• Dra. Susana Ares • Dr. José Quero.

• Servicio de Neonatología. Hospital LA PAZ. Madrid

• Dra Gabriela Morreale de Escobar

Características de la función tiroidea en el recién nacido

I

Tiroxina (T4)Tiroxina (T4)Aminoácido Aminoácido

TirosinaTirosina TriyodotironinaTriyodotironina (T3)(T3)

++ ==

•• La glándula tiroides sintetiza las hormonas T4 y T3.La glándula tiroides sintetiza las hormonas T4 y T3.

I

I

I

•Tiroxina total: T4 % Unida a proteínas: globulina transportadora (TBG), albúmina, prealbúmina

•Tiroxina libre: T4 L

•Triyodotironina: T3

•TSH: hormona hipofisaria estimulante del tiroides

•Tiroglobulina (Tg)

Desarrollo, maduración, y funcionesdel cerebro, nervios periféricos y SNA

Hipófisis: GH, TSH

Corazón: desarrollo de losgrandes vasos, contractilidad, ritmo

Audición:Morfogénesis de la cocleaOrgano de Corti

Higado

Maduración:Hueso, elongación, osificaciónSíntesis de GH

Funciones de las hormonas tiroideas

Visión:Fotorreceptoresde la retina

Intestino

Músculo

Temperatura corporalConsumo de oxígenoel metabolismo de las proteínas, lípidos y los carbohidratosColesterol

Pulmones: surfactante

Fertilidad (ovulación..)

Función tiroidea en el feto

DESARROLLO EDAD APROXIMADAPrimordio glandular 16 – 17 díasComienzo de la capacidad para concentrar yoduro 12 – 14 semanasAumento brusco de TSH 18 - 22 semanasInicio de H. tiroideas y de receptores nucleares 12 – 24 semanas

Inicio de producción hepática de proteinasTransportadoras (TBG)

>20 semanas

Aumento progresivo de T4, FT4 y de T3, FT3 18 – 40 semanas

Función tiroidea en el feto1º y 2º trimestreLas hormonas T4 y T3 atraviesan la placentay yodo de la madre

La transferencia de HT maternas al feto no se interrumpe cuando el Tiroides fetal comienza a segregar sus propias hormonas tiroideas

3º trimestre

Thorpe-Beeston y cols.NEJM 1991; 324:532-535

Maduración de la secreción de las hormonas tiroideas en el feto

TSH y T4 libre en niños prematuros y RNT vs. FetosLa cordocentesis, ha permitido investigar los cambios hormonales en

fetos intra útero

4 01 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 4

P o s t m e n s t r u a l a g e i n w e e k s

F T

4 (p

mol

s / L

)

t e r m b i r t h

2 0

3 0

4 0

1 0

04 01 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 4

i n u t e r o

p r e t e r m n e o n a t e st e r m n e o n a t e s

p r e t e r m n e o n a t e st e r m n e o n a t e s

P o s t m e n s t r u a l a g e i n w e e k s

i n u t e r o

TSH

(mU

/ L

)

1 2

8

4

0

A r e s e t a l . J C E M 1 9 9 7 ; 8 2 : 1 7 0 4 - 1 7 1 2

•las concentraciones de T4L son altas y su mayor parte procede de la transferencia de T4 materna, que se interrumpe bruscamente con el nacimiento prematuro

•las concentraciones de TSH son muy superiores a las del prematuro de la misma edad gestacional.

Función tiroidea en el recién nacido

• Al nacer, las concentracionesde T4 y T4 libre disminuyen a valores inferiores a los de cordón con un descensomáximo a los 7 días de vida

• las concentraciones de T4 y T4 libre, T3, son inferiores en los niños prematuros respectoa las de los niños a término

• El pico de TSH en lasprimeras 24 horas de vida esinferior al de los RNT.

Fisher, et al. NEJM 304:702, 1981

Biswas S, y cols. Pediatrics 2002; 109:222-227.

F unc ió n t iro id e a e n n iñ o s p rem atu ro s

( J o h a n n a K O K A m ster d a m 1 9 8 5 )

T 4 (n m o l/L ) T 3 (n m o l/L ) T S H (m U /L )2 00

1 50

1 00

5 0

3 00 1 3 7 1 4 2 1

3 0 -3 2 w k s

3 3 -3 6 w k s

< 3 0 w k s

0 1 3 7 1 4 2 10 .4

0 .6

0 .8

1 .0

1 .5

2 .0

2 .5 2 0

1 086

4

2

1

0 .50 1 3 7 1 4 2 1

3 0 -3 2 w k s

3 3 -3 6 w k s

< 3 0 w k s

p o st-n a ta l a ge (d ay s)p o st-n a ta l a ge (d ay s) p o st-n a ta l a ge (d ay s)

3 0 -3 2 w k s3 3 -3 6 w k s

< 3 0 w k s

Mercado, et al, Thyroid Function…Early HumanDevelop Vol 16:131-141. Elsevier 1988

Adams, et al . J Pediatr 126:122, 1995

Las concentraciones de Hormonas tiroideas dependen de la edad gestacional

0

10

20

30

40

50pmoles / lF T4

0

50

100

150

200

250

300

nmoles / lT4

0

1

2

3

4T3nmoles / l

28 32 36 40 44 480

50

100

150

200

28 32 36 40 44 48

Tg ng / dl

Preterm neonates Term neonates

Post menstrual age (weeks)

Ares y cols. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82:1704-1712.(Proyecto de Investigación FIS ( 1991-1994)

Alteraciones de la Función tiroidea en el recién nacido

• Hipotiroidismo primario transitorio• Hipertirotropinemia transitoria• Síndrome de T3 baja • Deficiencia transitoria de TBG• Hipertiroidismo• Hipotiroxinemia de la prematuridad

Su duración es muy variable (días-meses)

• la aparición de alteraciones transitorias de la función tiroidea es más frecuente que el hipotiroidismo congénito

Hipotiroidismo primario transitorio

• la incidencia de hipotiroidismo congénito 1 por cada 2500 nacidos vivos

• Presentan concentraciones muy bajas de T4 total y libre, TSH > 20 mU/L.

• Presentan a veces síntomas clínicos y radiológicos de hipotiroidismo.

• Se desarrolla en las primeras semanas de vida y persiste entre 2 y 3 meses

• La frecuencia es mayor a menor edad gestacional: • 0,4% en los menores de 1500 g, • 0,2% en el grupo de 1500 a 2499 g • 0,02% en los nacidos a término.

• el recién nacido debe ser tratado con L-tiroxina lo antes posible

Hipotiroidismo primario transitorioCausas prenatales• La administración de medicamentos antitiroideos a la madre, • la transferencia a través de placenta de anticuerpos IgG bloqueantes

del receptor de la TSH • la deficiencia de yodo durante la gestación

Causas postnatales• pacientes con patología neonatal• Medicación• Deficiencia de yodo La prevalencia de hipotiroidismo transitorio en el

recién nacido varía geográficamente en relación a la ingesta de yodo • Exceso de yodo los mecanismos de autorregulación tiroidea, aún no bien

definidos, maduran a partir de las 36 – 40 semanas: desinfectantes tópicos, contrastes yodados...

• En ocasiones, no se encuentra causa alguna (hipotiroidismo transitorio idiopático)

Hipertirotropinemia transitoria

• En los niños recién nacidos se produce un pico postnatal en las concentraciones séricas de TSH a los 30 – 90 minutos de vida, máximo a las 24 HORAS disminuyendo paulatinamente para normalizarse a las 1 – 2 semanas.

• A LAS 48 HORAS DEBE TENER VALORES + BAJOS CRIBADO DE HIPOTIROIDISMO

• En la hipertirotropinemia transitoria las concentraciones de TSH siguen elevadas.

• La duración de estos trastornos varía de días a meses.• En la mayoría de los casos no se conoce su causa

• En ocasiones aparece como consecuencia de un exceso o de una deficiencia de yodo.

Síndrome de T3 baja

• Las concentraciones fetales de T3 son bajas durante toda la gestación, aumentan durante el tercer trimestre

• Se produce por inhibición de la conversión periférica de T4a T3 y al aumento de conversión de T4 en T3 inversa (rT3).

• Las concentraciones de T3 pueden descender aún más en presencia de enfermedades intercurrentes y prematuridad

Deficiencia transitoria de TBG

• Los niños prematuros tienen frecuentemente bajas concentraciones de : TBG y otras proteínas como albúmina y prealbúmina también trasportadoras de hormonas tiroideas.

• Esta situación se asocia a T4 baja y T4L normal

• Para la deficiencia de TBG no se necesita terapéutica hormonal.

Hipertiroidismo neonatal

• Madre con Enfermedad de Graves (0,2% de embarazadas)• Paso trasplacentario de TSI (Anticuerpos estimulantes)• Síntomas pueden aparecer 0-10 días o subclínico

– Bocio– Irritabilidad– Edema párpados– Taquicardia, HTA,– Diarrea, sudoración– Edad ósea adelantada, craneosinóstosis, microcefalia...

• Persistencia AB entre 8-20 semanas• MONITORIZACIÓN DE LA FUNCION TIROIDEA

Resumen: Alteraciones de la Función tiroidea en el recién nacido

Alteraciones T4 T4L T3 rT3 TSH Respuesta a la TRH

Duración

Hipotiroidismo primario

2-3 meses

Hipertirotropinemia primaria

N N 3-9 meses

Síndrome de baja T3

N o

N

N o

N

N

1-2 meses

Hipotiroxinemia <6,5 microg/dl

N o N 4-8 sem

Alteraciones de la Función tiroidea en el recién nacido prematuro

• Estas alteraciones son más frecuentes en los primeros días o semanas de vida,

• con posibles secuelas más graves, • en los niños nacidos con menos de 30 semanas de

gestación y en niños con bajo peso al nacer.

• En algunos casos estas alteraciones precisan tratamiento sustitutivo.

Factores causales en el prematuro1. Interrupción brusca del aporte de yodo y de T4 desde la madre.2. Desarrollo incompleto del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides3. Menor volumen del depósito del coloide tiroideo (“reserva

funcional”)4. Baja síntesis de globulina transportadora (TBG)5. Inmadurez de enzimas desyodasas por lo que otros tejidos, a

parte del cerebro, todavía no pueden producir T3 a partir de la T4

6. Menor retención tiroidea del yodo ingerido.

Factores causales comunes

1. Patología neonatal grave y multiorgánica, (Distress respiratorio, Hipoxia perinatal…)

2. la administración de múltiples terapéuticas que pueden influir en el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides

3. Deficiencia o el exceso de yodo.

Efectos de algunos fármacos sobre los parámetros de la función tiroidea

Medicación Efectos Función tiroidea

Dopamina Disminución secreciónde TSH

Disminución secreciónhormonas tiroideas

Fenobarbital Aumento del metabolismode T4

Disminución de T4 y T4LAumento de secreción de TSH

corticoides(dosis altas)

Disminución de: secreción de TSH y de TBGconversión de T4 a T3

Disminución de T4, T3 y TSH

Furosemida Disminuye unión de T4 a TBG Disminución de T4,aumento de T4L

Heparina Activa la lipoprotein lipasaaumenta la concentración en plasma de ácidos grasos libres

desplaza la T4 de la TBG y aumenta la T4 libre

Povidona yodada y contrastes

Bloqueo de: la incorporación del yodo a la Tg y de la liberación deT4

Hipotiroidismo yatrógeno

Octeotrido Hipotiroidismo yatrógeno

Alteraciones tiroideas en relación con la patología en niños entre 27 - 36 semanas

(Protocolo 1999-2001)EMH T3, T4 total Tg

sepsis T4 total y T4 libre

ductus arterioso/ indometacina

T4 total Tg

anemia grave y asfixianeonatal

T4 total

Franklin RC, Purdie GL, O'Grady CM. Neonatal thyroid function: prematurity, prenatal steroids, and respiratory distress syndrome. Arch DisChild. 1986 Jun;61(6):589-92.

Marsh TD, Freeman D, McKeown RE, Bowyer FP.Increased mortality in neonates with low thyroxine values J Perinatol. 1993 May-Jun;13(3):201-4.

Hsu CH, Chang JH, Lee YJ, Hung HY, Kao HA, Huang FY. Thyroid function in the sick very low-birth-weight infants. Acta Paediatr Taiwan. 1999 ;40(4):237-42Pereira DN, Procianoy RS. Effect of perinatal asphyxia on thyroid-stimulating hormone and thyroid hormone levels. Acta Paediatr. 2003;92(3):339-45.

• La mayoría de los niños inmaduros presentan una etapa con concentraciones bajas de T4 y T4 libre,

• Sin elevación compensatoria de las concentraciones de TSH.

– 35% de los niños prematuros <36 semanas– 50% de los niños prematuros <30 semanas– 100% de los niños prematuros respecto a feto

• La hipotiroxinemia , en la mayoría de los casos, se normaliza espontáneamente a las 6 – 8 semanas

Hasta hace unos años se consideraba que la hipotiroxinemia era “fisiológica y transitoria”

HIPOTIROXINEMIA DE LA PREMATURIDAD

Desarrollo del cerebro del niñoLos eventos en el desarrollo del SNC se producen con una cronología

muy exactaExisten receptores de hormonas tiroideas en neuronas,

oligodendrocitos y astrocitos.Los efectos de las HT en sistema nervioso central están mediados por

la regulación de la expresión de genes implicados en la síntesis proteínas :

1 trimestre 2 trimestre 3 trimestre Postnatal

–la neurogenesis cerebral, –la migración y diferenciación neuronales, –el crecimiento axonal, –Sinapsis entre las dendritas.

la neurogenesis del cerebelo

la maduración de las células gliales (6meses)

la síntesis de mielina (2 años.....)

Estudios sobre HIPOTIROXINEMIAy desarrollo psicomotor a largo plazo

• RIESGO DE PARÁLISIS CEREBRAL• Alteraciones de la PUNTUACIÓN DE LA

ESCALA DE BAYLEY de desarrollo• Asociación con fracaso escolar• Alteraciones en las áreas motoras, verbal,

numérica y de memoria

•Varios estudios recientes han demostrado que la hipotiroxinemia grave durante el periodo neonatal es un factor de riesgo

•se correlaciona directamente con un alteraciones en el desarrollo psicomotor en los niños prematuros

Valoración clínica de la función tiroidea en el niño prematuro

La determinación aislada de TSH en el cribado no detecta :• el hipotiroidismo secundario y terciario (1/50.000 –1/100.000

nacidos vivos),

• el deficit de globulina transportadora (1/5000 – 1/10.000 nacidos vivos)

• ni la hipotiroxinemia neonatal

• Como consecuencia nos planteamos la necesidad y conveniencia de valorar de forma más completa y prolongada la función tiroidea de los niños prematuros durante el periodo neonatal

• Protocolo de Cribado de la función tiroidea de los recién nacidos (<1.500 g) durante 1 mes de vida. Centro de Cribado Neonatal de la CAM a partir del 1 de junio 2005

Conclusiones

• Parece, pues, que hay datos suficientes para concluir que el diagnóstico precoz y el tratamiento de las alteracionesde la función tiroidea asociadas a la prematuridad podría tener efectos beneficiosos

• prevenir las anomalías de desarrollo que siguen presentando los niños muy inmaduros.

Esta información es muy importante • para poder identificar a los neonatos que pueden

beneficiarse de un tratamiento sustitutivo• identificar los factores que pueden influir en la función

tiroidea en el niño inmaduro• comenzado a tiempo, • y para definir el tiempo de tratamiento

Propuestas de Futuro...• Se propone ampliar:

• Todos los RN < 36 semanas de gestación • Gemelares

• Todos los recién nacidos en circunstancias especiales, como:• Neonatos con patología grave• Neonatos en los que se han utilizado desinfectantes yodados y

cirugía mayor• Neonatos que hayan recibido contrastes yodados (radiología, ó

cateterismo cardiaco) • Neonatos con síndrome de Down• Neonatos nacidos de madre con patología tiroidea

• Grupo de trabajo del tiroides. Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica de la AEP. Recomendaciones para optimizar los resultados de los programas de screeening neonatal de hipotiroidismo congénito. An Esp Pediatr 1995; 43: 53 – 58.

• Hypothyroxinemia in premature infants: is thyroxine treatment necessary?Fisher DA. Thyroid. 1999 Jul;9(7):715-20.

• Filippi L, Cecchi A, Tronchin M, Dani C, Pezzati M, Seminara S, Gasperini S, Zammarchi E, Rubaltelli FF. Dopamine infusion and hypothyroxinaemia in very low birth weight preterm infants. Eur J Pediatr. 2004;163(1):7-13.