Cap 2 Receptores Para Fármacos y Farmacodinámica

8/18/2019 Cap 2 Receptores Para Fármacos y Farmacodinámica

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Receptores para fármacos y farmacodinámica

La mayoría de los fármacos actúan a través de su unión a receptores específicos para modificar la actividad de loscomponentes del cuerpo.

Los receptores determinan en gran medida la relación cuantitativa entre la dosis de un fármaco y sus efectos. Laconcentración requerida de un fármaco para conseguir un efecto significativo depende de la afinidad de su receptorpor el mismo. Además, el número de receptores puede limitar el efecto máximo de un fármaco.

Las propiedades de los receptores determinan el tamaño, la forma y la carga eléctrica que deben tener los fármacospara poder unirse a ellos y, así, producir sus efectos.

Los receptores, finalmente, median los efectos de los agonistas y los antagonistas farmacológicos.

Naturaleza macromolecular de los receptores farmacológicos

Casi todos los receptores son proteínas, aunque sus estructuras son muy variables. Las proteínasreguladoras median la acción de las señales endógenas, como los neurotransmisores y las hormonas, y de muchos

de los fármacos más comunes. Las proteínas transportadoras, las proteínas estructurales y las enzimas (quepueden inhibirse, e incluso activarse, por la unión de un fármaco) también pueden actuar como receptores. .

Relación entre la concentración del fármaco y la respuesta

Curvas de concentración-efecto y unión del receptor con agonistas

En general, el efecto de un fármaco es directamente proporcional a la dosis En sistemas ideales o in vitro,la relación entre la concentración de un fármaco y su efecto describe una curva hiperbólica según la ecuación:

=á ×

+ 50

donde E es el efecto observado con la concentración C , Emáx es el efecto máximo y EC 50 es la concentracióndel fármaco que produce el 50% del mismo.

Para producir sus efectos, los fármacos deben unirse a sus receptores. La relación entre las concentracionesde fármaco unido ( B ) y fármaco libre ( C ) se describe con la ecuación:

=á ×

+

en la que Bmáx indica la concentración total de receptores y K d (la constante de disociación de equilibrio)representa la concentración del fármaco libre a la cual se observa la mitad de la unión máxima. La constante K d representa a afinidad del receptor por el fármaco: si la K d es baja, la afinidad de unión es alta, y viceversa.

En ocasiones, EC 50 y K d son idénticas, aunque no es necesario que esto ocurra.

La relación dosis-efecto también puede mostrarse en una gráfica del efecto (como ordenada) contra ellogaritmo de la dosis o de la concentración (como abscisa). En una gráfica así, se describen curvas sigmoideas conuna porción lineal intermedia.

Acoplamiento receptor-efector y receptores de reserva


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El acoplamiento consiste en el proceso de transducción que vincula la unión de un fármaco a su receptorcon el efecto que esto produce. La eficiencia relativa del acoplamiento unión-efecto depende en parte del cambioinicial en la conformación del receptor, por lo que los agonistas totales tienen un acoplamiento más eficiente quelos agonistas parciales. La eficiencia del acoplamiento también depende de los fenómenos bioquímicos que traducenla unión del fármaco en una respuesta celular. En algunos casos, la relación entre el número de receptores ocupadosy el efecto de un fármaco es lineal; en otros, el efecto es una función más compleja del número de receptoresocupados, como ocurre cuando los receptores se vinculan con cascadas enzimáticas.

Muchos factores propician un acoplamiento unión-efecto no lineal, como la presencia de receptores “dereserva”. Un receptor es “de reserva” si es posible inducir un efecto máximo con una concentración del agonistainsuficiente para ocupar todos los receptores disponibles.

El estado “de reserva” de un receptor puede ser temporal , cuando la respuesta máxima puede inducirsemediante la activación de pocos receptores debido a que la respuesta persiste durante un tiempo mayor al de launión del fármaco al receptor, o numérico, cuando, por ejemplo, la ocupación de los receptores está limitada porcomponentes ajenos al complejo fármaco-receptor y la respuesta máxima puede inducirse sin la ocupación de todoslos receptores.

La sensibilidad de una célula o un tejido a una concentración determinada de un agonista depende, enconsecuencia, tanto de la afinidad del receptor como de su grado de reserva , es decir, el número total de receptores

comparado con el número de receptores necesarios para obtener un máximo efecto. Por tanto, la sensibilidad d lostejidos con receptores de reserva puede alterarse al modificar la cantidad de receptores.

Antagonistas competitivos e irreversibles

Los antagonistas son moléculas que se unen a los receptores sin activarlos e impiden que los agonistas losactiven. Algunos antagonistas, los “agonistas inversos”, reducen la actividad de los receptores a niveles inferiores alos basales.

Los antagonistas competitivos inhiben los efectos de los agonistas en proporción directa a susconcentraciones (cuando las concentraciones de los agonistas permanecen constantes), aunque una concentraciónbastante alta de agonista puede contrarrestar el efecto de cualquier concentración fija de antagonista.

La concentración ( C’ . ) necesaria de un agonista para producir un efecto determinado en presencia de una

concentración fija ( [I] ) de un antagonista competitivo es mayor que la concentración ( C ) de agonista requerida paraproducir el mismo efecto en ausencia del antagonista. La ecuación de Schild relaciona la proporción entre estas dosconcentraciones de agonista, la proporción de dosis, con la constante de disociación del antagonista ( K d ):

′

= 1 +

[]

Aunque el grado de inhibición producida por un antagonista competitivo depende de su concentración, elefecto antagónico depende también de la concentración del agonista.

Los antagonistas irreversibles, al formar enlaces covalentes con los receptores o unirse a ellos con tantafuerza, prácticamente bloquean por completo la unión de los agonistas. La duración del efecto de un antagonistairreversible es relativamente independiente de su propio ritmo de eliminación y más dependiente de la velocidad de

recambio de los receptores.

Los antagonistas no competitivos se unen a los receptores en sitios distintos a los ocupados por losagonistas y, por tanto, inhiben el efecto de estos últimos sin bloquear su unión a los receptores

Los moduladores alostéricos, que también se unen a sitios diferentes a los ocupados por los agonistas,alteran la función de los receptores sin desactivarlos.

Agonistas parciales


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Los agonistas pueden dividirse en agonistas parciales y agonistas totales. Los agonistas parcialesproducen un efecto menor que el producido por los agonistas totales, y las curvas de concentración-efectoproducidas por ellos son similares a las producidas por los agonistas totales en presencia de un antagonistairreversible. La incapacidad de los agonistas parciales para producir un máximo efecto no se debe a su poca afinidadpara unirse a los receptores, sino a que inhiben competitivamente las los efectos delos agonistas totales. Muchosfármacos usados como antagonistas son realmente agonistas parciales.

Otros mecanismos de antagonismo farmacológicos

No todos los antagonistas actúan sobre los mismos receptores que los agonistas; algunos, incluso, no serelacionan con ningún receptor.

Los antagonistas químicos inhiben los efectos de los agonistas al unirse a ellos, no a sus receptores.

Los antagonistas fisiológicos actúan sobre receptores distintos a los ocupados por los agonistas y tienenefectos opuestos a los de estos últimos. Generalmente, los efectos de los antagonistas fisiológicos son menosespecíficos y menos fáciles de controlar que los efectos del antagonista de un receptor específico.

Mecanismos de señalización y acción farmacológica

Los mecanismos implicados en al transducción de señales involucran receptores en la superficie celular ydentro de la célula, enzimas y otros componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan con los procesosde señalización.

Los cinco mecanismos de señalización transmembrana emplean estrategias diferentes para traspasar lamembrana plasmática. Estas estrategias involucran:

Un ligando liposoluble que actúa sobre un recepto intracelular.

Un receptor transmembrana con actividad enzimática intracelular regulada alostéricamente por la uniónde un ligando en su superficie extracelular.

Un receptor transmembrana que se une y estimula a una proteína tirosina cinasa.

Un canal iónico activado por ligando.

Un receptor transmembrana acoplado a una proteína G que modula la producción de un segundomensajero.

Receptores intracelulares para sustancias liposolubles

Los ligandos suficientemente liposolubles para atravesar la membrana actúan sobre receptoresintracelulares. Las hormonas esteroideas (como los corticoesteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales y la vitamina D) y la hormona tiroidea se unen a receptores que estimulan la transcripción de determinados genes alunirse a secuencias específicas de ADN.

Por su mecanismo de acción, estas hormonas producen sus efectos únicamente tras el tiempo necesariopara la síntesis proteica inducida por ellas. No obstante, el efecto de estas sustancias puede persistir horas o díasdespués de su desaparición. Esto se debe principalmente a que el recambio de la mayoría de las enzimas y proteínases relativamente lento y, por tanto, estas pueden permanecer activas después por horas o días después de su síntesis.

Enzimas transmembrana reguladas por ligando, incluidas tirosina cinasa del receptor

La insulina, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento epidérmico(EGF), el factor transformador de crecimiento β (TGF -β) y el péptido auricular natriurético (ANP), entre otrasmoléculas señalizadoras, emplean receptores peptídicos con un dominio extracelular para la unión del ligando y undominio enzimático citoplasmático que puede tener actividad tirosina cinasa, serina cinasa o ciclasa de guanililo.


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La unión de un ligando a un receptor tirosina cinasa induce en éste un cambio conformacional quepromueve la unión de varios receptores, lo que favorece que los dominios tirosina cinasa se aproximen y se activenpara fosforilar residuos de tirosina en diferentes proteínas señalizadoras. Esto permite que un solo tipo de receptormodule varias respuestas bioquímicas.

Los inhibidores de las tirosina cinasas son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de los trastornosneoplásicos, en los que suele existir una excesiva actividad de diferentes factores de crecimiento.

La intensidad y la duración de la actividad de diversos factores de crecimiento que actúan a través dereceptores tirosina cinasa, como EGF y PDGF, están limitadas por la regulación descendente de los receptores.La unión del ligando suele inducir la endocitosis de los receptores y la posterior degradación tanto de ligandos comode receptores. Esto reduce el número total de receptores en la superficie celular y, por tanto, la capacidad derespuesta de la célula ante el ligando. Las mutaciones genéticas que interfieren con este proceso generan unaproliferación celular excesiva y se relacionan con una mayor susceptibilidad a ciertos tipos de cáncer.

Varios factores de crecimiento y diferenciación, como el TGF-β, actúan sobre enzimas receptoras quefosforilan residuos de serina y treonina. El ANP actúa sobre un receptor cuyo dominio intracelular guanilil ciclasagenera GMPc.

Receptores de citosinas

Los receptores de citocinas responden a ligandos peptídicos, como la hormona del crecimiento, laeritropoyetina, diversos interferones y otros factores de crecimiento y diferenciación. Estos receptores están unidoscovalentemente con una tirosina cinasa de la familia de cinasas Janus (JAK). La unión de un ligando a estosreceptores permite que las JAK se activen y fosforilen residuos de tirosina del receptor. Los residuos de tirosinafosforilados en la superficie citoplasmática activan una compleja secuencia de señalización al unirse a las proteínasSTAT (transductores de señal y activadores de la transcripción, que también son fosforiladas por las JAK. Dosmoléculas STAT forman dímeros STAT/STAT que se disocian del receptor y viajan al núcleo para regular latranscripción de genes específicos.

Conductos activados por ligando y por voltaje

Muchos fármacos bloquean o simulan los efectos de los ligandos endógenos (acetilcolina, serotonina,GABA y glutamato) que regulan el flujo a través de los conductos iónicos de la membrana plasmática. Los

receptores de estas sustancias actúan al incrementar la conductancia de un ion particular y, por tanto, alterar elpotencial eléctrico de la membrana.

Los conductos iónicos activados por ligando pueden regularse por diversos mecanismos, como lafosforilación y la endocitosis. En el sistema nervioso central, estos mecanismos contribuyen a la plasticidad sinápticaimplicada en el aprendizaje y la memoria.

El cierre y la apertura de los conductos iónicos activados por voltaje están regulados por el potencial demembrana, no por la acción directa de algún ligando.

Proteínas G y segundos mensajeros

Muchos ligandos actúan al incrementar la concentración intracelular de segundos mensajeros como el

AMPc, el calcio y las fosfoinositidas.

Cuando el ligando se une al receptor, éste desencadena la activación de una proteína G citoplasmática, quemodifica la actividad de una molécula efectora (generalmente una enzima o un conducto iónico). La actividad delefector altera la concentración de un segundo mensajero intracelular.

El AMPc es producido, a partir del ATP, por la ciclasa de adenililo, una enzima efectora estimulada por laproteína Gs. Los adrenorreceptores β, los receptores para glucagón y tirotropina, y algunos recep tores paradopamina y serotonina, están acoplados a proteínas Gs.


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El mecanismo de acción de las diferentes proteínas G implica la unión y la hidrólisis de una molécula deGTP. Algunos ligandos endógenos pueden unirse con receptores acoplados a distintas proteínas G, por lo quepueden inducir diferentes respuestas en células distintas.

Los receptores acoplados a proteínas G ( GPCR ) conforman la familia de receptores de siete segmentostransmembrana (7-TM), también llamados receptores serpentinos.

Regulación del receptor

Los efectos de los agonistas que actúan sobre receptores acoplados a proteínas G suelen atenuarse con eltiempo. Esta desensibilización puede ser producto de la fosforilación de los receptores. El cambio conformacionalinducido por los agonistas sobre los receptores favorece que estos actúen como sustratos de las cinasas de receptoresacoplados a proteínas G (GRK), que fosforilan residuos de serina en los mismos. La presencia de fosfoserinasincrementa la afinidad de los receptores por la arrestina β. La unión de la arrestina β a los receptores disminuye lacapacidad de estos para interactuar con las proteínas G, reduciendo así los efectos de los agonistas. Al desaparecerel agonista, las GRK se inactivan y la desensibilización puede revertirse por la acción de diversas fosfatasas.

En los adrenorreceptores β y otros receptores serpentinos, la unión de la arrestina β t ambién acelera suendocitosis. La endocitosis de estos receptores promueve su desfosforilación por acción de una fosfatasa presenteen las membranas endosómicas. Los receptores desfosforilados pueden, posteriormente, volver a la membrana

plasmática, recuperándose así la sensibilidad de las células a las señales mediadas por estos receptores. No obstante, varios receptores serpentinos, después de ser endocitados, se transportan a los lisosomas para ser degradados. Esteproceso, en vez de restaurar la capacidad de respuesta de la célula, la atenúa de manera efectiva. La endocitosis, portanto, puede contribuir a recuperar o a atenuar la capacidad de respuesta de las células, dependiendo del tipo dereceptor y de la duración de su activación.

Segundos mensajeros bien establecidos

Monofosfato de adenosina cíclico (AMPc)

El AMPc es un segundo mensajero implicado en el metabolismo energético (estimulado por catecolaminasadrenomiméticas β), la conservación renal de agua (mediada por vasopresina), la homeostasis del calcio (reg uladapor la paratohormona) y el aumento de la frecuencia y la fuerza contráctil del miocardio (inducido por catecolaminasadrenomiméticas β). El AMPc también regula la síntesis de esteroides suprarrenales y sexuales (como respuesta a la

corticotropina o a la hormona foliculoestimulante) y la relajación del músculo liso, entre otros procesos.

El AMPc actúa principalmente al estimular y activar cinasas de proteína dependientes de AMPc (PKA).Cuando los estímulos hormonales terminan, la fosforilación promovida por el AMPc es revertida por la acción dediversas fosfatasas. El AMPc, además, es degradado a 5’ -AMP por varias fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos(PDE). Las metilxantinas, como la cafeína, la teofilina y la teobromina, inhiben a las fosfodiesterasas, permitiendola producción de AMPc y prolongando, por tanto, los efectos mediados por este segundo mensajero.

Calcio y fosfoinositidas

Algunos hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento se unen a receptores que estimulan a lafosfolipasa C (PLC), que convierte al 4,5-bifosfato de fosfatidil inositol (PIP2 ), un fosfolípido de la membranaplasmática, en los segundos mensajeros diacilglicerol (DAG) y 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3 o InsP3 ). El

diacilglicerol, que actúa únicamente en la membrana, activa la proteína cinasa C, una proteína cinasa sensible a losfosfolípidos y al calcio. El IP3, que es hidrosoluble y difunde por el citoplasma, promueve la liberación de Ca 2+ alunirse a los conductos de calcio activados por ligando de las membranas de las contenedores de calcio. El Ca 2+ liberado se une a la calmodulina, una proteína que regula la actividad de otras enzimas, como las cinasasdependientes de calcio.

Los mecanismos que amortiguan o terminan la señalización de esta vía incluyen la desfosforilación del IP3y la fosforilación del diacilglicerol. La fosforilación del diacilglicerol produce ácido fosfatídico, que puede convertirsenuevamente en fosfolípidos o, al desacilarse, en ácido araquidónico. El calcio citoplasmático es transportadoactivamente mediante las bombas de calcio.


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Monofosfato de guanosina cíclico (GMPc)

El GMPc actúa como segundo mensajero únicamente en algunas células. Este compuesto, producido apartir del GTP por las ciclasas de guanililo, estimula diferentes proteínas cinasas dependientes de GMPc. Los efectosdel GMPc terminan cuando este nucleótido es degradado y los sustratos de las cinasas son desfosforilados.

El aumento en la concentración de GMPc relaja el músculo liso vascular y produce, por tanto, vasodilatación. Este incremento puede ser inducido por el péptido auricular natriurético o por el óxido nítricogenerado por el endotelio como respuesta a agentes vasodilatadores como la acetilcolina y la histamina. Algunosfármacos, como el sildenafil, producen vasodilatación al inhibir fosfodiesterasas específicas e interferir, por tanto,con la degradación del GMPc.

Interrelación entre mecanismos de señalización

Las vías de señalización de calcio-fosfoinositida y AMPc pueden, en células distintas, tener efectosopuestos o complementarios.

Fosforilación: un tema común

Casi todos los sistemas de señalización implican procesos de fosforilación reversible. La fosforilaciónpermite la amplificación y la regulación flexible de las señales transmitidas. La amplificación es producto delprolongado tiempo que dura la fosforilación. La regulación flexible es posible gracias a que las diferentes proteínasy enzimas implicadas representan ramificaciones en las vías de señalización que pueden regularse de formaindependiente.

Clases de receptores y desarrollo farmacológico

Cada clase de receptores pueden incluir diferentes subtipos de los mismos. En algunos casos, una mismasustancia actúa sobre receptores completamente distintos o sobre diferentes subtipos de un mismo receptor. Todoesto permite el desarrollo de fármacos más eficaces, selectivos para uno o unos cuantos receptores específicos.

Las funciones y las propiedades de cada clase o subclase de receptores pueden ser más o menos distintas.El propanolol, por ejemplo, es un antagonista selectivo de lo adrenorreceptores β y, por tanto, puede reducir lafrecuencia cardiaca sin impedir la vasoconstricción producida por el estema nervioso simpático a través de losadrenorreceptores α1.

Además, un mismo receptor puede estar presente en células y tejidos diferentes, desempeñando tambiénfunciones distintas. El tamoxifeno, por ejemplo, actúa como antagonista en los receptores estrogénicos del tejidomamario (por lo que se emplea en el tratamiento y la profilaxis del cáncer mamario) y como agonista de losreceptores estrogénicos óseos (por lo que es útil para prevenir la osteoporosis).

Relación entre la dosis del fármaco y la respuesta clínica

El régimen de dosificación, la posología de un medicamento, debe elegirse con el fin de producir un

beneficio máximo con una mínima toxicidad.

Dosis y respuesta en pacientes

Relaciones graduadas dosis-respuesta

La elección de un fármaco y de su dosis apropiada debe considerar la potencia farmacológica relativa yla eficacia máxima de los medicamentos que producen el efecto deseado. Tanto la potencia como la eficaciapueden representarse en las curvas dosis-respuesta graduadas de las gráficas que relacionan la dosis (en el eje de lasabscisas) con la respuesta (el efecto, en el eje de las ordenadas).


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Potencia

La potencia representa la concentración (EC 50 ) o dosis (ED50 ) requerida de un fármaco para producir el50% de su efecto máximo. Este valor corresponde al punto sobre el eje de la dosis que interseca el punto medio,sobre el eje de la respuesta, de la curva dosis-respuesta. La potencia de un fármaco depende de la afinidad de losreceptores para unirse a él y de la eficiencia de la interacción entre el complejo fármaco-receptor y el efecto.

No obstante, la efectividad clínica de un fármaco no depende de su potencia (EC50 ), sino de su eficaciamáxima. Esta, a su vez, depende de la vía de administración, la absorción, la distribución y la eliminación delmedicamento. La elección de un medicamento debe basarse más en la efectividad relativa de un fármaco y no en supotencia relativa. La potencia farmacológica puede, no obstante determinar en gran medida la dosis administradadel fármaco elegido.

La potencia de un compuesto debe señalarse en unidades de dosis, generalmente en términos de unparámetro de valoración particular (como 50 mg para sedación leve o 1 μg/kg/min para un aumento de 25 lpm en la FC ).La potencia relativa, la proporción entre dosis con efectividad equivalente (como 0.2 , 10, etc.) puede usarse paracomparar dos fármacos entre sí.

Eficacia máxima

La eficacia máxima, correspondiente al límite superior de la curva dosis-respuesta sobre el eje de larespuesta, representa la respuesta máxima que puede inducir un fármaco, y está determinada por las característicasdel receptor y las de la interacción fármaco-receptor, y limitada por los efectos tóxicos que puede producir elmedicamento.

Forma de las curvas dosis-respuesta

La pendiente de una curva dosis-respuesta, al indicar el intervalo que media entre la dosis de un fármacoque produce su efecto mínimo y la que produce el efecto máximo, refleja la seguridad de un medicamento. Unamayor pendiente revela que los efectos adversos de un medicamento están más próximos de los efectos terapéuticosdel mismo.

Curvas dosis-efecto cuánticas

Las curvas graduadas dosis-respuesta pueden ser imposibles de construir cuando la respuestafarmacológica consiste en un fenómeno cuántico, de todo o nada. Además, la relación dosis-respuesta en unpaciente puede no ser similar a la existente en otros pacientes.

Las curvas cuánticas dosis-efecto muestran el porcentaje de individuos de una población que alcanza unefecto de magnitud determinada (un efecto cuántico específico) a diferentes dosis de un fármaco.

A partir de estas curvas cuánticas puede establecerse la dosis efectiva media (ED50) de un medicamento,correspondiente a la dosis con la cual el 50% de los individuos presentan el efecto cuántico especificado. La dosisrequerida para producir un efecto tóxico en el 50% de una población corresponde a la dosis tóxica media (TD50).La dosis letal media (LD50) representa la dosis que provoca la muerte del 50% de una población.

Las curvas cuánticas dosis-efecto también proporcionan información sobre el margen de seguridad de unmedicamento particular empleado para producir un efecto específico. El índice terapéutico (IT), definido comola razón de la TD50 y la ED50, relaciona la dosis de un fármaco requerida para obtener el efecto deseado y la dosisque produce un efecto indeseable.

=50

50

Un índice terapéutico elevado refleja un mayor margen de seguridad. Conforme el índice terapéutico de

un medicamento se aproxima a 1 ( = 1 ), su consumo se vuelve más peligroso.


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Tanto las curvas cuánticas de dosis-efecto como las curvas graduadas de dosis-respuesta brindaninformación sobre la potencia y la selectividad de los fármacos; la curva graduada de dosis-respuesta indica laeficacia máxima de un fármaco y la curva cuántica de dosis-efecto refleja la variabilidad en la respuesta entredistintos individuos.

Variación en la capacidad de respuesta farmacológica

Algunos individuos presentan respuestas farmacológicas idiosincráticas, observadas pocas veces en lamayoría de los pacientes. Las respuestas idiosincráticas suelen deberse a diferencias genéticas en el metabolismo delos compuestos o a mecanismos inmunitarios.

Un individuo es hiporreactivo o hiperreactivo a un fármaco cuando la intensidad del efecto de una dosisdeterminada del mismo está disminuida o aumentada en comparación con el efecto obtenido en la mayoría de losindividuos. La intensidad de la respuesta a dosis determinadas de algunos fármacos puede disminuir comoconsecuencia de la administración continua de los mismos, lo que produce tolerancia a sus efectos. Cuando lacapacidad de respuesta disminuye rápidamente tras la administración de un fármaco, se obtiene una respuesta detaquifilaxia.

Cuatro mecanismos generales pueden contribuir a las variaciones en la respuesta farmacológica.

Alteración en la concentración del fármaco que llega al receptor (como respuesta a diferencias en la velocidad de absorción del fármaco, en su distribución o en su eliminación).

Variación en la concentración de un ligando endógeno para el receptor.

Alteraciones en el número o función de los receptores.

Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor.

Selectividad clínica: efectos farmacológicos beneficiosos frente a los tóxicos

Los fármacos, al unirse a uno o a unos cuantos receptores específicos, y al existir estos en distintas célulascon funciones diferentes, pueden producir más de un efecto. Por tanto, los fármacos son únicamente selectivos, yno específicos, en sus acciones.

La selectividad de los fármacos puede medirse al comparar las afinidades de un compuesto con diferentes

receptores o al comparar las ED50 para diferentes efectos de un mismo fármaco. La selectividad suele considerarsemediante la división de los efectos en efectos beneficiosos (efectos terapéuticos) y efectos tóxicos (efectossecundarios) .

Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por el mecanismo receptor-efector

Muchos efectos tóxicos representan una extensión directa de los efectos terapéuticos de un medicamento.La toxicidad, en estos casos, puede evitarse al emplear una dosis prudente del medicamento, bajo la estricta vigilanciadel efecto que éste produce y con el uso de medidas auxiliares. En otros casos, la toxicidad puede evitarse si no seadministra el fármaco, si la indicación terapéutica es débil o si existe otro tratamiento disponible.

Cuando la toxicidad de un fármaco es producida por la misma dosis que produce su efecto terapéuticoóptimo, puede ser necesario administrar un medicamento adicional que permita reducir la dosis y toxicidad delprimero.

Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por receptores idénticos, pero en tejidos distintos o por vías efectoras diferentes

En algunos casos, los efectos terapéuticos y tóxicos de un fármaco son producidos por su acción en unsolo tipo de receptor presente en tejidos distintos.

Para evitar o mitigar este tipo de toxicidad, el fármaco siempre debe administrarse en la dosis más baja queproduzca un beneficio aceptable. El empleo de medicamentos adicionales que permitan reducir la dosis del primer


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fármaco y la manipulación de las concentraciones del mismo en sus diferentes sitios de acción también constituyenmedidas útiles y aplicables para reducir la toxicidad farmacológica en estos casos.

Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por distintos tipos de receptores

Los fármacos que actúan sobre distintos receptores pueden, a través de ellos, producir simultáneamenteefectos terapéuticos y tóxicos. En estos casos, puede resultar útil el empleo de antagonistas que actúen sobre los

receptores que median los efectos tóxicos de un compuesto, inhibiendo así la toxicidad del medicamento sinbloquear sus efectos terapéuticos.

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