CAPITULO 15 Inotrópicos en la Insuficiencia cardiaca CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna....

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 15: Inotrópicos en la IC. Actualización 1er. semestre 2007

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CAPITULO 15

Inotrópicos en la Insuficiencia cardiaca

Como “falla miocárdica” implica funcionalmente un déficit de la contractilidad, y esto se

evidencia habitualmente por disminución de la expulsión sistólica o a veces por perturbación de la

relajación, es lógico que los investigadores hayan buscado, en determinado momento, solucionar

la disfunción a través de sustancias o intervenciones que logren incrementar o recuperar la

capacidad contráctil. Pero, como hemos visto en los Capítulos 13 y 14, la terapéutica actual de la

IC está orientada a intervenir oponiéndose al remodelamiento, al aumento del gasto energético y a

los efectos dañosos de las catecolaminas sobre los miocitos.

Las catecolaminas en exceso o disreguladas, van a alterar la homeostasis miocárdica al

promover mayor formación de AMPc y por su intermedio de PKA (Protein Kinase A), quien

produce fosforilación de canales lentos de Ca++, canales ryanodínicos, fosfolamban, etc (Ver

Capítulo 4,8 y 14), implicando en definitiva sobrecarga de Ca++ con perturbación del intercambio

del mismo.

El AMPc tiene una acción central en la contracción al intervenir en la activación de los canales de Ca++

. Pero también es fundamental en la relajación, al facilitar la recaptación del ión por el RS. El AMPc es inhibido por la fosfodiesterasa, quien asi interfiere con la contracción y la relajación. Las acciones del AMPc en el corazón se resumen en la Tabla 15-I.

Las experiencias con distintos

inotrópicos han arrojado resultados

negativos, causando muchas veces mas

daños que beneficios. Sin embargo, tienen

su lugar en determinados formas clínicas

de IC. La estimulación beta-adrenérgica

ejerce efecto inotrópico positivo y

lusitrópico positivo, a través de aumento

de la corriente de entrada de Ca++

intracelular, mayor liberación de Ca++

del

RS y también recaptación del Ca++

por el

RS más acelerada.

Clasificación En la Tabla 15-II se puede ver la

clasificación clínico-farmacodinámica propuesta por Leier[2]

de los agentes inotrópicos positivos.

Tabla 15-I. Efectos del AMPc en el corazón, según Opie[1]

Lugar Efecto

Nódulo sinusal Descarga acelerada

Nódulo A-V Conducción acelerada

Fibras Purkinje Conducción acelerada

Potencial de Acción Aumento actividad canales lentos

(aumento de entrada de Ca++)

Bloqueo Potencial de

Acción

Provocación de respuestas lentas

Troponina-I Disminución sensibilidad al Ca++

Retículo Sarcoplásmico Fosforilación fosfolamban y aumento

actividad SERCA2a

Sarcolema Fosforilación canal L de Ca++ con mayor

entrada del mismo

Glucógeno Estimulación sintetasa-quinasa;

formación de b-sintetasa de glucógeno;

<síntesis de glucógeno. Estimulación

fosforilasa, >conversión b→a fosforilasa,

aumento glucógenolisis

Lipasas Estimulación lipólisis (↑energía)


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Por su parte Alvarez y Feldman[3]

proponen una clasificación basada en el rol a desempeñar

por determinadas terapéuticas en la corrección de

alteraciones de la fisiología de la contracción

miocárdica.: Clase I: Agentes que aumentan el

AMPc, a) Agonistas beta-adrenérgicos y b)

Inhibidores de la fosfodiesterasa. Clase II : Agentes

que afectan las bombas y canales de la membrana

celular: Digoxina. Clase III: Agentes que modulan el

ciclo de Ca++ : a) Liberación de inositol-tri-fosfato; b)

Aumento de sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles. Clase IV: Mecanismos múltiples:

Pimobendan, levosimendan, vesnarinona

A los fines de esta exposición, seguiremos la clasificación de Leier, por su sencillez.

Digital

La digital, es una vieja droga propuesta desde hace mas de doscientos años para el

tratamiento de la IC, que aún tiene su lugar como agente terapéutico. En la Tabla 15-III se han

resumido sus efectos cardiovasculares.

Mancia[4]

considera que la digoxina mejora la

función barorreceptora arterial asi como la función

de los receptores cardiopulmonares de volumen

en los casos de IC. .

En la IC existe hiperactividad simpática, como

se constata con registros microneurográficos o

por la presencia de niveles plasmáticos

aumentados de noradrenalina (N-A), e

hipofunción vagal, evidenciable por la disminución

de la variabilidad de la frecuencia cardiaca[5-8]

.

Krum y col.[5]

, empleando determinaciones

similares encontraron que el tratamiento a largo

plazo con digoxina mejora la disfunción

autonómica de los pacientes con IC moderada,

resultando en aumento de la actividad vagal y

disminución de la actividad simpática.

Brower

y col[8]

, del estudio DIMT (Dutch

Ibopamine Multicenter Trial) obtuvieron resultados

similares con la digoxina, destacando el

restablecimiento del patrón circadiano de la

variabilidad de la frecuencia cardíaca.

Además de su acción sobre los receptores de

Tabla 15-II. Clasificación de agentes inotrópicos positivos[2]

1. Digital

2. Catecolaminas

3. Inhibidores de la fosfodiesterasa

4. Agentes que aumentan la sensibilidad al calcio

5. Moduladores de los canales iónicos

6. Agentes con distintos mecanismos de inotropismo

positivo

7. Otros con efectos inotrópicos (hidralazina,

flosequinan)

8. Sustancias endógenas (glucagón, extractos tiroideos)

Tabla 15-III. Efectos de la digital en la IC sistólica.Tomado de Eichhorn[31];

modificado

Efectos hemodinámicos

↑ Volumen Minuto(VM), ↓Presión Wedge (PW) y ↓ Resistencia Vascular

Sistémica (RVS).

En reposo

Durante ejercicio

Única droga o combinada con IECA o VDs

Durante tratamiento crónico

Aumento Fr.Ey

Efectos neurohormonales:

Acción vagomimética

Aumento sensibilidad barorreceptor

Disminuye concentración N-A- plasmática

Disminuye activación SRA

Puede aumentar liberación de aldosterona

Efecto inhibidor simpático directo

Aumenta el eflujo simpático

Disminuye concentración de citoquinas

Aumenta PNA y PNMC (ANP y BNP)

Efectos electrofisiológicos:

Nódulo sinusal: Disminuye automatismo; Bloqueo S-A

cuando enf.nodo sinusal

Aurícula: Sin efecto o ↓P.refractario

Nodo A-V: ↓velocidad conducción, ↑ P. refractario

efectivo; BL A-V avanzado cuando enf del nodo A-V;

↑conducción anterógrada en vías AV accesorias

Ventrículo: sin efecto; sólo a grandes dosis o durante

isquemia


385

barorreflejos la digoxina reduce las concentraciones plasmáticas de N-A en la IC, y desciende

además los niveles de renina. También se observa un leve descenso de la aldosterona[9]

.

La digital tiene modestos efectos inotrópicos pero potencia los mecanismos de los

barorreceptores (BR); la administración aguda de digital produce una marcada inhibición simpática

que precede a cualquier modificación hemodinámica y normaliza los reflejos de los BR. La acción

inhibitoria crónica de la digital sobre el simpático y combinadamente su capacidad de potenciación

de los reflejos BR ofrecen beneficios independientes de las acciones inotrópicas. La

administración endovenosa de digoxina provoca aumento del índice cardiaco y disminución de la

frecuencia cardiaca.

Actúa inhibiendo la bomba Na+K+ATPasa celular (bomba de sodio), por lo cual se incrementa el

Na+ intracelular[10-12]. Este va a intercambiarse con el Ca++ extracelular por la reacción de

intercambio Na+/ Ca++ (acción reversa), aumentando la entrada de Ca++ a la célula a través de la

membrana. Como resultado hay aumento de la concentración de Ca++ en el citosol y por ende de

la contractilidad. La inhibición de la bomba de sodio también mejora la sensibilidad de los

barorreceptores y explica los efectos neuroendocrinos de la droga.

Hasenfuss[13] ha demostrado (en el perro>) que el aumento de contractilidad se hace sin

importante gasto de oxígeno, indicando que es una droga metabólicamente eficiente.

Las anormalidades de las funciones barorreceptoras y la sobreactividad simpática forman parte

del eje principal de la fisiopatología de la IC, y la digoxina interviene modulando ambos

aspectos[12].

Han sido interesantes las experiencias de los estudios PROVED[14]

(Prospective Randomized

study Of Ventricular failure and Efficacy of Digoxin), y RADIANCE[15]

(Randomized Assessment of

Digoxin and Inhibitors of the Angiotensin-Converting Enzyme trial); publicados en el año 1993, que

evidenciaron que cuando se retira del

tratamiento a la digoxina, aparecen signos

y signos de empeoramiento de la IC. En el RADIANCE se llegó a la conclusión que

el retiro de la digoxina del tratamiento acarrea considerables riesgos para los pacientes con IC crónica con disfunción sistólica que habían permanecido clinicamente estables mientras recibían digoxina e IECA.

En 1997, Adams y col.[16]

en un análisis de los pacientes de los estudios PROVED y RADIANCE, señalaron que - aparte de los pacientes con clases funcionales moderada a severa - aún aquellos con IC leve están en riesgo de deterioro clínico cuando se les retira la digital del tratamiento, por lo cual debía inferirse que el tratamiento con digital debe ser mantenido aun en casos de disfunción cardiaca leve.

En esos años se había establecido una importante controversia sobre si la digital estaba indicada exclusivamente en los casos de fibrilación auricular con alta respuesta

ventricular, o si se la podía administrar a pacientes en ritmo sinusal Ante esos interrogantes se realizó un importante estudio llamado DIG

[17] (Digitalis Investigation

Group study). En el mismo

Tabla 15-III. Resultados del estudio DIG

Eventos

Placebo (N°3,403), N° y %

Digoxin (N° 3,397) N° y %

Valor de P

Causa de muerte

Toda causa 1,194 (35.1) 1,181

(34.8)

0.80 (NS)

Eventos cv 1,004 (29.5) 1,016

(29.9)

0.78 (NS)

Empeoramiento IC 449 (13.2) 394 (11.6) 0.06 (NS)

Razón de internación

Eventos cv 1,850 (54.4) 1,694

(49.9)

<0.001

Empeoramiento IC 1,180 (34.7) 910 (26.8) <0.001

N°pac. internados 2,282 (67.1) 2,184

(64.3)

0.006


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se estudiaron 7.788 pacientes con IC, de los cuales 6.800 fueron el grupo principal con Fr.Ey. <=

45%, y 988 el grupo accesorio con Fr.Ey >= 45%. Del principal se separaron 3.397 al grupo

digoxina y 3.403 al placebo, elegidos al azar. En el accesorio también fueron asignados al azar

492 al grupo digoxina y 496 al placebo.. Los criterios de inclusión fueron : padecer IC y tener una Fr.Ey. de 0,45 o menos, y estar en ritmo sinusal. En el

ensayo accesorio se incluyeron a aquellos con IC que presentaron una Fr.Ey. mayor de 0,45. Se establecieron como bases para el diagnóstico de IC : síntomas actuales o anteriores de limitación de actividad, fatiga, y disnea u ortopnea y signos como edemas periféricos, ingurgitación yugular, rales, o galope ventricular. Los pacientes fueron elegibles aunque hubiesen tomado digoxina previamente. La Fr.Ey. se calculó por medio de radiosótopos, ecocardiografía o angiografía con ventriculograma..

De acuerdo a clase funcional en el grupo digoxina el 13,7% fue de clase I, el 53,3% de clase II; el 30,7% de clase III, y el 2,2% de clase IV. En el grupo placebo las proporciones fueron prácticamente idénticas. O sea que el 2/3 de los pacientes eran de clase funcional I-II y un poco menos de 1/3 de clase III.

El 64,7% de los pacientes habían tenido infarto de miocardio y presentaban angina el 27,1%. O sea que es una población con amplio predominio de enfermedad coronaria. La causa primaria de IC en esos pacientes fue la isquémica en el 70%.

La mortalidad en el grupo digoxina fue del 34,8%, y en el grupo placebo 35,1% (diferencia no significativa). Las cifras por muerte cardiovascular fueron similares en los dos grupos. En el casos de mortalidad por empeoramiento de la IC hubo una tendencia a menor riesgo con digoxina.

Hubo una diferencia significativa (p <0.001) de menor internación por empeoramiento de la IC en el grupo digoxina con respecto al placebo. La incidencia de muerte por empeoramiento progresivo de la IC u hospitalización se redujo significativamente con digoxina. Este último efecto fue más manifiesto en los subgrupos con Fr.Ey. <25%, con corazones agrandados, y con clase funcional III-IV.

La conclusión final del DIG fue que la digoxina no tiene efectos perjudiciales o beneficiosos

sobre la sobrevida en pacientes con IC que vienen siendo tratados con diuréticos e IECA, pero si

que disminuye de forma significativa la frecuencia de internaciones por empeoramiento progresivo

y la muerte por empeoramiento progresivo e internación.

El DIG recibió diversas críticas dada la metodología utilizada: a) el 13,7% de los pacientes era

de Clase I de la NYHA; b) El 69% de los pacientes padecía cardiopatía isquémica (de ellos el 39%

presentaban angina de pecho); c) el punto de corte usado para definir disfunción sistólica fue una

Fr.Ey <45%. d) la dosis usada fue probablemente demasiado alta, sin tener en cuenta la edad de

los pacientes (el rango de concentraciones plasmáticas de digoxina fue 0,5-2,0 ng/ml),

favoreciéndose la posibilidad de efetos tóxicos.

En un comentario de Bjorn y col. sobre el diseño estadístico del DIG[18]

con respecto a la

diferencia neutra entre grupo tratado y placebo en mortalidad, se sugiere que el resultado puede

haberse debido al bajo riesgo de la población elegida. Además el hecho de haberse aceptado

pacientes tratados previamente con digoxina puede haber introducido un sesgo importante, porque

aquellos que no toleraron la digoxina podrían haber muerto antes de la inclusión.

Pero estos comentarios no implican invalidar los hallazgos del DIG. Este estudio ha permitido

establecer que la digital previene el deterioro clínico y el subsecuente empeoramiento en

pacientes con disfunción sistólica y ritmo sinusal[19]

, aunque en los casos leves los efectos

favorables son modestos. Quizás el hallazgo mas importante en el estudio DIG es que no se

produce aumento de mortalidad en los pacientes que reciben digital, indicando que con dosis entre

0,125 a 0,500 mg (habitualmente 0,25-0,35 mg) es una medicación sin riesgos.

Rathore y col.[20], estudiando los datos del DIG, en 3.782 hombres con IC con Fr.Ey. =<45%, en

un análisis posterior a su presentación de resultados del estudio principal, demostraron que las

altas concentraciones séricas de digoxina se asociaron con mayor mortalidad y han sugerido que

la efectividad de la droga en hombres puede ser optimizada con una concentración en un rango

de 0,5 a 0,8 ngm/ml.


387

En otro análisis retrospectivo del DIG de Adams, Patterson, Gattis y col.[21] , se vió que el DIG

indica que la digoxina es un tratamiento efectivo para la IC sistólica en la mujer cuando se la

prescribe de tal forma de que las concentraciones plasmáticas estén entre 0,5 a 0.9 ngm/ml, que

se logran con dosis de aproximadamente 0,125 a 0,25 mg por día

Señala Young[22], en una Editorial comentando el trabajo de Adams y col., que la digoxina aún

debe ser prescripta para el tratamiento de la IC salvo contraindicación. Las bajas dosis de digoxina

son efectivas y seguras.

En el caso de pacientes con IC diastólica, en ritmo sinusal, que están recibiendo tratamiento

con IECA y diuréticos, la digoxina no tuvo efectos sobre mortalidad total o cardiovascular, o sobre

frecuencia de internaciones. Inesperadamente se observó un aumentado riesgo de internación por

angina inestable en tratados con digoxina[23].

Para Campbell[24]

la reducción de la frecuencia de internaciones y menor empeoramiento que

se obtuvo en el DIG con la digital sugieren que se ha logrado mayor tolerancia de la insuficiencia.

Señala que siendo una droga barata y al alcance de todos, y carente de efectos adversos sobre

mortalidad, se ha ganado un lugar en el manejo del síndrome en pacientes en ritmo sinusal.

Concluye diciendo que debería mantenerse su prescripción en todos los pacientes en los cuales

se observe que la droga ha logrado beneficios en la calidad de vida.

Como se ha señalado prviamente la digoxina tiene efectos reguladores neurohormonales[5-

9,28,29]. La digital disminuye la frecuencia cardíaca y enlentece la conducción aurículo-ventricular,

efecto útil fundamentalmente en la fibrilación auricular con alta respuesta ventricular. Favorece el

desempeño muscular en el ejercicio[30]

: se ha visto que la actividad de la dehidrogenasa láctica se

correlaciona con la capacidad para ejercicio, con la fuerza muscular y con la presión auricular

derecha. Los pacientes tratados con digoxina tienen una significativamente mas baja actividad

oxidativa enzimática que los no tratados. También se ha observado un efecto favorable de la

digoxina sobre la adaptación funcional del ventrículo izquierdo al esfuerzo[31]

.

Tsutamoto y col.[32]

, usando digoxina endovenosa, han constatado incremento de los niveles de

ANP y BNP, y de GMPc - acompañados de disminución significativa de la presión capilar pulmonar

- en casos de IC severa. Es decir que la droga actúa contra agentes vasoconstrictores como la N-

A y la angiotensina II y estimula vasodilatadores como el PNA y el GMPc[33]

.

Los pacientes con las formas mas severas de IC son los que mas beneficios obtienen con el

tratamiento digitálico[17]

, aunque para Adams y col.[16]

también se justifica el tratamiento con

digoxina en pacientes con disfuncion ventricular leve.

Resultados similares a los obtenidos por Adams se obtuvieron en el estudio DIMT[9]

.

En personas normales la digoxina aumenta el tono vagal mediado por receptores vagales,

quienes a su vez sensibilizan a los receptores muscarínicos y aumentan la trasmisión neural

parasimpática[34]

. Aún no han sido evaluados los efectos a largo-plazo del tratamiento del exceso

de actividad simpática.

Pese a los efectos hemodinámicos favorables en el corto plazo no se sabe de su eficacia en la

evolución clínica en pacientes con IC aguda descompensada. La insuficiencia renal, masa corporal


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pequeña y edad avanzada son factores de riesgo de desarrollo de intoxicación digitálica. Drogas

como verapamil, flecainida, espironolactona y amiodarona aumentan significativamente los niveles

plasmáticos de digoxina aumentando su potencial tóxico.

Las Guías para el Diagnóstico y Tratamiento de la IC crónica de la AHA y del ACC[35],

establecen que la digoxina es un tratamiento de Clase IIa (Evidencia B).

.

Catecolaminas: Dopamina La dopamina en bajas dosis entre 0,5 y 2,0 µg/kg/m actúa sobre los receptores dopaminérgicos

causando vasodilatación,aumento del flujo renal y natriuresis. Ha sido establecida la existencia de

dos receptores dopaminérgicos denominados DA1 y DA2. La activación de DA1 es la que provoca

vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria, mas natriuresis. La activación de

receptores DA2, ubicados en los nervios simpáticos posganglionares y en los ganglios simpáticos,

provoca disminución de la liberación de nor-adrenalina de la terminaciones nerviosas simpáticas.

La dopamina activa a estos receptores dopaminérgicos asi como a los receptores α1- y β1-

adrenérgicos. Receptores dopaminérgicos se encuentran en vasos cutáneos, cerebrales,

coronarios y del músculo esquelético. (Ver Capítulo 3). Con dosis intermedias (2-5 µg/kg/min) la

dopamina interactúa con el receptor β-1, produciendo efectos inotrópicos positivos y provocando

aumento de la presión arterial sistólica y de la presión de pulso. Con dosis altas (5-15 µg/kg/min)

estimula los receptores α-1 adrenérgicos[36] y los serotoninérgicos provocando vasconstricción

generalizada.

Puede existir una disminución de liberación de N-A cuando la dopamina estimula los receptores

α2 de las terminaciones simpáticas. Con tasas bajas de infusión (0,5-2 µg/kg/m) se activan los

receptores dopaminérgicos, y luego, al aumentar la dosis se activan los β1.

Hay una enorme variabilidad en la distribución y metabolismo de la dopamina en el mismo

individuo y entre los individuos (variaciones entre 10 y 75 veces en las concentraciones de

dopamina plasmática). Es así que las concentraciones plasmáticas de dopamina alcanzadas en

pacientes que han recibido infusiones de la droga en dosis similares, pueden variar

considerablemente[37]. O sea que el dosaje basado en el peso corporal no permite predecir cual

concentración plasmática de dopamina se alcanzará.

En la IC también intervienen los sistemas dopaminérgicos[2,36,38]

. Se usa con cierta habitualidad

dopamina en bajas dosis en pacientes en IC e insuficiencia renal para activar selectivamente

receptores dopaminérgicos renales promoviendo vasodilatación y aumento de flujo renal y

natriuresis. La activación de DA2 ubicados en los nervios simpáticos postganglionares y en los

ganglios simpáticos median una disminución de la liberación de nor-adrenalina de la terminaciones

nerviosas simpáticas. La dopamina activa a estos receptores asi como a los α1- y β1- adrenérgicos.

ACTUALIZACIÓN 22/02/2008 La dopamina activa a receptores dopaminérgicos, receptores α-adrenérgicos y β-adrenérgicos. En dosis <3 µg/kg/min la droga activa los receptores DA1, que causan


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vasodilatación de las arterias renales y otros lechos vasculares (coronarios, cerebrales, mesentéricos). También inhibe la liberación de N-A en las terminaciones nerviosas. La activación de los receptores DA1 y DA2 provoca disminución de la resistencia periférica y aumento del flujo renal. En dosis entre 3 y 5 µg/kg/min activa ambos receptores dopaminérgicos, con efecto inotrópico positivo, responsable del aumento del VM. Con dosis >5 µg/kg/min activa ambos receptores dopaminérgicos, provocando vasoconstricción arterial. El aumento de flujo renal se debe a vasodilatación renal por activación de receptores dopaminérgicos en los vasos renales y el aumento del VM se debe a efectos inotrópicos y cronotrópicos por activación de receptores β-adrenérgicos y a vasodilatación vinculada a la estimulación de los receptores dopaminérgicos. Se ha visto que el aumento del VM logrado con vasodilatadores tales como nitroglicerina y nesiritide se acompañan de escaso o nulo efecto de incremento del flujo renal, mientras que la dopamina aumenta el VM y el flujo renal. Elkayam U, Ng TMH, Hatamizadeh P, Janmohamed M, Mehra A. Renal vasodilatory action of dopamine in patients with heart failure: magnitude of effect and site of action. Circulation. 2008;117:200-205

En IC aguda la dopamina actúa directamente sobre los receptores β miocárdicos aumentando

la contractilidad y la frecuencia cardíaca[36-39]

(efecto vinculado a la dosis).

La dopamina es frecuentemente prescripta en el shock cardiogénico. En ese caso se la usa en

dosis presora, generalmente combinada con la dobutamina. Pero no debe ser administrada en

forma prolongada por su efecto elevador de la postcarga.

La dopamina es entonces útil en la emergencia cuando hay hipotensión arterial marcada pese

a volumen circulatorio adecuado y presiones de llenado dentro de valores normales. Pero deben

recordarse los efectos perjudiciales sobre la función cardíaca de las dosis altas y del tratamiento

prolongado.

La dopamina no estuvo incluida en las recomendaciones del año 2006 de la Heart Failure

Society of America (HFSA), como opción de tratamiento (HFSA); mientras que la Sociedad

Europea de Cardiología considera que puede ser usada como inotrópico (dosis >2 µg/kg/min) o

para mejorar flujo renal y diuresis con bajas dosis (<2-3 µg/kg/min) en IC descompensada con

hipotensión y oliguria. Establece además que si no se observan efectos positivos la droga debe

ser discontinuada[39] .

Como efectos adversos de la dopamina se manifiestan taquicardia, arritmias, hipertensión,

náuseas y vómitos, cefalea y angina de pecho.

Ibopamina

La ibopamina es el éster di-isobutírico de la N-metidopamina (epinina)

que, después de administración oral, se

hidroliza por estearasas plasmáticas dando epinina que mantiene plena actividad sobre el receptor DA1

[40,41].

También activa los β2 dando vasodilatación. Andrews y col.[38]

señalan que la ibopamina es inefectiva como tratamiento de primera línea de la IC. El estudio multicéntrico PRIME II (Prospective Randomized Study of Ibopamine on Mortality and Efficacy)

[42] debió suspender el reclutamiento cuando había ya incorporado 1.906

pacientes por haberse demostrado que ibopamina aumenta la mortalidad en pacientes con disfunción cardíaca moderada a severa. En un estudio realizado en Europa se confirmó el aumento de mortalidad con ibopamina de los pacientes con IC, sobre todo en los de clase III-IV.[41].

Fenoldopam

Otro agente agonista de receptores dopaminérgicos administrable por vía oral es el fenoldopam. Tiene la capacidad de dilatar determinados sectores arteriales y ha sido usado en la hipertensión arterial, en crisis hipertensivas y en la IC. Pero su biodisponibilidad oral es muy limitada, habiendo quedado actualmente su uso restringido a la vía parenteral

[43]. Como agonista DA1 la droga produce vasodilatación en las circulaciones

sistémica, renal, mesentérica, coronaria y pulmonar. Su capacidad vasodilatadora renal hace que constituya una


390

buena indicación para prevenir la nefropatía por medio de contraste. Pero por sus características farmacológicas puede ser usada con cierto éxito en la IC en estado terminal[44].

Dopexamina

Dentro de los agonistas dopaminérgicos esta la dopexamina[2]

, que tiene acciones similares a las de la dopamina y la dobutamina. Posee propiedades dopaminérgicas y es agonista beta-2- adrenérgico produciendo inhibición de la recaptación de N-A neuronal. Logra efectos beneficiosos renales y hemodinámicos en la IC severa

[45]. Los efectos hemodinámicos se deben principalmente a la vasodilatación que produce la droga, aunque

hay también ligero inotropismo. La dopexamina puede tener acción diurética y natriurética. Comparada con la dopamina la dopexamina tiene mayor efecto de reducción de la resistencia vascular sistémica (RVS) y de la PW, asi como del doble producto, pero es taquicardizante, y además puede provocar hipotensión arterial

[2]. Es de

utilidad en el tratamiento agudo de la IC. Es efectiva y segura en el manejo de pacientes con síndrome de bajo volumen minuto depues de cirugía de bypass coronario

[46]. En dosis de 4 µg/kg/min aumenta el índice cardíaco en

un 78% y disminuye de la RVS en un 43%, juntamente con un 24% de aumento de la frecuencia cardíaca y también disminuye la PW. Como la dopamina es usable solamente por vía endovenosa pero se diferencia de ella en que no activa receptores β1 o α-adrenérgicos. Se ha visto aparición de tolerancia a las 6-12 horas de iniciada la perfusión endovenosa

[47,48], hecho que limita fuertemente su uso. Actualmente es investigada en algunos paises donde ha

sido autorizado su empleo.

Dobutamina

La dobutamina es un agente simpaticomimético sintético que estimula los receptores β1

produciendo efecto inotrópico positivo y además los β2 induciendo vasodilatación[2,3,49]

. La

actividad β2 es modesta y estimula debilmente los α1. Causa un aumento significativo del VM

juntamente con reducción de la resistencia vascular sistémica (RVS), y no modifica mayormente

la presión arterial aunque en algún paciente puede presentarse hipotensión. Cuando la dosis es

mayor de 10-15 µg/kg/m es probable que aparezca taquicardia. En dosis de 2,5 a 15 µg/kg/min la

dobutamina aumenta la contractilidad y el VM en forma dependiente de la dosis. Puede disminuir

la resistencia vascular coronaria mejorando el flujo miocárdico, pero debe ser usada con prudencia

en pacientes con obstrucciones coronarias. Cuando la dosis es mayor de 15-20 µg/kg/min la droga

tiende a producir taquicardia e hipotensión arterial con disminución de la RVS; en esas dosis

puede aparecer vasoconstricción y disminución del VM.

El inicio de acción de la dobutamina comienza a los 1-2 minutos de ser administrada, aunque

puede demorar 10 minutos la aparición del efecto pico. La vida media plasmática de la dobutamina

es 2 minutos[50]. La dobutamina es eventualmente causante de aumento marcado de la

frecuencia cardiaca (FC) y de la presión arterial sistólica, y puede precipitar o agravar arritmias

ventriculares; también puede aumentar la FC en pacientes con fibrilación auricular, en cuya

presencia deben tomarse especiales precauciones.

A las 72 horas de infusión continua puede aparecer tolerancia a la droga con disminución de

sus efectos. Se propuso en años anteriores el tratamiento discontinuo con dobutamina, aun en

ambulatorios, y en algunos casos con uso de bomba de dobutamina. Esta modalidad terapéutica

ha sido dejada de lado.

La dopamina y la dobutamina tienen comparables efectos terapéuticos en pácientes con IC,

pero la dopamina en baja dosis influencia más favorablemente la función autonómica cardíaca[51].

En pacientes con IC avanzada refractaria, el tratamiento con infusión de dobutamina más

nitroprusiato sódico es frecuentemente usado y mantenido hasta 72 horas después.

Marius-Nunez y col.[52]

comunicaron sus experiencias sobre el manejo de IC “intratable” de

pacientes en clase funcional III-IV, que no mostraban mejoría pese a recibir máximo tratamiento


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convencional, enrolados en un programa de manejo externo de pacientes que incluía infusiones

inotrópicas, educación intensiva del paciente, y seguimiento cercano. Los efectos de esta

estrategia se valoraron a través de : 1) número de internaciones; 2) tiempo de estadía en cada

internacion; 3) Número de visitas a guardias de emergencia. 32 pacientes recibieron milrinona y

4 dobutamina en un programa de atención domiciliaria.. La observación fue durante 294 días.

Antes de entrar en el programa los pacientes habían concurrido 21 veces a las guardias, se

habían internado en 75 oportunidades y habían pasado 528 días en el hospital. Después del

programa, en un período similar de tiempo, las visitas a las guardias fueron 10, las internaciones

34 y el número de días internados 150. Para los autores el tratamiento intermitente con la

medicación inotrópica mencionada juega un importante papel en el manejo de este grupo de

pacientes con IC severa.

Caldicott, Hawley y col.[53]

usaron infusiones intravenosas de enoximona (ver más adelante) o

dobutamina - en un estudio con asignación de droga al azar - en 18 pacientes con IAM con signos

persistentes de IC después de tratamiento diurético endovenoso: 8 de 9 pacientes tratados con

enoximona mostraron mejoría clínica y el que no respóndió falleció; de 9 pacientes tratados con

dobutamina 5 mostraron mejoría. La enoximona aumentó la Fr.Ey en un 32% (p <0.003) y la

dobutamina en 46% (p <0,001). La dobutamina aumenta la FC y comparativamente a la

enoximona produce mas colgajos de taquicardia supraventricular y ventricular. La enoximona fue

mejor tolerada con menos efectos laterales. En esos pacientes con IAM pareció mejor opción que

la dobutamina.

El ensayo clínico DICE (ambulatory Intermitent 6 month low dose Dobutamine Infusion in

severe Cardiac failurE)[54], que incluyó a 38 pacientes estables de clase III/IV, con un Indice

Cardíaco =< 2,2 lt/min/m² y Fr.Ey. =<30%, realizó tratamiento ambulatorio intermitente con

dobutamina (2,5 mgm/kgm/min durante 48 hs dos veces por semana) por medio de una bomba

portátil durante 48 hs/semana durante 6 meses y encontró mejoría en clase funcional, Indice

Cardíaco y disminución de número de internaciones, sin incrementos significativo de la mortalidad.

A seis meses el tratamiento con dobutamina intermitente en bajas dosis fue bien tolerado en casos

de IC severa, pero no mejoró el estado funcional ni aumentó significativamente la tasa de

mortalidad (como se encontró en otros estudios con altas dosis). Las internaciones por toda causa

y por empeoramiento de la IC tendieron a ser menos frecuentes en el grupo dobutamina.

Cuando los pacientes con IC crónica tratados adecuadamente con BB y otras drogas se

descompensan, necesitan casi seguramente internación y tratamiento con infusiones endovenosas

de algún agente inotrópico o inodilatador. Ante el beta bloqueo la dobutamina puede no conseguir

aumento del VM y puede provocar aumento de la RVS, mientras que los inhibidores de la

fosfodiesterasa mantienen su efecto pese al bloqueo. O sea que los que vienen siendo medicados

con BB deben ser tratados con inhibidores de la fosfodiesterasa y no con dobutamina, que es un

beta agonista[55]. (Ver más adelante Enoximona y Levosimendan)

ACTUALIZACIÓN 30/06/2007

En pacientes con IC aguda en clase IV (Fr.Ey. promedio 24%), que necesitan internación especializada y tratamiento endovenoso, la dobutamina ha sido comparada con el levosimendan en el estudio SURVIVE (Survival of patients with acute heart failure in need of intravenours inotropic support). La conclusión del estudio fue que el levosimendan no fue


392

superior a la dobutamina, cuando se requiere tratamiento inotrópíco. Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M. et al: Levosimendan vs. dobutamine in patients with acute decompensated heart failure. The SURVIVE randomized trial. Jacc 2007;297:1883-91

Inhibidores de la fosfodiesterasa

El GMPc es el segundo mensajero del

sistema vasodilatador del NO, en el sistema

vasodilatador vascular y es generado por

guanilato ciclasas solubles citoplasmáticas,

activadas por el NO, y por guanilato ciclasa

de receptor, activado por los Péptidos

Natriuréticos. Figura 15-1. El NO en las

células musculares lisas vasculares (CMLV)

va a estimular a la guanilatociclasa, que

producirá GMPc, el que ejerce efecto negativo sobre la existencia de calcio, promoviendo

vasodilatación.

El GMPc es un regulador clave de la contractilidad de las CMLV, e interviene contrarrestando

los efectos fisiopatológicos que llevan a hipertensión, aterosclerosis e injuria vascular. El GMPc

regula factores de transcripción tale como CREB, SRF y NF/AT[56].

.El GMPc y el AMPc son inhibidos por la fosfodiesterasa (FDA)[57], y por consiguiente los

inhibidores de la FDA (IFDA) van a provocar entonces aumento intracelular de esos segundos

mensajeros. El GMPc amortigua los efectos de la estimulación beta-adrenérgica y la hipertrofia por

sobrecarga de presión. La fosfodiesterasa V cardiaca modula el señalamiento beta-adrenérgico y

está regulada hacia abajo en la IC[58]; su inhibición aumenta el flujo al miocardio hipoperfundido en

la isquemia inducida por ejercicio[59]. Si se inhibe farmacológicamente a la fosfodiesterasa, queda

liberada la acción negativa del GMPc sobre el calcio, favoreciéndose así vasodilatación. Ese

efecto ha sido comprobado usando citrato de sildenafil, con resultados favorables en IC, además

de los conocidos sobre circulación pulmonar y peneana[58].

Se describen tres tipos químicos de IFDA[3]

: 1) Derivados bipiridínicos (amrinona, milrinona); 2)

Derivados imidazólicos (enoximona y piroximona); y 3) Derivados bencimidazólicos (sulmazol,

pimobendán, adibendam, levosimendán). Todos ellos tienden a producir efectos similares. Son

fundamentalmente vasodilatadores y tambíén aunque en menor cuantía inotrópicos positivos (por

ello algunos los denominan “inodilatadores”). Han sido usados en exacerbaciones agudas de IC,

en tratamiento de IC avanzada, o como terapia de sostén pre-trasplante. El Levosimendan, si bien

con propiedades de IFDA, es considerado principalmente un sensibilizador de las miofibrillas al

calcio, como se verá mas adelante.

Amrinona La amrinona se administra por vía endovenosa y aumenta agudamente la contractilidad, el volumen sistólico y

el VM y al mismo tiempo desciende la RVS y pulmonar. Generalmente se suministran inyecciones en bolo de 0,75 a 2 mg/kg en 3-5 minutos. La infusión de mantenimiento usa dosis de 5 a 30 µg/kg/min. Se ha señalado que la amrinona y la milrinona mejoran la relajación ventricular y aumentan el dP/dt negativo. Es ligeramente

Figura 15-1: Formación del GMPc, inhibido por la FDA


393

taquicardizante. Tiene efectos favorables para el desempeño ventricular derecho . Fue investigada para el tratamiento oral a largo plazo de la IC, y los resultados han sido desalentadores. Además presenta importantes y serios efectos colaterales.

Milrinona

La milrinona tiene efectos hemodinámicos similares a la amrinona pero es mejor tolerada y

tiene menos efectos colaterales nocivos. Las dosis de “carga” de milrinone van de 37,5 a 75 µg/kg

en 10 minutos (promedio 50 µg/kg). Las infusiones de mantenimiento van de 0,375 a 0,75

µg/kg/min.

Los efectos máximos de milrinona se observan ya a los 15 minutos de comenzada la infusión.

Si la presión de llenado ventricular es baja puede precipitarse hipotensión arterial con la milrinona

dada la reducción (puede ser intensa) que produce de la PW[60]. Es por eso que se recomienda el

uso de catéter de Swan-Ganz para control en el tratamiento con milrinona.

La administración por boca de milrinona se acompaña de mayor mortalidad sin mejoría

sintomática significativa (vs.placebo). Eso quedó demostrado en el ensayo PROMISE (Prospective

Randomized Milrinone Survival Evaluation)[61]

, que debió ser interrumpido precozmente por

aumento de la mortalidad en el grupo tratado con milrinona.

Con el uso intravenoso de la droga, sin embargo, se han logrado mejorías en pacientes con IC

aguda; generalmente se la combina con dobutamina. En el European Milrinone Multicenter

Trial Group[62]

, se estudiaron los efectos de la milrinona en el síndrome de bajo volumen minuto

en el postoperatorio de cirugía cardíaca y se encontró que la droga provoca un incremento

altamente significativo del Indice Cardíaco y a la vez disminución de la PW, con pocos efectos

colaterales adversos de importancia; la conclusión fue que la milrinona es una terapéutica efectiva

y segura para el tratamiento del síndrome de bajo VM postquirúrgico. En el Milrinone-

Dobutamine Study Group{63]

se compararon los efectos de la dobutamina y la milrinona en

pacientes con IC aguda a consecuencia de infarto agudo de miocardio. La milrinona logró mayor

reducción de la PW, y ambas drogas aumentaron la Fr.Ey. y fueron bien toleradas. Es decir que la

milrinona puede ser usada sobre todo en casos de congestión circulatoria pulmonar aguda en el

IAM.

En el paciente grave la combinación de milrinona con dobutamina ha mostrado beneficios

hemodinámicos, por la suma de efectos adrenérgicos, mayor producción de AMPc y la inhibición

de la fosfodiesterasa. También es habitual la combinación de milrinona con nitroprusiato sódico,

sobre todo en pacientes en tratamiento con nitroprusiato que presentan hipotensión arterial[63].

La infusión intracoronaria de milrinona en pacientes con IC[64]

resulta en aumento de la presión

de llenado ventricular izquierdo, y del dP/dt , indicando un efecto inotrópico positivo debido a

estimulación directa del miocardio. En esa misma investigación la infusión de la droga en la arteria

braquial aumentó el flujo sanguíneo del antebrazo y disminuyó la RVS, indicando efecto

vasodilatador directo de la droga. Estos estudios demuestran que los efectos hemodinámicos de la

milrinona resultan de la combinación de acciones vasodilatadoras e inotrópicas, y no de

exclusivamente las primeras.


394

En el posoperatorio de cirugía de revascularización la milrinona provoca aumento de flujo en el

injerto de mamaria interna, o sea que está presente su efecto vasodilatador, comparándola con

adrenalina en baja dosis (que no muestra efectos beneficiosos o adversos)[65,66].

En la terapia de apoyo de la IC avanzada la milrinona se muestra mas eficaz que la

nitroglicerina para mantener la mejoría hemodinámica, disminuir la RVS (p=0,004), aumentar el

volumen sistólico (p=0.008) y mejorar el estado clínico general, o sea que en esas circunstancias

debe preferirse al inodilatador más que al

vasodilatador puro[67].

Pero según las evidencias no parece que la

milrinona aporte beneficios en el tratamiento de la IC

avanzada, según el estudio OPTIME.

En el OPTIME-CHF (Outcomes of a Prospective

Trial of IV Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart

Failure)[68], se reclutaron 949 pacientes mayores de 18

años, internados por exacerbación aguda de su IC

crónica, con Fr.Ey.<40%. Los pacientes recibieron al

azar milrinona endovenosa (0,5 µgm/kg/min) sin dosis

de carga. Los resultados pueden verse en la Tabla 15-IV, y no sustentan el uso rutinario de

milrinona endovenosa como adjunto de la terapéutica estándar en el tratamiento de pacientes con

IC crónica internados a consecuencia de exacerbación sintomatológica aguda.

…..En un nuevo análisis del OPTIME-CHF[69], se estudio la relación de la etiología con la

respuesta la tratamiento con milrinona. La conclusión fue que la droga puede ser muy perjudicial

en la cardiopatía isquémica, pero neutra o beneficiosa en miocardiopatías no isquémicas.

Enoximona La enoximona es del grupo imidazólico y tiene acciones farmacológicas similares a la de amrinona y

milrinona en pacientes con IC[3]

, es decir aumento del VM y disminucíon de la RVS, tanto con la administración oral como con la endovenosa. Su metabolismo es mas reglado y conocido y no es impredecible como en la caso de la amrinona; por esta razón y por menores efectos colaterales, la droga ha despertado expectativas. Puede mejorar la función diastólica.

Hemos visto anteriormente el estudio de Caldicott y col.[53]

comparando los efectos de la dobutamina con los de la enoximona en pacientes en IC a consecuencia de IAM. Ambas drogas mostraron eficacia, pero fundamentalmente la enoximona.

El estudio Enoximone Investigators[70]

fue interrumpido después de reclutar 151 pacientes dado el exceso de mortalidad que tuvo el grupo enoximona (p = 0,05), aunque los medicados habían presentado mejoría de la calidad de vida comparados con los del grupo placebo.

En pacientes en IC avanzada en tratamiento endovenoso con dobutamina, en oportunidades no se puede retirar la droga por que se excerban los síntomas. Jondeau y col.

[71] usaron enoximona por boca mientras que se

fue paulatinamente disminuyendo la dosis de dobutamina. Estos investigadores consideran que la enoximona oral es útil para poder retirar la infusión de dobutamina.

La enoximona ha mostrado en general escasa efectividad en tratamientos prolongados, asi como efectos colaterales adversos. Es por esta razón que no se la ha continuado estudiando en el tratamiento de la IC crónica

[72,73], aunque puede tener algún lugar en circunstancias muy especiales.

En los estudios ecocardiográficos con estrés farmacológico para evaluar reserva contráctil, en pacientes con IC tratados con bloqueantes beta adrenérgicos, la enoximona es preferible a la dobutamina, por ser ligeramente más potente y tener un mejor perfil de seguridad[74].

Shakar y col.[75]

publicaron en el año 1998 los resultados de combinar enoximona con metoprolol en el tratamiento de pacientes con IC en clase IV, señalando haber encontrado mejor función ventricular izquierda y tendencia a reducción de internaciones. Los pacientes no toleraban metoprolol por su estado, pero la enoximona

Tabla 15-IV. Estudio OPTIME-CHF

Evento Droga Pl’bo Valor P

IAM 1,5 0,4 0,178

Empeoram. IC 7,9 6,6 0,536

F.A. nueva 4,6 1,5 0,004

Hipotensión 10,7 3,2 <0,001

Mort. hospitalaria 3,8 2,3 0,194

Mort. a 60 días 10,3 8,9 N.E.

F.A. : Fibrilación Auricular; Mort: Mortalidad, NE: No

especificado


395

en bajas dosis por boca produjo la suficiente mejoría de la función cardíaca como para poder usar el bloqueante-beta. Lowes y col.[76] han realizado un estudio prospectivo, a doble-ciego, controlado por placebo, multicéntrico, en 105 pacientes de clase funcional (NYHA) II-III, isquémicos o no isquémicos, provenientes de 9 centros de EEUU. Los pacientes fueron asignados por sorteo a placebo o a enoximona (25 ó 50 mg per os 3 veces al día). Se investigaron por medio de prueba ergométrica en banda sin fin basal, y luego a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento. Se evaluó además calidad de vida y aumento de arritmias (Holter). Como resultado se vió que con la dosis de 50 mg 3 veces al día se mejoró la capacidad para ejercicio a las 12 semanas (P=0,003), y también con la dosis de 25 mg 3 veces al día (p=0,013). No hubo aumentos de arritmias. Acaecieron 4 muertes en el grupo placebo y 2 en el grupo de 25 mg x3, y 0 en grupo de 50 mg x3.. Los síntomas también mejoraron en los grupos enoximona

Piroximona

Es un IFDA de propiedades y acciones similares a las de la enoximona[77]

. Asi como otros del mismo tipo no ha logrado un lugar en la terapéutica actual

[2].

Sensibilizadores al Ca++ Dentro de los IFDA se encuentran las drogas que producen “sensibilización al calcio”, o sea

que su acción inotrópica no se debe a mayor cantidad o disponibilidad de Ca++

y/o de AMPc, sino

a una mayor sensibilidad al Ca++

de las proteínas contráctiles. La elevación del Ca++

citosólico y

del AMPc puede ser proarrítmica en la IC, asi que la sensibilización de las proteínas contráctiles

ha sido presentada como una valedera opción; es decir aumentar la sensibilidad al Ca++

sin

aumentar su concentración citosólica[78]

.

Hay numerosos agentes que presentan la propiedad de sensibilizar las proteínas contráctiles al

Ca++

. Los más conocidos son el sulmazol (AR-L 115-BS), retirado de la investigación por efectos

adversos[2]

, el pimobendán y el levosimendán. Estos últimos presentan además otras propiedades,

como ser la de modulación de canales iónicos.

Pimobendán El pimobendán (UD-CG 115BS) es un derivado bencimidazólico cuyo efecto inotrópico se debe a la

sensibilización de las proteínas contráctiles al Ca++

, mientras que la acción vasodilatadora es por inhibición de la FDA . El pimobendán administrado por boca aparece rápidamente en el plasma, y tiene una vida media de 1,5 h. La droga produce en los pacientes aumento del VM y disminución de la PW.

Para Hagemeijer[110-113]

es bien tolerado y puede llevar a mejoría de los síntomas. En distintos estudios ha demostrado que aumenta la duración del ejercicio[114,115].

En el estudio de 198 pacientes de clase III-IV en el Pimobendán Multicenter Research Group[116]

se encontró que mejora la duración del ejercicio, el consumo pico de oxígeno y la calidad de vida. No se observó mejoría de la Fr.EY. La dosis fue de 2,5 a 5,0 mg.

En el Pimobendán-Enalapril Study Group[117]

se compararon las dos drogas en 242 pacientes con IC moderada. Ambas drogas mejoraron la duración del ejercicio pero el perfil mas favorable fue con enalapril, quien tuvo mejor efecto en la hemodinámica del ejercicio y en la relación cardiotorácica.

En el estudio PICO[118]

(Pimobendán in Congestive Heart Failure Trial) se reclutaron 317 pacientes, y se estudió como primer objetivo la duración del ejercicio. Pimobendán aumentó significativamente la duración del ejercicio después de 4, 12 y 24 semanas de tratamiento cuando se lo añadió a tratamiento crónico con IECA y diurético. Hubo tendencia a mayor mortalidad en el grupo pimobendán, pero sin significación estadística.

El EPOCH (Effects of Pimobendan on Chronic Heart Failure)[119] ha estudiado los efectos del pimobendan en el tratamiento a largo plazo de la IC crónica, para lo cual se reclutaron 306 pacientes de clase funcional (NYHA) II-III estable, con Fr.Ey. (ecocardiograma o radionúclidos) =<45%, añadidos a tratamiento convencional, a los que se les administró al azar pimobendan (1,25 ó 2,5 mgm 2 veces diarias) o placebo (a doble ciego), durante hasta 52 semanas. Terminado el período de seguimiento ocurrieron eventos cardiacos en 19 pacientes del grupo pimobendan (15,9%) y en 33 pacientes del grupo placebo (26,3%). La incidencia acumulada de eventos adversos combinados fue un 45% menor (p=0,035) en el grupo pimobendan que en el placebo. Muerte e internación como punto final combinado se presentó en el 10,1% del grupo pimobendan y en el 15,3% en el grupo placebo, (sin significancia estadística). Los resultados indican que el tratamiento a largo plazo con pimobendan desciende y mejora la actividad física significativamente en pacientes con IC leve a moderada.


396

Sulmazol

Como ha sido dicho el sulmazol (AR-L 115BS), fuertemente emparentado con el pimobendán, ha sido retirado de la investigación por sus efectos adversos colaterales, dentro los que se destacan trastornos visuales y gastrointestinales

[2].

Levosimendán y dextrosimendán

El levosimendán y el dextrosimendán son enantiómeros de la molécula dinitrilo

piridazinónico[2]

. El levosimendán (®-[[4-(1,4,5, 6-tetrahydro-4-methyl- 6-oxo- 3-

pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propane dinitrile), es sensibilizador del miofilamento al Ca++

, y

además es IFDA, modulador del tono simpático, e inhibidor de la liberación de endotelína-1 por el

tejido vascular. Es inotrópico positivo aumentando el volumen sistólico y el VM y vasodilatador,

produciendo disminución de la RVS[2,120]

. No parece interferir con la relajación.

El incremento de la sensibilidad al Ca++ de los miofilamentos tiene la ventaja de aumentar la

contractilidad con escaso aumento de la demanda de energía y menor potencial arritmogénico; el

levosimendán logra ese efecto al estabilizar a la troponina C logrando asi una configuración mas

favorable para sensar al Ca++, dependiendo de la concentración del catión en la célula[120]. Asi

aumenta la fuerza contráctil sin interferir con la relajación. Tiene además una función abridora de

canales de K+ con efecto vasodilatador. A dosis terapéuticas es independiente del AMPc. La dosis

de levosimendán de bolo en 10 m de 6-24 mg/kg seguida de una infusión de 0,05-0,2 mg/kg/m es

bien tolerada y se acompaña de efectos hemodinámicos favorables.

Mejora el desempeño cardiaco y los síntomas de IC sin aumentar significativamente el

consumo de oxígeno[120,121]. Es probable que levosimendán inhiba la producción de ET-1 por la

vasculatura pulmonar[122]. La infusión de levosimendán provoca descenso de los niveles de

neurohormonas en pacientes con IC severa. La inhibición de ET-1 puede generar vasodilatación

Se ha visto que el levosimendán produce relajación coronaria por un mecanismo

aparentemente no endotelial[120-123]

que además no tiene que ver con la apertura de canales de K+,

bloqueo de entrada de Ca++, liberación de productos de ciclooxigenasa o estimulación beta-

adrenérgica. La acumulación de AMPc sería el probable participante en la vasorrelajación a altas

dosis de levosimendán, pero también puede ser que un mecanismo independiente del AMPc sea

el que intervenga a concentraciones mas bajas.

Sin embargo para Yokoshiki y col.[124]

el efecto vasodilatador coronario del levosimendán se

debe a activación de canales de K+ dependientes de ATP, que se produciría especialmente en las

zonas con isquemia (que tienen mayor contenido de ADP y menor de ATP).

Todas estas propiedades de la droga establecen una clara diferencia con otros agentes

inotrópicos propuestos, cuyos efectos se logran a través de la mayor producción o presencia del

AMPc. Es así que el levosimendan no provoca arritmias, mejora la perfusión miocárdica y no

modifica el consumo de oxígeno. Es una medicación prometedora, con buenos resultados y

escasos efectos adversos[125].

Slawsky y col.[126] investigaron en el Levosimendan Study a 146 pacientes de clase funcional

III-IV (NYHA) con Fr.Ey. =<30%, PW =>15 mms de Hg e Índice Cardiaco =<2,5 lt/min/m².

Recibieron levosimendan o placebo, observándose en el grupo droga que la misma aumenta el VS


397

y el Índice Cardiaco (mejoría del 39%), disminuye la RVS, y disminuye en un 22% la PW (esto se

acompañó de mejoría de la sintomatología, sin haberse observado aumento de efectos adversos).

El levosimendan tiene una vida media de

aproximadamente 1 hora, pero su metabolito

activo, el OR-1896, tiene una vida media de

aproximadamente 75 hs.. De esta forma los

efectos hemodinámicos se mantienen durante

por lo menos 48 hs., y no hay intolerancia

manifiesta a la droga[127]. Es probable que los

efectos duren varios días, y eso dependerá de la

dosis usada y del tiempo de administración

En el estudio LIDO (Levosimendan Infusión

versus Dobutamine) se compararon los efectos

del levosimendán con los de la dobutamina.

Tres estudios preliminares le sirvieron de

prolegómeno[128] : el 1021a, el 1021b y el 1021c,

que incluyeron entre los tres 40 pacientes con

IC con bajo VM, con un Índice Cardíaco <2,5

lt/m²/m, con PW 15-18 mmHg. En el 1021b los

pacientes tenían una Fr.Ey. <35%. Tabla 15_V

En el LIDO[129] levosimendan mejoró el

desempeño hemodinámico más efectivamente

que la dobutamina. Se estudiaron 203

pacientes con las características mencionadas

en el párrafo anterior. 103 fueron asignados a levosimendan, recibiendo una dosis en bolo inicial

de 24 µg/kg intravenosos en 10 minutos, seguida de una infusión de 0,1 µg/kg/min durante 24 hs.

Otros 100 pacientes recibieron dobutamina, sin dosis de carga inicial, en infusión de 5 µg/kg/min

durante 24 hs.. El objetivo era comparar cual droga lograba con más asiduidad mejoría

hemodinámica, con un punto final de aumento del VM en un 30% y disminución de la >PW en un

25%. Este punto final fue alcanzado por 29 pacientes del grupo levosimendan, o sea el 28%, y por

15 pacientes en el grupo dobutamina (15%), con un Hazard Ratio de 1,9 (IC del 95%, 1,1-3,3;

p=0,022). También se constató que la mortalidad a 180 días fue del 26% en el grupo que había

recibido levosimendan y del 38% en el grupo dobutamina (Hazard Ratio 0,57 [IC 95% 0,34-0,95;

p=0,029]). Ver Tabla 15-V

Harjola y col.[130] administraron levosimendán por vía oral a 10 pacientes con IC severa, que

tenían una PW de 22 mmHg y una Fr.Ey. de 23%, encontrando efectos favorables cardíacos y

hemodinámicos similares a los obtenibles con tratamiento intravenoso. Han sugerido entonces la

posibilidad del tratamiento a largo plazo de la IC con levosimendán. .

Tabla 15-V. Estudio LIDO. Cambios en la media

obtenidos con dobutamina y levosimendán.

Variable Dobut . Levos P

VM, lt/min 0·80 1·09 0·048

PW (mms Hg) -3 -7 0·003

VS, ml 8 10 0·262

P. diast. Art.pulm.

(mms Hg)

-3 -6 0·001

RVS (mms

Hg/lt/min)

-4·6 -5·8 0·068

Tabla 15-VI. Efectos del levosimendan

Farmacodinamia Mecanismos Acciones, comentarios

Inotropismo ++ Sensibilización al calcio

(y aumento del AMPc)

Las acciones dependientes

o independientes del AMPc

sólo pueden ser

diferenciadas in vitro.

Lusitropismo neutral

Interacción con

troponina dependiente

del calcio

La reducción de precarga

con L hace poco posible

efecto dañoso en

disfunción diastólica

Cronotropismo + Acortamiento tiempo de

recuperación de nódulo

sinusal

Con altas dosis puede

verse taquicardia refleja

Vasodilatación Apertura de canales de

K+ dependientes de ATP

y aumento de AMPc

L puede inducir

hipotensión en pacientes

con baja presión arterial

sistólica


398

En el estudio Oral Levosimendán Study Group[131] se reclutaron 24 pacientes con IC

avanzada dependientes de soporte inotrópico endovenoso a los que se les administró

levosimendán por vía oral para ver si de esa forma podían ser retirados los inotrópicos

intravenosos del tratamiento. 20 pacientes asi tratados pudieron soportar el retiro de los

medicamentos intravenosos y permanecieron un mínimo de 10 días sin necesidad de recurrir

nuevamente a ellos. 7 pacientes fueron mantenidos con levosimendán oral por un período >de 90

días.

Se estudiaron 504 pacientes en el ensayo RUSSLAN[132], con asignación de droga al azar, a

doble ciego, controlado por placebo, que presentaban IC a consecuencia de haber padecido un

IAM. Levosimendan en dosis de 0,1-0,2 µg/kg/min , de 504 pacientes redujo el riesgo de

empeoramiento de la IC y de muerte sin inducir hipotensión arterial o isquemia.

En el estudio REVIVE-1[133] (100 pacientes) se analizaron la validez de determinados puntos

finales para evaluar la eficacia de levosimendan en insuficiencia cardiaca descompensada

avanzada. Consideraron mejoría de acuerdo a la respuestas a las 24 horas y los 5 días y

empeoramiento el uso de vasodilatadores o inotrópicos. Con ese modelo consideraron que hubo

mayor mejoría con levosimendan con respecto a placebo, sin establecerse diferencias entre

ambos con respecto a empeoramiento. Pero si al criterio de empeoramiento se le añadia el uso de

diuréticos, los tratados con levosimendan mostraron mayor mejoría y menor peoría. Cuando se

consignaron las respuestas a las 6 hs (además de las 24 hs y los 5 días) se acentuaron las

diferencias entre los grupos a favor del levosimendan. La respuesta positiva al levosimendan se

correlacionó con disminución de los niveles plasmáticos de BNP.

En el estudio REVIVE- 2 se encontró que el punto final primario de cambio en el curso clínico a

través de 5 días fue más frecuentemente mejorado (33%) en el grupo levosimendan comparado

con placebo y fue menos frecuentemente empeorado (26%) en el grupo levosimendan (p=0,001).

El porcentaje de pacientes que requirió tratamiento de rescate fue menor en el grupo

levosimendan (15% vs. 26%). Los niveles de BNP a las 24 horas fueron menores en el grupo

levosimendan, y se mantuvieron así en los primeros 5 días pero no difirieron a los 30 días. El

puntaje (score) de evaluación global del paciente mejoró en el grupo levosimendan a las 24 horas

(p=0,026). Dentro de los efectos adversos se observó más frecuentemente hipotensión arterial en

el grupo levosimendan, asi como fibrilación auricular (25 casos vs. 6). La mortalidad a 30 días no

difirió significativamente en el grupo levosimendan con respecto al grupo placebo.

El estudio comparativo CASINO[134] ha encontrado beneficios en sobrevida con levosimendan

versus placebo y dobutamina.

Vesnarinona

La vesnarinona (OPC-8212)[135]

es una quinolinona con efectos inotrópicos positivos y de acción vasodilatadora leve. Son de la misma familia el OPC-18790 y el OPC-8490

[136] , también inotrópicos y de moderado

efecto vasodilatador. Estas drogas pertenecen alñ grupo de los inhibidores de la fosfodiesterasa. La vesnarinona tiene acción directa sobre canales iónicos (canales de K+)

[2,3]. También aumenta la entrada de Na+ en la célula por

acción sobre los canales correspondientes. En los estudios preliminares la vesnarinona consiguió mejorar la hemodinamia y capacidad para ejercicio de pacientes en IC. Además se ha visto que tiene efecto inhibitorio sobre la síntesis de ADN y ARN y proliferación celular con modulación de la respuesta inmunológica y reducción de la


399

producción de citokinas como el TNF-alfa y la Il-6 protegiendo por ese mecanismo de la disfunción contráctil y de la apoptosis. Bloquearía además la reduplicación viral

[2]. También interviene en el transporte de nucleósidos

pudiendo asi modular la hipertrofia ventricular[137]

. Mejora significativamente la función sistólica ventricular izquierda y derecha y la remodelación ventricular en aquellos pacientes con la mayor alteración funcional y el mas grande tamaño ventricular.

Tanto la vesnarinona como el OPC-18.790 y el OPC-8.490 prolongan el potencial de acción, y producen efectos inotrópicos positivos que no se acompañan de aumento de la frecuencia cardíaca

[136].

Para Kass el tratamiento con vesnarinona incrementa modestamente el estado inotrópico y desciende la postcarga en la miocardiopatía dilatada. Prolonga el Potencial de Acción al reducir la corriente rectificadora de K

+,

e inhibe escasamente la fosfodiesterasa. Es poco efectivo en la miocardiopatía dilatada, en la que hay una regulación hacia abajo crónica de la adenilciclasa

[138].

La vesnarinona se mostró al comienzo de las investigaciones sobre su uso clínico, con efectos beneficiosos hemodinámicos a corto y largo plazo, en pacientes con IC

[139], mostrando una reducción de mortalidad del 62% con

bajas dosis de la droga (60 mg), comparada con placebo, aunque con aumento de mortalidad con dosis mayores (120 mg). Esos resultados motivaron el inicio en 1995 de un nuevo ensayo aleatorizado controlado versus placebo en 3.800 pacientes, usando dosis de 30 y 60 mg, que se llamó VEST (Vesnarinone in the Severe Heart FailureTrial)

[140]. Sus resultados fueron publicados en Diciembre de 1998. La conclusión fue que vesnarinone se

asocia con un aumento de mortalidad dependiente de la dosis en pacientes con IC severa, probablemente por un aumento de muertes por arritmias. Hay beneficio a corto plazo en el sentido de mejor calidad de vida

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ACTUALIZACIÓN 30/06/2007 Hay regulación hacia arriba de la fosfodiesterasa 5 en el ventrículo derecho hipertrofiado, y los inhibidores de la fosfodiesterasa aumentan significativamente la contractilidad del ventrículo derecho. Asi se ha constatado acción favorable del sildenafil en pacientes con hipertensión pulmonar. Nagendran J, Archer SL, Soliman D, et al.: Phosphodiesterase Type 5 Is Highly Expressed in the Hypertrophied Human Right Ventricle, and Acute Inhibition of Phosphodiesterase Type 5 Improves Contractility. Circulation. 2007;116:238-48..

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CAPITULO 15 Inotrópicos en la Insuficiencia cardiaca CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna....

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