CARCINOMA CARCINOMA SUPRARRENAL SUPRARRENAL ESTADIO IVESTADIO IV

5 AÑOS DESPUÉS...5 AÑOS DESPUÉS...ELISA MOYA CHIMENTI

SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA

ABRIL 2008

Mujer de 39 años

M.C.: Acné, aumento del vello corporal, aumento de peso, astenia y amenorrea de 6 meses de evolución.

A.P.: NRAM.

Epilepsia a los 9 años.

Qx: varices .

G/A/V: 3/1/2.

A.F.: Madre con HTA.

NOVIEMBRE 2002.

E. FÍSICA: TA: 150/80 Talla 160 cm Peso 66 kg IMC: 25.78.

CyC: facies en luna llena.

ACP: normal.

Abdomen: normal.

EEII: lesiones varicosas bilaterales.

Piel: lesiones acneiformes en cara, cuello, tórax anterior, espalda, brazos.

Vello: Escala de Ferriman-Gallway : 12 puntos.

LABORATORIO

Hemograma: Hb 15.6 gr/dl, Leucocitos: 5700 (fórmula normal), Plaquetas:196000

Bioquímica: Glucosa 87 mg/dl, Colesterol 237 mg/dl

(Trg 50 mg/dl, HDL 130 mg/dl), Cr 0.70 mg/dl.

Ionograma: Na 141 mEq/l, K 3.7 mEq/l, Cl 107 mEq/L.

Gasometría venosa: pH 7.39, HCO3 26 mEq/L.

Coagulación: normal.

LH: 2.91 mUI/ml FSH: 3.04 mUI/ml PRL: 35 ng/ml

E2: 366 pg/ml

TSH: 0.75 mUI/ml

T4L:1.14 ng/dl

Determinaciones Hormonales

Cortisol b: 17 μg/dl

Testosterona: 2.2 ng/ml

DHEA-S: 869 μg/dl

Androstenediona: 2319 ng/dl

17 OHP: 2.20 ng/ml

CLU: 514 μg/dia; vol: 1900ml

ACTH: 9 pg/ml

DIAGNÓSTICO DE HIPERCORTISOLISMO

Cortisol b: 18 μg/dl

ACTH: 4 pg/ml

CLU: 750 μg/día ; vol: 2000 ml

693 μg/día ; vol: 1800 ml

Test de supresión 1 mg DXM: Cortisol 9 a.m, 17 μg/dl

Cortisol a las 23 horas: Dia 1 (23:00): 20 μg/dl

Dia 2 (23:00): 24 μg/dl

Testosterona: 3.37 ng/ml

DHEA-S: 749 μg/dl

DATOS MORFOLÓGICOS

TAC 3/03

Múltiples lesiones pulmonares (<1cm) compatibles con metástasis.

TAC 3/03

Múltiples LOES en hígado,de baja atenuación, la mayor de 3cm.

Masa suprarrenal izquierda de 16x10cm de atenuación heterogénea.

Adenopatías en hilio renal izquierdo y paraórticas izquierdas.

PAAF DE MASA SUPRARRENAL:

Imagen sugestiva de carcinoma suprarrenal

DIAGNÓSTICO:DIAGNÓSTICO:

Síndrome de Cushing ACTH independiente

por carcinoma suprarrenal con metástasis hepáticas

y pulmonares

TRATAMIENTO: TRATAMIENTO: Mitotane: 3 g al día

+ Hidroaltesona: 1- 1- 1

OTROS DIAGNÓSTICOS: BMN

UN AÑO DESPUÉS ACUDE A URGENCIAS (5/04):

MC: Prurito intenso, artralgias, astenia, ictericia, náuseas.(En tratamiento con 3 g al día de Mitotane )

ANÁLISIS:

Hb: 12.8 gr/dl Hto: 39 % Cr: 2.8 mg/dl

Na: 126 mEq/l K: 6.8 mEq/l Cl: 90 mEq/l Mg: 1.7 mEq/l

pH: 7.34 HCO3: 19.9 mEq/l

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA 2ª A INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA 2ª A MITOTANEMITOTANE

EN CONSULTA DESPUÉS DE 3 MESES (8/04):

EA: Se encuentra bien. TA: 140/80

(En tratamiento con Mitotane: 1g/día +

Hidroaltesona: 2-2-1)

LABORATORIO:Hemograma, Ionograma, Bioquímica: normal.

Determinaciones hormonales:

Cortisol basal: 22.3 μg/dl ACTH: 2 pg/ml

Testosterona: 0.54 ng/ml DHEAS: 10 μg/dl

Cortisol urinario: 152 μg/dia (vol 1540 ml)

DATOS MORFOLÓGICOS

TAC 11/04

No se evidencian nódulos pulmonares

TAC 11/04

Persistencia de lesiones hepáticas pero de menor tamaño (<2-3cm)

Masa suprarrenal de 6.5x6.5x7cm.

Respuesta parcial Respuesta parcial del tumor.del tumor.

DOS AÑOS DEL INICIO DE LA ENF. (3-10/05)

EA:Se encuentra bien. TA: 189/109 (En tratamiento con Mitotane: 2g/día + Hidroaltesona: 1-1/4-1/4)

LABORATORIO: Hemograma y Bioquímica: normal.

Ionograma: Na: 146mEq/l; K: 3.8mEq/l; Cl: 102mEq/l.

Determinaciones hormonales:Cortisol basal: 31.9 μg/dl ACTH: 2 pg/ml

Testosterona: 1.22 ng/ml DHEAS: 125 μg/dl

Cortisol urinario: 572 μg/dia (vol 2300 ml)

RMN 10/05 y TAC 09/05

DATOS MORFOLÓGICOS

Progresión de la Progresión de la enfermedad tumoral.enfermedad tumoral.

Aumento de las lesiones hepáticas (9cm) y de la masa adrenal.

1ª INTERVENCIÓN 1ª INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA (19/1/2006)QUIRÚRGICA (19/1/2006)

Resección de masa tumoral + Resección de masa tumoral + Linfadenectomía +Linfadenectomía +

Nefrectomía izquierda +Nefrectomía izquierda + Esplenectomía.Esplenectomía.

BIOPSIA NEFRECTOMÍA

masa tumoraltejido renal sano

CONTROL POSTQUIRÚRGICO

TAC 7-3-2006

Múltiples metástasis de predominio en LHD Hematoma postquirúrgico.

2ª INTERVENCIÓN 2ª INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA (06/04/2006)QUIRÚRGICA (06/04/2006)

Hemihepatectomía derecha +Hemihepatectomía derecha +Colecistectomía +Colecistectomía +

Ligadura extrahepática de la vía biliarLigadura extrahepática de la vía biliar

BIOPSIA HEPÁTICA

masa tumoral

tejido hepático sano

EA: Presenta dolor abdominal y lumbar. TA: 109/60; Peso: 65kg

(En tratamiento con Mitotane: 3g/día + Hidroaltesona: 1-1-1)

LABORATORIO: Hemograma: Leucotosis con neutrofilia. Trombocitosis.

Bioquímica e Ionograma:Colestasis. Hiperpotasemia. <ACL Cr Determinaciones hormonales: sin cambios.

PRUEBAS DE IMAGEN: Eco abdominal: colección líquida subhepática.

CONTROL POSTQUIRÚRGICO (6/06)

PRUEBAS DE IMAGEN:

RM Columna lumbar: Protusión discal de L4-L5 y L5-S1.

Gammagrafía ósea: > captación del trazador del 9º y 10º arco costal derecho que podría estar en relación con

antecedente qx.

DMO: T-score CV: -2.2 CF: -2.4

Niveles de Mitotane: 3mg/l (dosis: 2.5g/d)(Parexel International, Paris)

TAC tórax-abdomen-pelvis.

No se evidencian nódulos pulmonares.

Tres lesiones en LHI de < 2cm.

Lesión (1cm) compatible con hemangioma.

TAC 10/06

UN AÑO DESPUES DE LA 2ª CIRUGÍA, CINCO AÑOS DESPUÉS DEL DIAGNÓSTICO:EA: Buen estado general. TA: 139/96. Peso: 74kg.(En tratamiento con Mitotane: 1g/día + Hidroaltesona: 50mg)

LABORATORIO: Hemograma: normal

Bioquímica: Cr: 1.9 mg/dl Ionograma: Na: 133 mEq/l; K: 5.7mEq/l

Determinaciones hormonales:Cortisol basal: 1.5 μg/dl ACTH: <5 pg/ml

Testosterona: 0.39 ng/ml

Cortisol urinario: 215 μg/dia

TAC 02/08

Parénquima pulmonar sin alteraciones significativas.

Tres lesiones en LHI de < 2cm, hipodensas, sin captación de contraste, sin cambios.

Lesión (1cm) compatible con hemangioma.

DATOS MORFOLÓGICOS

RM 02/08

Tres lesiones hipointensas en T1 e hiperintensas en secuencias de TR largo que no presentan captación tras Gadolinio, compatibles con lesiones quísticas.

¿REEVALUACIÓN FUNCIONAL SIN MITOTANE?¿REEVALUACIÓN FUNCIONAL SIN MITOTANE?

¿EMPLEAMOS OTRAS TÉCNICAS PARA ¿EMPLEAMOS OTRAS TÉCNICAS PARA DEPURAR LAS METÁSTASIS?DEPURAR LAS METÁSTASIS?

¿ESTUDIAMOS OTROS POSIBLES LUGARES ¿ESTUDIAMOS OTROS POSIBLES LUGARES METASTÁSICOS?METASTÁSICOS?

SI RESULTAN SER METÁSTASIS: SI RESULTAN SER METÁSTASIS: ¿COMPLETAMOS HEPATECTOMÍA?¿COMPLETAMOS HEPATECTOMÍA?

REMISIÓN / ESTABILIZACIÓN DE LA ENFERMEDAD

CARCINOMA CARCINOMA SUPRARRENALSUPRARRENAL

“Adrenocortical Carcinoma. Clinical update”. JCEM 91 (6): 2027-2037. 2006

“Adrenocortical Carcinoma”. Neth J Med. Vol 65. Nº2. Feb 2007.

Epidemiología

Incidencia anual: 1-2/1.000.000 hab.

Mujer > Hombre.

Edad de presentación, bimodal.

Esporádicos.

Síndromes genéticos asociados:

Bilateralidad: 2-6%

• Li- Fraumeni.

• Beckwith- Wiedemann.

• MEN 1.

• Mc Cune.Albright.

• Síndrome APC.

Presentación clínica

Hipersecreción hormonal (60%)

Molestias abdominales inespecíficas.

Síndrome constitucional.

Incidentaloma.

En niños: 90% presentan hipersecreción hormonal. (55% andrógenos, andrógenos y cortisol 30%)

• Sd. Cushing + Virilización (35%)

• Sd. de Cushing (30%)

• Virilización (20%)

• Feminización (10%)

• Hiperaldosteronismo (2%)

Diagnóstico

Criterios clínicos:

Criterios bioquímicos.

Criterios radiológicos:

Criterios histológicos.

• TAC sin / con contraste.

• RMN con gadolinio.

• Gammagrafía con Iodocolesterol.

• PET- FDG.

• Historia clínica.

• Examen físico.

“Diagnostic and Prognostic value of 18-FDG PET in Adrenocortical carcinoma”. JCEM 91 (3): 920-925. 2006.

Dx Definitivo: Anatomopatológico.

• Invasión venosa.

• Invasión capsular.

• Invasión sinusoidal.

• Necrosis.• Alta tasa mitótica (>20 x 50HPF)

• Mitosis atípicas.

• Alto grado nuclear.

•Arquitectura tumoral difusa

• % bajo de células claras.Adrenocortical carcinoma: diagnosis, evaluation and treatment. J Urol. Jan; 169(1) 5-11. 2003

Macroscópico.• Peso y tamaño.• Hemorragia.• Integridad cápsula.

Microscópico.(Van Slooten, Weiss)

Estadificación y pronóstico:• Estadio I (66%)

• Estadio II (58%)

• Estadio III (24%)

• Estadio IV (0%)

Estadificación (tamaño y extensión) :

La supervivencia global de pacientes no tratados es ± 2.9 meses.

En el momento del diagnóstico entre el 17- 53% presentan metástasis.

Factores px:

“Pronostic Parameters of Metastasic ACC”. JCEM 92(1): 148-154. 2007

“Diagnostic and Prognostic value of 18-FDG PET in Adrenocortical carcinoma”. JCEM 91 (3): 920-925. 2006.

“Immunohistochemistry of a proliferation marker Ki67/MIB1 in adrenocortical carcinomas: Ki67/MIB1 labeling index is a predictor for recurrence of adrenocortical carcinomas.” Endocr J. 2008 Mar;55(1):49-55.

• estadio, tamaño, resección...• nº de órganos con afectación tumoral.• alta tasa mitótica en el tumor primario.• intensidad y volumen de captación de FDG en el PET. • criterios de Weiss (6p), y presencia de ki67/ MIBI ( 7%).

Opciones terapeúticas:

Tratamiento quirúrgico.

Tratamiento médico: mitotane.

Tratamiento quimioterápico.

Radioterapia.

Nuevos tratamientos emergentes.

1) Tratamiento quirúrgico:

Resección completa del tumor. .

La svv. global a 5 a después de resección completa ± 49%.

Tipos: abierta vs laparoscópica.

Indicación:

Debulking para < exceso de producción hormonal.

• Estadio I-III.

• Estadio IV.

• Recurrencias.

• Metástasis.

2) Tratamiento médico: Mitotane (op.DDD)

Efectos:

Indicación:

• Citotóxico de células adrenales.• Daño oxidativo.• Aumenta metabolismo de Gc.• Aumenta la CBG.• Prevención de angiogénesis de micrometástasis.

• Tto. primario en tumores inoperables.- Control de exceso de producción hormonal (75%).

• Metástasis asociado o no a agentes quimioterápicos.

• Tto. adyuvante tras cirugía independiente del estadio.- Aumenta tiempo libre de enfermedad y la svv. global.

Adjuvant Mitotane Treatment for Adrenocortical Carcinoma. NEJM: 356; 2372-80. 2007

Inicialmente dosis 1,5-3 g/día y > a 5-6g/día según tolerancia.

Ajuste de dosis según niveles plasmáticos (14-20 mg/l).

Asociar glucocorticoides y mineralocorticoides si precisa.

Duración del tratamiento?

A veces es necesario emplear otros fármacos para bloquear la hipersecreción hormonal.(Ketoconazol, Metirapona, Etomidato, Aminoglutetimida)

2) Tratamiento médico: Mitotane

• de forma indefinida en estadios III - IV.• de 2-5 años en estadios I – II.

www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/lysodren/H-521-PI-es.pdf

“Treatment of adrenocortical carcinoma”.Up To Date feb 2008

www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/lysodren/H-521-PI-es.pdf

Reacciones Adversas de Mitotane

3)Tratamiento Quimioterápico:

Experiencia limitada.

Respuesta variable y limitada por > expresión de mdr-1.

Diferentes terapias:

Estudio FIRM-ACT:

• Cisplatino +/- Etopósido

• Cisplatino + Etopósido + Doxorrubicina + Mitotane (EDP/M)

• Streptozocina + Mitotane (Sz/M)

• Vincristina + Cisplatino + Teniposido + Ciclofosfamida (OPEC)

•Estudio multicéntrico, en fase III, prospectivo, randomizado y cruzado.

•Objetivo: comparar eficacia de EDP/M vs Sz/M como 1ª línea de tto para carcinomas suprarrenal avanzado.

4) Tratamiento con Radioterapia:

Poco efectiva.

Indicación: •Enfermedad local no subsidiaria de tto. quirúrgico.

• Metástasis.

• Adyuvante a la cirugía en estadio II-III de alto riesgo.

“Efficacy of adjuvant radiotherapy of the tumor bed on local recurrence of adrenocortical carcinoma”. JCEM:91(1) 4501-4504, 2006.

5) Nuevas armas terapeúticas: Inhibidores de MDR-1 (P-glyoproteína): Tariquidar.

Atendiendo a la vascularización tumoral: • Antiangiogénicos (Anti –VEGFR: Bevacizumab).

• Interruptores de la vascularización tumoral (Rapamicina).

Inhibidores de Tyrosin Kinasa (TKI): • IGF1.

• EGFR: Gefitinib; Erlotinib

TNFα , TGFβ, , PPARγ...

Treatment of advanced adrenocortical carcinoma with erlotinib plus gemcitabine. JCEM. March 2008

Emerging treatment strategies for adrenocortical carcinoma: a new hope. JCEM 91 (1): 14-21,2006.

“Adrenocortical Carcinoma. Clinical update”. JCEM 91 (6): 2027-2037. 2006

Conclusiones

Enfermedad de mal pronóstico.

Niveles hormonales a todos los pacientes.

Diagnóstico y estadiaje: técnicas de imagen: TAC

Diagnóstico definitivo: histológico.

Cirugía: es siempre la 1ª opción terapeútica.

Mitotane: 1ª línea de tto. en enf.diseminada desp. de la qx.

Como tratamiento adyuvante a la cirugía: Mitotane?, Rdt?

Todavía quedan muchas cuestiones sin responder acerca del carcinoma suprarrenal.