Jornadas Internacionales de Jornadas Internacionales de Patología Quirúrgica PrácticaPatología Quirúrgica Práctica

División Argentina de la Academia Internacional de Patología

Mayo de 2017

CASO CLÍNICO #CASO CLÍNICO #M. Mónica García Falcone.

Instituto Universitario CEMIC.

• Varón de 80 años.• En estudio por anemia ferropénica.

• VCC: a n° de colon ascendente proximal se observa lesión exofítica que compromete toda la circunferencia, irregular, ulcerada, sangrante al contacto.• Hasta ese nivel no se observaron otras lesiones.

COLON DERECHO: Macroscopía: varios fragmentos blanquecinos irregulares que miden entre 0,4 y 0,3 cm.

HE– 4x

HE– 63x

HE– 4x

Otro de los fragmentos remitidos . . .

HE– 63x

Macroscopía de pieza quirúrgica

• Resección de colon derecho que mide 19 x 7cm.

• A la apertura, formación tumoral exo-endofítica ulcerada que mide 6.2 x 4 cm, ocupa 100% de la circunferencia e infiltrando la subserosa. – El resto de la mucosa c/pliegues conservados.

• Márgenes libres.

HE– 4x

HE– 10x

HE– 40x

HE– 40x

HE– 63x

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALESDIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

• Adenoarcinoma pobremente diferenciado• Carcinoma medular• Carcinoma indiferenciado• Carcinoma neuroendócrino de cé. grandes

Sinaptofisina – 40x

Cromogranina – 63x

Calretinina – 63x

CDX-2 – 10x

MSH-2– 10x MSH-6– 10x

PMS2– 63xMLH1– 63xTumor

Control interno: gl. normales

Control interno: linfocitos

¿ Diagnóstico ?¿ Diagnóstico ?

• Los 18 ganglios disecados no presentaron metástasis.

• Márgenes libres.

• pT3 N0• Estadio II

Estadificación

Carcinoma Medular

Adenocarcinoma pobremente diferenciado con nucléolo prominente y borde ¨pushing¨.

Mujeres, colon derecho.Edad media de presentación 76 años.Muy infrecuente.Buen (¿mejor?) pronóstico.Molecular:• 95%: Inestabilidad Microsatelital + BRAF (VE600E).• Sin mutaciones KRAS (1%).

Criterios Diagnósticos

Sólido: planchas, nidos, trabéculas.Bajo % de formación de glándulas.

Cé. pequeñas-medianas uniformes.Núcleos vesiculares con nucléolo promimente.Citoplasma eosinófilo.

Borde tumoral expansivo (¨pushing¨).Abundante Infiltración linfocitario

≥3/HPF.¨Crohn-like response¨.

En al menos 80% del tumor.

Además…

Marcadores neuroendócrinos negativos.Pueden ser focalmente +.CalretininaCalretinina: CM vs. pobremente dif.

80-90% MLH1 negativo.

Hum Pathol. 2009;40:398-404.

Todos los pacientes con dx de Carcinoma Medular deben ser testeados para síndrome de

cáncer de colon hereditario no-polipoidosis (Síndrome de Lynch).

• Independientemente de la edad al Dx.

Mismatch repair system (MMR).

•ReconocenReconocen pares de bases con mismatch o pequeñas ins/del.

•CORRIGENCORRIGEN defectos de la replicación de ADN.

Heterodímeros = h

MMR deficiente→ se acumulan mutaciones en regiones repetitivas no-codificantes y también en genes drivers.

7 Proteínas forman heterodímeros funcionales.•h-MSH2/h-MSH3, •h-MSH2/h-MSH6, •h-MLH1/h-PMS1, •h-MLH1/h-PMS2, •h-MLH1/h-MLH3

CLASIFICACIÓN MOLECULARCLASIFICACIÓN MOLECULAR

EstableMMS

EstableMMS

InestableMMI

InestableMMI

VS.

EsporádicoMSI-H

EsporádicoMSI-H LynchLynch

Silenciamiento EPIGENETICO. + frec hipermetilación del

promotor de MLH-1.

Defectos en línea germinal de genes MMR.

3%

15%

80%

Histología sugestiva de MSI-H

TIL´sTIL´s

Fenotipo mucinosoFenotipo mucinosoTumores pobremente diferenciados

Tumores pobremente diferenciados

Rta. Peri-tumoral tipo ChronRta. Peri-tumoral tipo Chron

MSI-H

Caracteres específicos:

•Colon proximal distal.˃•Buen px.•Raramente mtss a ganglios/distancia.•No se benefician con quimioterapia (5-FU) pero No se benefician con quimioterapia (5-FU) pero sí con INMUNOTERAPIA.sí con INMUNOTERAPIA.

IHQIHQ PARA MMR PARA MMRIdentifica a los tumores con MSI-H y orienta la búsqueda del gen con mutación germinal.

Halling K., USCAP, 2016.

• La sobrevida de pacientes c/estadios tempranos no mejoró con el advenimiento de nuevos ttr.– NO hay Criterios claros para seleccionar pacientes que se

beneficien de QMT adjuvante.

• 2115 pacientes.– Se realizó CDX-2 por IHQ: resultado cualitativo (positvo /

negativo).– Se recabaron datos de sobrevida a 5 años.

N Engl J Med 2016;374:211-22.

CDX2-negative cancers were associated with a lower rate of 5-year disease-free survival than CDX2-positive

cancers.

¡ Muchas Gracias !¡ Muchas Gracias !

BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA• Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Thiese ND (Eds). WHO Classifiication of Tumors of the Digestive

System, IARC, Lyon 2010.• Jessurun J, Romero-Guadarrama M, Manivel JC. Medullary adenocarcinoma of the colon: clinicopathologic

study of 11 cases. Hum Pathol. 1999;30:843-8.• Wick MR, Vitsky JL, Ritter JH, Swanson PE, Mills SE. Sporadic medullary carcinoma of the colon: a

clinicopathologic comparison with nonhereditary poorly differentiated enteric-type adenocarcinoma and neuroendocrine colorectal carcinoma. Am J Clin Pathol. 2005;12:56-65.

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• Dalerba P, et al. CDX2 as a Prognostic Biomarker in Stage II and Stage III. Colon Cancer N Engl J Med 2016;374:211-22.