Cap 6 Fármacos Con Acción en El Sistema Nervioso Autónomo- Introducción

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    Fármacos con acción en el sistema nervioso autónomo: introducción

    La porción motora (eferente) del sistema nervioso se subdivide en los sistemas autónomo y somático. El sistemanervioso autónomo (SNA) regula principalmente funciones viscerales y no está sujeto a ningún control conscientedirecto. El sistema nervioso somático (SNS) coordina las funciones controladas conscientemente, como los

    movimientos y la postura. Los dos sistemas reciben estímulos aferentes (sensitivos) que proporcionan informaciónacerca del medio interno y externo y modifican los estímulos eferentes a través de arcos reflejos.

    El sistema nervioso, al igual que el sistema endócrino, influye en la función de diversas partes del cuerpo y empleamúltiples sistemas de retroalimentación negativa. Además, ambos sistemas utilizan sustancias bioquímicas para latransmisión de señales. En el sistema nervioso, las neuronas se comunican entre sí a través de neurotransmisores,liberados desde las terminales nerviosas hacia el espacio sináptico. Los neurotransmisores, al difundir a través deeste espacio y unirse a receptores específicos, pueden activar o inhibir a las células postsinápticas.

    Los fármacos que simulan o bloquean las acciones de los neurotransmisores pueden modificar selectivamentemuchas funciones del sistema nervioso autónomo.

    Aspectos bioquímicos de neurotransmisores del sistema nervioso autónomo

    Todas las fibras eferentes preganglionares de tipo autónomo, las fibras motoras somáticas, muchas fibrasposganglionares parasimpáticas y algunas fibras posganglionares simpáticas son fibras colinérgicas , es decir, actúanal liberar acetilcolina. Algunas neuronas posganglionares parasimpáticas utilizan óxido nítrico o péptidos paratransmitir señales.

    Por otro lado, muchas de las fibras simpáticas posganglionares son noradrenérgicas (o adrenérgicas ),es decir, actúan al liberar noradrenalina. La dopamina es otro transmisor importante en el SNC. Además, muchosnervios de tipo autónomo también liberan cotransmisores .

    Transmisión colinérgica

    Las terminaciones y varicosidades de las neuronas colinérgicas contienen innumerables vesículas pequeñasancladas a la membrana plasmática, principalmente en la región sináptica, y un número menor de vesículas grandes,

    situadas más allá de la membrana sináptica. Las vesículas pequeñas contienen acetilcolina, mientras que las grandesalbergan cotransmisores peptídicos; ambas poseen, además, proteínas de la membrana propias de la vesícula(VAMP) , que las alinean con sitios de liberación en la cara interna de la membrana plasmática. Estos sitios, a su

    vez, contienen proteínas sinaptosómicas propias de nervios (SNAP) .

    La acetilcolina se sintetiza, por acción de la acetiltransferasa de colina (ChAT) , a partir de acetil-CoA ycolina. El acetil-CoA se produce en las mitocondrias y la colina se transporta desde el líquido extracelular por untransportador de colina (CHT) dependiente de sodio, que puede bloquearse por fármacos hemicolinios . Laacetilcolina es transportada al interior de las vesículas por un transportador propio de vesículas (VAT) , que puedeser inhibido por el vesamicol . La rápida síntesis de acetilcolina permite la liberación instantánea de este transmisor.

    Las vesículas se concentran en la membrana sináptica gracias a la interacción de las proteínas SNAREsituadas sobre la vesícula (VAMP llamadas v-SNARE, principalmente sinaptobrevina ) y en el interior de lamembrana sináptica (SNAP llamadas t-SNARE, principalmente sinaptotaxina y SNAP-25 ). El contenido de las

    vesículas se libera cuando un potencial de acción alcanza la terminación nerviosa y activa el flujo de iones de calciohacia el interior de la misma. El calcio interactúa con la VAMP sinaptotagmina, promueve la fusión de lasmembranas vesicular y sináptica, y abre un poro al interior de la sinapsis, a través del cual se vierten la acetilcolinay varios cotransmisores al espacio sináptico. La liberación de acetilcolina es bloqueada por la toxina botulínica ,que elimina dos aminoácidos de una o de varias proteínas de fusión.

    Tras ser liberada, la acetilcolina tiende a unirse a los colinorreceptores , activándolos. Finalmente, laacetilcolinesterasa (AchE) degrada la acetilcolina en colina y acetato, anulando así sus efectos. Muchas sinapsiscolinérgicas son ricas en acetilcolinesterasa, por lo que la vida media de la acetilcolina en estas sinapsis es muy corta.

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    Transmisión adrenérgica

    Las neuronas adrenérgicas utilizan tirosina para sintetizar transmisores catecolamínicos, que son,posteriormente, almacenados en vesículas. En la mayoría de las neuronas posganglionares simpáticas la tirosina esconvertida en noradrenalina En la médula suprarrenal y algunas áreas del cerebro, parte de la noradrenalina seconvierte en adrenalina. En las neuronas dopaminérgicas la tirosina es convertida en dopamina a través de unproceso que puede inhibirse por la metirosina .

    Las catecolaminas son transportadas desde y hacia las vesículas por transportadores vesicularesmonoamínicos (VMAT) , que pueden ser inhibidos por alcaloides de reserpina.

    El transportador de noradrenalina (NET) , llamado también captador 1 o recaptador 1 , puedetransportar catecolaminas de vuelta al citoplasma desde el espacio sináptico, terminando así con los efectos de estostransmisores. El transportador de noradrenalina es inhibido por la cocaína y por los antidepresivos tricíclicos ,sustancias que aumentan la actividad transmisora de las catecolaminas.

    Las catecolaminas son liberadas al espacio sináptico por un proceso dependiente de calcio similar alempleado para liberar acetilcolina, aunque algunos simpaticomiméticos como la tiramina , las anfetaminas y laefedrina , pueden liberar estos transmisores mediante un proceso que no depende de calcio. Estos fármacos, si bienson agonistas débiles de los adrenorreceptores, son sustratos excelentes para los transportadores monoamínicos,

    por lo que son transportados hacia el citoplasma (por el transportador de noradrenalina) y hacia las vesículas (porlos transportadores vesiculares monoamínicos). En las vesículas, estos fármacos desplazan a la noradrenalina, queluego es expulsada al espacio sináptico por el transportador de noradrenalina (que actúa en sentido inverso). Lasanfetaminas también inhiben la monoaminooxidasa y tienen otros efectos que incrementan la actividad de lanoradrenalina.

    Aun cuando la noradrenalina y la adrenalina son metabolizadas por varias enzimas, el metabolismo de estassustancias no constituye el principal mecanismos para acabar con sus efectos. La transmisión noradrenérgica terminadebido principalmente a la difusión simple de los transmisores lejos de sus receptores y a la recaptación de losmismos por acción del transportador de noradrenalina.

    Cotransmisores en nervios colinérgicos y adrenérgicos

    Las vesículas de los nervios colinérgicos y adrenérgicos también contienen sustancias cotransmisoras, quepueden, en algunos nervios, actuar como transmisores primarios. Los cotransmisores pueden complementar omodular los efectos de los transmisores primarios.

    Receptores del sistema nervioso autónomo

    Los colinorreceptores, también conocidos como receptores colinérgicos, incluyen a los colinorreceptoresmuscarínicos y nicotínicos . Los adrenorreceptores, llamados también receptores adrenérgicos, engloban a losadrenorreceptores α , β y dopamínicos . Dentro de cada clase de receptores puede haber diferentes subtipos delos mismos: los α -adrenorreceptores, por ejemplo, incluyen a los receptore s α1 y α2.

    Neuronas no adrenérgicas ni colinérgicas (NANC)

    Los tejidos inervados por el sistema nervioso autónomo contienen fibras nerviosas, motoras y sensitivas,no adrenérgicas ni colinérgicas (NANC) , que emplean péptidos, óxido nítrico y purinas como transmisores. Lacapsaicina, el compuesto picante de los chiles, puede inducir la liberación de los transmisores de estas neuronas(principalmente de la sustancia P) y, en dosis altas, provocar la apoptosis celular.

    Las neuronas no adrenérgicas ni colinérgicas de la pared intestinal pueden contener sintasa de óxido nítrico(que genera óxido nítrico), colecistocinina, dinorfina, encefalinas, péptido liberador de gastrina, 5-hidroxitriptamina(serotonina), neuropéptido Y, somatostatina, sustancia P y péptido intestinal vasoactivo (VIP).

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    Las fibras no adrenérgicas ni colinérgicas, al ser activadas, pueden liberar péptidos desde la propiaterminación sensitiva. Estos péptidos son agonistas potentes en muchos tejidos inervados por el sistema nerviosoautónomo.

    Organización funcional de la actividad del sistema autónomo

    La función del sistema nervioso autónomo está integrada y regulada en muchos niveles, principalmentepor mecanismos de retroalimentación negativa.

    Integración central

    Las dos divisiones del sistema nervioso autónomo y el sistema endócrino están integrados en elmesencéfalo y en el bulbo raquídeo.

    En el tallo encefálico, el bulbo raquídeo y la médula espinal, los sistemas simpático y parasimpático estánintegrados a través de diversas interacciones. En algunos órganos, las fibras sensitivas relacionadas con el sistemaparasimpático ejercen un control reflejo sobre los impulsos motores del sistema simpático.

    Dentro del SNE, las fibras simpáticas de las paredes intestinales controlan la actividad del musculo liso y

    de las células secretoras de dicho sistema.

    Integración de la función cardiovascular

    Los cambios inducidos por algunos fármacos en cualquier variable que contribuya a modificar la presiónarterial media , como los cambios en la resistencia vascular periférica, desencadenan respuestas homeostáticasque tienden a compensar dichos cambios.

    La noradrenalina, por ejemplo, es un potente vasoconstrictor que intensifica la presión arterial media y, enausencia de un adecuado control reflejo, acelera la frecuencia cardiaca e intensifica la potencia contráctil. Cuando elcontrol reflejo funciona correctamente, un mecanismo de retroalimentación negativa responde al incremento de lapresión arterial disminuyendo la corriente simpática al corazón y aumentando la descarga parasimpática en elmarcapasos de dicho órgano. Esta respuesta está mediada por un mayor número de estímulos provenientes de losnervios barorreceptores del seno carotídeo y del cayado aórtico. Como resultado, los efectos netos de lanoradrenalina en una persona normal son la vasoconstricción periférica, el aumento de la presión arterial media yla disminución de la frecuencia cardiaca, ésta última como respuesta compensatoria.

    Regulación presináptica

    Diversos mecanismos de retroalimentación negativa también actúan en muchas terminaciones nerviosas. Algunos de estos mecanismos están mediados por autorreceptores , receptores presinápticos que reaccionan frenteal mismo transmisor liberado por la terminación nerviosa. En las terminaciones de los nervios noradrenérgicos, porejemplo, la activación de los adrenorreceptores α 2 por noradrenalina y moléculas similares disminuye la liberaciónulterior de dicha catecolamina. Este efecto, mediado por proteínas G, se debe a la inhibición del flujo de calcio haciael interior de la célula, hecho que imposibilita la fusión vesicular y la liberación del transmisor. Aunque la mayoríade los autorreceptores son inhibitorios, también existen aquellos que estimulan la liberación del contenido vesicular,como los adrenorreceptores β presinápticos y los colinorreceptores nicotínicos de muchas fibras colinérgicas

    (principalmente de fibras motoras somáticas).

    Otros mecanismos de retroalimentación negativa están mediados por heterorreceptores , receptores quereaccionan a sustancias diferentes al transmisor primario, incluso a aquellas liberadas desde otras terminacionesnerviosas. Algunas fibras vagales en el miocardio, por ejemplo, establecen sinapsis en las terminaciones de nerviosnoradrenérgicos simpáticos e inhiben la liberación de noradrenalina.

    Regulación postsináptica

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    La regulación postsináptica puede darse a nivel de los receptores primarios y por factores vinculadostemporalmente con la actividad sináptica.

    Ante una menor o mayor activación de los receptores, su número puede incrementar o disminuir,respectivamente. El número de receptores también puede aumentar tras la denervación de algunos tejidos. Por otrolado, los receptores también pueden desensibilizarse, es decir, su actividad puede disminuir tras la activación repetidao prolongada.

    Finalmente, algunas situaciones desencadenadas por los mismos transmisores pueden regular la actividadde diferentes receptores postsinápticos.

    Modificación farmacológica de la función del sistema nervioso autónomo

    Los impulsos nerviosos se transmiten mediante mecanismos diferentes en segmentos diversos del SNA,por lo que algunos fármacos pueden producir efectos sumamente específicos, mientras que otros tienen accionesmenos selectivas. Los fármacos que bloquean la propagación de los potenciales de acción (los anestésicos locales yalgunas toxinas naturales), por ejemplo, tienen una acción inespecífica. Por otro lado, los medicamentos queintervienen en la síntesis de los transmisores o en su almacenamiento son más selectivos, debido a las diferentescaracterísticas bioquímicas de cada transmisor. La activación, o el bloqueo, de los receptores en las células efectoras

    permite una selectividad aún mayor. Además, es posible bloquear o activar subgrupos de receptores específicosdentro de cada clase de receptores.

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