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Tópicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGÍA

Evaluación del paciente con pruebashepáticas alteradas

CAPÍTULO 27

Dr. Guillermo Valladares Álvarez

INTRODUCCIÓN

El daño hepático es detectado comúnmenteen la práctica médica diaria a través de pruebasde laboratorio o estudios por imágenes. Ennuestro medio la hepatitis viral sigue siendoprevalente a pesar de la introducción de lasvacunas para la hepatitis A y para la hepatitisB. Por otra parte la hepatitis C está siendodiagnosticada cada vez más como causa deenfermedad hepática crónica al igual que elhígado graso alcohólico y no alcohólico, todosellos derivando en un porcentaje de casos encirrosis y su complicación mas temida, elcarcinoma hepatocelular.

Las hepatopatías con frecuencia son silenteshasta fases tardías de su curso, por esta razónlas pruebas de laboratorio usualmente sonnecesarias para el reconocimiento y caracteri-zación del tipo de injuria presente y posterior-mente para el monitoreo y pronóstico.

Grupos humanos a quienes se le deberealizar pruebas hepáticas

1. Personas con historia de actividades ocontactos de alto riesgo:

- Promiscuos sexuales

- Abuso de drogas o alcohol

- Exposición a químicos o toxinas

- Con tatuajes o perforaciones corporalesno estériles

- Perfundidos con sangre o derivados

- Hemodializados

- Personal de salud

- Uso y abuso de fármacos o productosherbolarios

- Contacto de portadores de virus dehepatitis C (VHC) y hepatitis B (VHB)

2. Personas con historia propia o familiar deenfermedades metabólicas o autoinmunes:obesidad, diabetes, dislipidemia, enferme-dad de Wilson, hemocromatosis hereditaria,deficiencia de alfa 1 antitripsina, hepatitisautoinmune, cirrosis biliar primaria.

3. Personas con sospecha de enfermedadhepática detectada por imágenes.

4. Personas con historia de discomfort encuadrante superior derecho, orinas oscuras,heces pálidas y/o ictericia.

5. Personas con pérdida de peso inexplicable,telangiectasias, hepatomegalia, distensiónde flancos o matidez desplazable, venasabdominales superficiales dilatadas, edemaperiférico, eritema palmar, contractura deDupuytren, uñas de Terry (80% del lechoproximal ungueal mas bien blanco querosado) y deterioro de la función cognitiva.

Evaluación de enfermedad hepática porpruebas de laboratorio

Generalidades

El hígado tiene miles de funciones bioquímicas,la mayoría de las cuales no pueden serfácilmente medidas por pruebas serológicas.El término pruebas funcionales hepáticas (PFH)

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no es apropiado porque no da una estimaciónde cómo ni cuánto está comprometida lafunción hepática. Sin embargo su uso se hahecho muy común y para el propósito de estarevisión lo seguiremos utilizando. Tampoco losexámenes son específicos del hígado porquepueden observarse en anormalidades de otrosórganos.

Hay que tener en consideración que los valoresnormales de las PFH pueden variar de acuerdoa la edad, género, estado postprandial y estadofisiológico. Además, las alteraciones de las PFHpueden ocurrir en 1 a 4% de la poblaciónasintomática, por lo tanto, las anormalidadesde laboratorio deben interpretarse dentro delcontexto clínico del paciente que debe de partirde una detallada historia. La evaluación inicialde un individuo sospechoso de ser portadorde una enfermedad hepática empieza con ladeterminación de las transaminasas (amino-transferasas), fosfatasa alcalina y bilirrubina alas cuales se le puede agregar la gammagluta-miltranspeptidasa (gammaglutamiltransferasa)–GGTP– y las pruebas que determinan lafunción de síntesis hepática: tiempo de pro-trombina y albúmina sérica, las cuales general-mente se encuentran alteradas cuando elcompromiso es más avanzado.

La utilización de estas pruebas racionalmentenos permite: 1) detectar la presencia deenfermedad hepática, 2) distinguir entre losdiferentes tipos de lesión (predominio hepato-celular o colestásica), 3) calibrar la extensiónde la injuria y por ende el pronóstico y 4) eva-luar la respuesta terapéutica.

Para efecto práctico las pruebas serán presen-tadas desde el punto de vista de la interpreta-ción nosológica (Tabla 1).

Transaminasas

Las transaminasas: glutámicooxalacetica(TGO) o aspartato aminotransferasa (AST), yla glutámicopiruvica (TGP) o alaninoamino-transferasa(ALT) se encuentran ampliamentedistribuidas en las células. La TGO se encuen-tra primariamente en el hígado, corazón,músculo esquelético y riñón mientras que laTGP se encuentra primariamente en el hígado

y en menor cantidad en riñón, corazón,músculo esquelético, páncreas, pulmonesleucocitos y eritrocitos. La TGP es exclusiva-mente citoplasmática mientras que la TGOse encuentra tanto en el citoplasma como enlas mitocondrias (70%). Ambas transaminasasson vertidas a la sangre cuando se lesiona lamembrana celular, pero no siempre se requie-re la necrosis del hepatocito para su liberación.Se encuentran presentes en el suero en unaconcentración entre 30 a 40 UI/L. En losadultos las transaminasas son más altas en elhombre que en la mujer. Hasta los 15 años laTGO es ligeramente más alta que la TGP yposteriormente, la TGO tiende a ser más bajahasta aproximadamente los 60 años en quetienden a igualarse. Además la TGP tienevariación diurna (45%) siendo más alta en latarde y más baja en la noche y la TGO sueleelevarse con el ejercicio vigoroso; ambas pue-den elevarse con el incremento del índice demasa corporal (IMC). La enfermedad hepáticaes la causa más importante de incremento dela TGP y una causa común de aumento de laTGO. En la mayoría de las hepatopatías la TGPes más alta que la TGO siendo la relaciónmayor de 1 a excepción de la enfermedadavanzada, o con daño mitocondrial (enferme-dad de Reye, enfermedad grasa del embarazopor ejemplo) o en la hepatopatía alcohólica.Por la deficiencia de piridoxina frecuente enlos alcohólicos hay una disminución de laactividad de la TGP y una liberación mitocon-drial de TGO. En la insuficiencia renal haydisminución de ambas transaminasas compa-rado con los sujetos sanos. Niveles de

Tabla 1. Pruebas funcionales hepáticas máscomunes y su implicancia clínica

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transaminasas hasta 300 UI/L son inespecíficasy pueden encontrarse en cualquier tipo dedaño hepático. Valores mayores de 1 000 UI/L se observan en desórdenes asociados coninjuria hepatocelular extensa tales como: 1)hepatitis viral, 2) injuria hepática isquémica(hipotensión prolongada, insuficienciacardíaca aguda) o 3) injuria inducida porfármacos o toxinas. En la obstrucción biliaraguda puede observarse también valoresentre 1 000 a 2 000 UI/L, pero caenrápidamente en los días siguientes paraadoptar patrón colestásico. Aunque las cifrasde transaminasas reflejan el grado de actividadnecroinflamatoria, la correlación no es tanexacta como sería deseable. En hepatopatíascomo la hepatitis B crónica o la hepatitisautoinmune, la cifra de TGP es de gran interéspara valorar la situación lesional y el pronós-tico, de modo que cuando ésta es normal seconsidera que la enfermedad se encuentra enfase inactiva, por lo que no está indicado eluso de fármacos. En contraste, en pacientescon hepatitis C o esteatohepatitis no alcohó-lica (EHNA) las cifras de transaminasas norma-les pueden ocultar un porcentaje importantede pacientes que pueden requerir trata-miento. En el caso de la hepatitis C crónicaalrededor de un 25% pueden cursar contransaminasas normales y tener replicaciónviral activa y lesión hepática. En pacientes conEHNA la situación es parecida, de forma queen una serie importante de pacientes consobrepeso se puede presentar cifras detransaminasas normales al tiempo que presen-tan enfermedad hepática de diversa gravedad(ver capítulo de hígado graso no alcohólico).De todas formas, aunque las indicaciones debiopsia hepática en pacientes con EHNAsiguen siendo discutibles, se acepta que éstano está indicada en pacientes con transamina-sas normales. Recientemente se ha intentadovalorar la fibrosis hepática por métodos nocruentos. Uno de los modelos más sencillosque se ha propuesto es el APRI (AST plateletratio index) que consiste en dividir el númerode veces que supera la TGO el límite superiorde la normalidad x 100 entre la cifra deplaquetas. Una cifra menor de 0,5 descartaríafibrosis y una mayor de 1,5 confirmaría fibrosis

avanzada. Pero la mayoría de los pacientesmuestra un resultado entre ambos puntos decorte y por lo tanto no pueden beneficiarsede este tipo de determinaciones.

Fosfatasa alcalina (FA)

La FA está comprometida en el transporte demetabolitos a través de las membranas celula-res. Se le encuentra en orden decreciente deabundancia en la placenta, mucosa ileal,riñón, hueso e hígado. La FA del hueso, hígadoy riñón comparten una estructura protéicacomún codificada por el mismo gen y difierenen el contenido de carbohidrato. Los valoresdependen de la técnica de laboratorio y varíanpoco entre las edades de 25 a 60 años.Después de los 60 se incrementan algo en lamujer por la mayor tendencia a la pérdidaósea. La colestasis estimula la síntesis de la FApor los hepatocitos. Las sales biliares detergen-tes u otros agentes de superficie facilitan laliberación de la FA de las membranas.Elevaciones aisladas de la FA puede observarseen otras condiciones tales como enfermedadde Hodgkin, diabetes, hipertiroidismo, insufi-ciencia cardiaca y enfermedad inflamatoriaintestinal. La elevación de FA de origenhepático mayor de 3 veces lo normal ocurreprimariamente en pacientes con enfermedadcolestásica intra o extrahepática y enfermeda-des infiltrativas tales como neoplasias, granu-lomatosis, amiloidosis o enfermedad de Gau-cher para citar algunos ejemplos. Elevacionesmenores de 3 veces no es específica de coles-tasis y puede observarse en cualquier dañohepático

Debido a que hay una buena correlación entreel aumento de la FA de origen hepático y otrasenzimas de origen canalicular como la GGTPla elevación paralela de ambas es un buenindicador del origen hepático de la alteraciónya sea colestasis aguda o crónica o enfermeda-des infiltrativas, lo que amerita complementarel estudio con imágenes.

Gammaglutamiltranspeptidasa (GGTP)

La GGTP es una enzima que se encuentraunida a la membrana y está presente en orden

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decreciente de abundancia en el túbulo renalproximal, hígado, páncreas e intestino. Laactividad de la GGT en el suero es de origenprimariamente hepática. La vida media enhumanos es de 7 a 10 días. En la injuriahepática asociada al alcohol la vida media seincrementa tanto como 28 días sugiriendouna depuración alterada. Un incrementomarcado de la GGT frente a una FA normal ocasi normal nos debe hacer sospechar deenfermedad hepática alcohólica. Los valoresde referencia aumentan con la edad, con elIMC, con el hábito de fumar, con la toma dediversos fármacos (carbamazepina, fenitoína,fenobarbital, cimetidina, ácido valpróico) yantes de los 50 años los valores en el hombreson 25 a 40% más altos que en la mujer y dosveces más alto el valor referencial superior enindividuos con ancestro africano. Se le puedeencontrar elevada en un 10% de la poblaciónnormal. La GGTP es ligeramente más sensibleque la FA en la enfermedad obstructivahepatobiliar. Se eleva en promedio 12 vecesel límite superior en 93 a 100% de aquelloscon colestasis mientras que la FA aumenta enpromedio 3 veces el límite superior en 91%del mismo grupo.

Los pacientes con diabetes, hipertiroidismo,artritis reumatoide, carcinoma de próstata yEPOC con frecuencia tienen elevación de GGTcuya causa no se conoce. Así mismo, despuésde un infarto de miocardio puede permaneceranormal por semanas. Todos estos hallazgoslimitan su especificidad y debe valorarse sualteración en conjunto con las otras PFH.

Bilirrubina

La producción diaria de bilirrubina es de 250a 350 mg. principalmente proveniente de loseritrocitos y en porcentaje menor de lamioglobina. La depuración diaria es de 5 mg/kg, aproximadamente cerca de 400 mg. enel adulto. La UDP-glucoroniltransferasacataliza la conjugación rápida de bilirrubinaen el hígado la cual es excretada en la bilis yse encuentra en cantidades mínimas en lasangre de los individuos normales. Labilirrubina conjugada (BC) unida a la albúmina(bilirrubina delta) tiene una vida media de 17

a 20 días y es la causa de ictericia prolongadaen los pacientes que se recuperan de unahepatitis o una obstrucción biliar. El aumentode la BC es altamente específica deenfermedad hepática o de la vía biliar. Debidoa que la BC aparece en la orina, el hallazgode bilirrubinuria también implica enfermedadhepática. El aumento de la BC puede ocurrirtambién cuando hay un deterioro de laexcreción de la bilirrubina dependiente deenergía ej: sepsis, nutrición parenteral opostcirugía. Cuando en una persona joven ysaludable se le encuentra bilirrubina totalaumentada con más del 90% de fracción noconjugada (BNC) y ausencia de alteracionesen las demás pruebas hepáticas probable-mente se trate del síndrome de Gilbert,alteración metabólica debida a unadisminución de la actividad de la UDP-gluco-roniltransferasa asociada a una disminuciónde captación de ión orgánico. El ayuno yenfermedades intercurrentes como lainfluenza pueden elevar la BNC en estaspersonas. El síndrome de Gilbert es una condi-ción completamente benigna y el pronósticoes excelente, no necesitando pruebas confir-matorias ni complementarias.

Albúmina sérica

La albúmina es la proteína plasmática másabundante producida por los hepatocitos. Laproducción diaria depende de varios factoresque incluyen los aminoácidos suministrados,la presión oncótica del plasma, los niveles decitoquinas inhibitorias (particularmente la IL-6) y el número de hepatocitos funcionantes.Su vida media es larga entre 19 a 21 días. Poresta razón, la albúmina plasmática raramentedisminuye en la hepatitis aguda, pero en lahepatitis crónica cae gradualmente con laprogresión a cirrosis. Por tanto, la concen-tración de albúmina es un marcador dedescompensación y pronóstico en cirrosis.Junto con el tiempo de protrombina, la bilirru-bina, la presencia de ascitis y de encefalopatíaforma parte de la clasificación pronóstica deChild-Pugh (tabla 2).

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agudas o crónicas del hígado. Ya se hamencionado su participación en la clasificaciónde Child-Pugh. Junto con la bilirrubina es unparámetro pronóstico importante de severidaden la hepatitis alcohólica (índice de Maddrey:4,6 (TP paciente-TP control)+BT = >32 malpronóstico). Asimismo, en conjunto con lacreatinina y bilirrubina total constituye el índicede sobrevivencia MELD (Model of End StageLiver Disease) que permite priorizar en la listade espera de trasplante a los pacientes conmayor riesgo de morir en los siguientes 3 meses.

Pruebas complementarias para determinarel origen de las hepatopatías

Hepatitis viral

Los marcadores serológicos son importantepara el diagnóstico diferencial de las hepatitis,determinar el estadío clínico y en el caso dela hepatitis B seguir la evolución y monitorizarla respuesta terapéutica.

Como despistaje en determinados grupos deriesgo debe usarse la serología viral específica(AgHBs, anti-HVC) en conjunto con lastransaminasas.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES DELHÍGADO

Hepatitis autoinmune (HA)

Generalmente, se presenta en mujeres demediana edad. En la HA clásica (tipo 1) seobserva en el suero la presencia de anticuerposantinucleares (ANA) y antimúsculo liso (AML).Algunas veces la HA tipo 1 se encuentra asociadaa enfermedad celíaca y se puede encontrar enel suero anticuerpos antigliadina, antiendomisioy antitransglutaminasa tisular. Otras variantes(tipo 2 y 3) pueden mostrar la presencia deanticuerpos hepatorenales (anti LKM) y antiantígeno soluble hepático (anti-SLA)respectivamente. La prueba confirmatoria es através de la biopsia hepática. (

Cirrosis biliar primaria (CBP)

Enfermedad colestásica que se observa enmujeres de mediana edad que pueden

Tiempo de protrombina (TP)

El TP mide el tiempo requerido por el plasmapara coagular después de agregarle factortisular y fosfolípidos y es afectada por cambiosen la actividad de los factores X, VII, V, III(protrombina) y I (fibrinógeno).

Todos estos factores son sintetizados por elhígado y 3 de ellos (II, VII y X) son activadospor una enzima dependiente de la vit K queagrega un segundo grupo gammacarboxílicosobre los residuos de ácido glutámico.

El TP es insensible a la deficiencia aislada decualquier factor de la coagulación. No hayaumento significativo del TP hasta que lasconcentraciones caen debajo del 10% de lonormal. El tiempo requerido para que unamuestra coagule es inversamente proporcionala la cantidad de factor tisular presente en losreactantes. Para minimizar la variación entrelos diferentes reactantes usados en los labora-torios se les asigna un índice de sensibilidadinternacional (ISI). Para ajustar las diferenciasen el ISI de los reactantes se usa el INR (relacióninternacional normalizada).

La vida media de los factores de coagulaciónes corta, varía entre 6 horas para el factor VII a5 días para el fibrinógeno, por lo tanto, el TPes el más importante predictor de pronósticoen la injuria hepática aguda.

Marcada prolongación del TP (mayor de 5s)encima del control y no corregida por la vit Kparenteral es un signo pronóstico pobre enhepatitis viral aguda y otras enfermedades

Tabla 2. Clasificación de Child-Pugh

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presentarse clínicamente con prurito y elevaciónde la fosfatasa alcalina en su fase inicial.

Característicamente se encuentra en el suerola presencia de anticuerpos antimitocondriales(AMA). El diagnóstico se confirma con labiopsia que nos permite también determinarel estadío en que se encuentra la enfermedad

Colangitis esclerosante primaria (CEP)

Enfermedad colestásica más frecuente enhombres jóvenes o de mediana edad confrecuencia asociada a enfermedad inflamatoriaintestinal. En el suero se puede encontraranticuerpos citoplasmáticos antineutrofílicos(ANCA). También pueden encontrarse ANA yAML. La prueba confirmatoria se realiza conlos estudios por imágenes de la via biliar (ERCP,RMN) y biopsia.

ENFERMEDADES METABÓLICAS

Hemocromatosis hereditaria

Enfermedad autosómica recesiva producidaprincipalmente por la mutación del gen HFEdel cromosoma 6 que favorece la absorciónexagerada del ion fierro. En el suero de estospacientes se encuentra habitualmente unasaturación de la transferrina > 45%, unacapacidad de unión del Fe no saturado de <28umol (155ug/dl) y una ferritina séricaelevada (>1 000ug%). Las pruebas confirma-torias se realizan con el análisis genético y labiopsia hepática.

Enfermedad de Wilson

Enfermedad autosómica recesiva caracterizadapor acúmulo de cobre y que debe sospecharseen pacientes con hepatopatía no precisada enmenores de 40 años. Puede asociarse a anemiahemolítica, injuria renal o alteraciones psiquiá-tricas. El hallazgo diagnóstico más común es ladisminución de la ceruloplasmina. Tambiénsuele observarse disminución del cobre séricototal y aumento de la excreción urinaria delmismo (>100μg/dl).

Deficiencia de alfa 1 antitripsina

Enfermedad autosómica recesiva que puedeproducir hepatitis neonatal y crónica en niñosy cirrosis en adultos asociado o no a fibrosispulmonar. En el proteinograma electroforéticopuede detectarse niveles disminuidos de alfa1 antitripsina, pero más precisa es la medidadirecta de los niveles séricos de esta antien-zima. El diagnóstico se establece mejor por ladeterminación genotípica (genotipos Pi ZZ,Pi MZ).

Conclusiones

Las PFH deben ser interpretadas sobre la basedel contexto clínico que trae el paciente. Unaprueba aislada alterada no es sinónimo deenfermedad hepática y por otro lado, pruebasnormales se pueden encontrar en pacientesque tienen hepatopatía de fondo. Por tanto,las PFH son una pieza importante de unengranaje que conjuntamente con los estudiospor imágenes, endoscópicos e histológicosnos van a permitir llegar a un diagnósticopreciso y a un tratamiento adecuado.

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