El cáncer pulmonar es la causa más común de muerte

por cáncer a nivel mundial en hombres y mujeres.

2. Tabaquismo 90% responsable.

3. Dividido en varios tipos histológicos. La distinción más importante es entre NSCLC y SCLC.

4. Las manifestaciones clínicas se deben a: los efectos intratorácicos del tumor, metástasis extratorácicas o los fenómenos paraneoplasicos.

5. Tamizaje ???

Conclusiones. El abordaje diagnóstico depende de la situación

anatómica, experiencia, seguridad y morbilidad para el paciente.

El cáncer pulmonar es curable en estadios tempranos.

El NSCLC puede ser resecado quirúrgicamente cuando esté indicado.

La base terapéutica del SCLC en la QT.

Siempre aconsejar la suspensión del tabaquismo!

Bibliografía Midthun DE. Overview of the risk factors, pathology, and clinical manifestations of

lung cancer. UpToDate online. Versión 18.1. 2010 N Engl J Med 2010;362:1814 Parkin, DM, Bray, F, Ferlay, J, Pisani, P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J

Clin 2005; 55:74. Jemal, A, Siegel, R, Ward, E, et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;

59:225. Jemal, A, Thun, MJ, Ries, LA, et al. Annual report to the nation on the status of

cancer, 1975-2005, featuring trends in lung cancer, tobacco use, and tobacco control. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1672.


Hyde, L, Hyde, CI. Clinical manifestations of lung cancer. Chest 1974; 65:299. G. D’Addario, E. Felip. Non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations

for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv68–iv70, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp132


Bibliografía Ost D, Fein A. The Solitary Pulmonary Nodule. N

Engl J Med 2003;348:2535-42. Maemondo M & cols. Gefitinib or for Non-Small-

Lung Cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388

Cáncer Pulmonar Preparación PUEM 2010 Jorge Torres Sánchez R1MI.

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