Cardiopatias Adquiridas Congênitas€¦ · Furosemida TID, Enalapril BID, Espironolactona SID,...
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Prof. Dr. Marlos Gonçalves Sousa
Cardiologia Veterinária
NAYA / São Paulo (outubro/2018) 1
Farmacologia Aplicada à
Terapêutica Cardiovascular
Marlos Gonçalves Sousa, MV, MSc, PhD
Cardiopatias Adquiridas
Cardiopatias Congênitas
EndocardiosesCardiomiopatias
EstenosesShunts
SNS
SRAA
DC
Perfusão
SNS SRAA
Retenção de Na+ e H2OVasoconstrição
Controlar dos sinais clínicosMinimizar o remodelamento cardíaco (?)
Alterar a progressão da doença (?)
ICCRedutores de
Pré-carga
Redutores de
Pós-cargaInotrópicos
Minimizadores do
Remodelamento
Tratamento da ICC
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Farmacologia Cardíaca
• Diuréticos
• Vasodilatadores
• Inotrópicos positivos
• Antiarrítmicos
Diuréticos
• Classes
• Inibidores da Anidrase Carbônica
• De alça
• Tiazídicos
• Inibidores da Recaptação do Potássio
Furosemida
Vantagens
• Boa biodisponibilidade
• Baixa toxicidade
• Baixo custo
Desvantagens
• Desequilíbrio hidroeletrolítico
• Resistência diurética
• Cão: 1-4 mg/kg SID-QID
• Gato: 1-4 mg/kg SID-TID
J. Vet. Intern. Med., v.17, p.632-636, 2003.
6 cães adultos saudáveis
Estudo randomizado cross-over
(2 semanas de intervalo)
Bolus: 3 mg/kg IV (0 hora e 4 horas)
Infusão contínua: 0,66 mg/kg (0 hora)
seguido de 0,66 mg/kg/h nas próximas 8h
Infusão contínua
Maior débito urinário e ingestão hídrica
Maior perda de sódio e de cálcio
Menor perda de potássio
Torasemida
Vantagens
• Meia-vida > furosemida
• Duração do efeito > furosemida
• Efeito anti-aldosterona
Desvantagens
• Baixa disponibilidade comercial
• Cão: 1/10 da dose da furosemida
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J. Vet. Cardiol., v.13, p.287-292, 2011.
Cavalier King Charles Spaniel, 12a
Doença mitral/tricúspide diagnosticada há 20 meses
Hipertensão pulmonar há 12 meses
10 abdominocenteses nos últimos 50 dias (150-1300 mL)
FR 60 mpm, VHS 14,2
Furosemida TID, Enalapril BID, Espironolactona SID, Hidroclorotiazida BID,
Sildenafil TID
Substituída Furosemida por Torasemida BID
Melhora clínica
Sem ascite por 198 dias
J. Vet. Cardiol., v.14, p.253-259, 2012.
Espironolactona
Vantagens Desvantagens
• Cão: 0,5 – 2,0 mg/kg VO SID
• Gato: 2 – 4 mg/kg VO SID
• Baixo poder diurético• Poupador de potássio
• Reduz reabsorção de Na+/H2O
• Minimiza fibrose
• Reduz remodelamento
J. Vet. Intern. Med., v.24, p.331-341, 2010.
212 cães com DMVM
Terapia padrão +/- Espironolactona
Deterioração do Quadro Clínico
Espironolactona: 11/102 (10,8%)
Controle: 28/110 (25,5%)
Espironolactona Reduziu o Risco
de Deterioração do Quadro Clínico
em 55%
J. Vet. Cardiol., v.20, p.1-12, 2018.
20 gatos com cardiomiopatia
Espironolactona (n=9)
Placebo (n=11)
Desfecho primário
Morte atribuída ao problema cardíaco
Completou o período do estudo
(15 meses)
Espironolactona (5/9) 56%
Placebo (0/11) 0%
Atingiu o desfecho primário
Espironolactona (2/9) 22%
Placebo (9/11) 82%
J. Vet. Cardiol., v.20, p.1-12, 2018.
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Vasodilatadores
• Classes
• Inibidores da ECA
• Bloqueadores de receptores de angiotensina II
• Inibidores da Fosfodiesterase
• Vasodilatadores diretos
J. Vet. Pharmacol. Therap., v.36, 2012.
Inibidores da ECA
Vantagens Desvantagens
• Enalapril: (Cão) 0,5-1,0 mg/kg VO SID-BID
• Enalapril: (Gato) 0,25-0,5 mg/kg VO SID-BID
• Benazepril: (Cão) 0,25-1,0 mg/kg VO SID
• Benazepril: (Gato) 0,5-1,0 mg/kg VO SID
• Hipotensão• Vasodilatadores
• Inibição do SRAA
J. Vet. Cardiol., v.14, p.165-184, 2012.
Pacientes Sintomáticos
E nos Assintomáticos???
J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002
Estudo prospectivo, randomizado,
duplo cego, controlado com placebo
14 centros na Escandinávia
229 cães com DMVM assintomáticos
(NYHA I ou II)
Enalapril (n=116)
5,0-9,9 kg: 0,25 mg/kg/dia
10,0-15,0 kg: 0,50 mg/kg/dia
Placebo (n=113)
Desfecho primário: NYHA IIIHistória Exame físico + Cardiomegalia + Edema
J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002
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J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002 J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002
Sumário dos resultados
Cães que desenvolveram ICCEnalapril: 50 (43%) Placebo: 48 (42%)
Cães retirados do estudoEnalapril: 33 (28%) Placebo: 34 (30%)
Cães que chegaram ao final sem ICC
Enalapril: 33 (28%) Placebo: 31 (27%)
J. Vet. Intern. Med., v.16, p.80-88, 2002
Conclusões do estudo
Tempo para progressão até a fase sintomática da DMVMEnalapril = PlaceboCardiomegalia = Sem cardiomegalia
J. Am. Vet. Med. Assoc., v.231, p.1061-1069, 2007
Estudo prospectivo, randomizado,
duplo cego, controlado com placebo
8 centros nos EUA
124 cães com DMVM assintomáticos
(NYHA I ou II)
Enalapril (n=59): 0,5 mg/kg SID
Placebo (n=65)
Desfecho primário
Sinais de ICC (em até 58 meses)
Desfechos secundários
Sinais de ICC e/ou óbito
Número de cães sem ICC aos 500,
1000 e 1500
dias desde o início do estudo
J. Am. Vet. Med. Assoc., v.231, p.1061-1069, 2007
Tempo sem sinais de ICC (mediana)
Enalapril: 895 diasPlacebo: 778 diaBenefício: 15% (4 meses)P: 0,06
500 e 1500 diasEnalapril ≠ Placebo
J. Am. Vet. Med. Assoc., v.231, p.1061-1069, 2007
Sumário dos resultados
Cães que desenvolveram ICCEnalapril: 36 (29%) Placebo: 37 (30%)
Cães retirados do estudoEnalapril: 11 (8,9%) Placebo: 4 (3,2%)
Cães que chegaram ao final sem ICC
Enalapril: 13 (10,5%) Placebo: 6 (4,8%)
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J. Am. Vet. Med. Assoc., v.231, p.1061-1069, 2007
Conclusões do estudo
Enalapril parece ser benéfico em cães com DMVM assintomática
Enalapril superior ao PlaceboNúmero de dias sem ICCNúmero de cães sem ICC aos 500 e 1500 dias
Tempo para aparecimento de sinais de ICC nãoaumentou substancialmente
Inibidores da PDE
L-arginina
O2
Célula Endotelial
Célula Muscular LisaÓxido
Nítrico
GTP
GMPc
Ca++Proteína
Quinase G
GuanilatoCiclase
5´GMP
PDE
Inibidores da PDE
Vantagens Desvantagens
• Pimobendan: (Cão) 0,1-0,3 mg/kg VO BID
• Pimobendan: (Gato) 0,1-0,4 mg/kg VO BID
• Sildenafil (Cão/Gato) 1 mg/kg VO TID
• Custo• Vasodilatadores
• Pimobendan: inotrópico positivo
J. Vet. Intern. Med., v.27, p.1441-1451, 2013.
260 cães com DMVM
Pimobendan ou Benazepril
+/- Diurético, +/- Digoxina
Intensificação do tratamento da ICC
Pimobendan: 98 dias (IQR 30–276)
Benazepril: 59 dias (IQR 11–121)
Menor VHS no grupo Pimobendan
Escore Qualidade de Vida Semelhante
J. Vet. Intern. Med., v.22, p.897-904, 2008.
16 Dobermans com CMD
Duplo cego: Furosemida, Benazepril,
+/- Pimobendan
Tempo até falha na terapia
Pimobendan: 130 dias
Placebo: 14 dias
P=0,002
J. Vet. Cardiol., v.13, p.251-260, 2011.
Dose mediana: 0,24 mg/kg VO BID
(0,080 a 0,419 mg/kg VO BID)
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J. Am. Vet. Med. Assoc., v.245, p.534-539, 2014
54 gatos com CMH
27 gatos tratamento regular + Pimo
27 gatos tratamento regular
Sobrevida mediana
Regular + Pimo: 626 dias
Regular: 103 dias
P: 0,024
Objetivos: Pimobendan oral retarda o aparecimento de sinais clínicos de ICC nos cães B2 ?????
Período de recrutamento: 2010-2012
Fase clínica: 2012-2015
Regime terapêutico: 0,4-0,6 mg/kg (dose total diária), dividida em duas doses
E nos Assintomáticos ???
Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo
360 cães com DMVM assintomática (estágio B2)
36 centros ao redor do mundo (EUA, Canadá, Europa, Japão, Austrália)
J. Vet. Intern. Med., v.30, p.1765-1779, 2016.
Desfecho primárioSinais de ICC esquerda e/ou morte pelo problema cardíaco
Resultados (mediana)
Pimo: 1228 diasPlacebo: 758 diasDiferença: 470 diasP: 0,0038
J. Vet. Intern. Med., v.24, p.850-854, 2010.
13 cães com HAP
Duplo cego: +/- Sildenafil
4 semanas (crossover) + 4 semanas
Animais Tratados com Sildenafil
Redução Significativa da Pressão AP
Aumento Significativo na Capacidade de
Exercício
Aumento Significativo do Escore de
Qualidade de Vida
Digitálicos
Vantagens Desvantagens
• Digoxina: (Cão) 0,005-0,01 mg/kg VO BID
• Digoxina: (Cão) 0,22 mg/m VO BID
• Toxicidade• Inotrópico positivo
• Favorece equilíbrio autonômico
• Baixo custo
• Antiarrítmico
Complexo Atrial Prematuro (isolado)
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Complexos Atriais Prematuros (isolados) ≥ 3 CAP: Taquicardia Atrial
Fibrilação Atrial
Antiarrítmicos
• Classificação de Vaughan-Williams
• Classe I: bloqueadores de canais de sódio
• Classe II: beta bloqueadores
• Classe III: bloqueadores de canais de potássio
• Classe IV: bloqueadores de canais de cálcio
• Classe V (???)
• Outros mecanismos de ação
Classe I
• “Estabilizadores” de membrana
• Reduzem a excitabilidade da membrana celular
• Interferem com canais rápidos de sódio
• Redução na velocidade do potencial de ação de miócitos atriais, ventriculares e células de Purkinje
• Redução da velocidade de condução elétrica
• Principal uso: arritmias ventriculares
• Agrupados segundo efeito sobre os canais de sódio e sobre ospotenciais de ação cardíacos
Ia
Prolonga
potencial de ação
(desvio à direita)
Redução moderada
inclinação da fase 0
Aumenta
período de
refratariedade efetivo
Ib
Encurta
potencial de ação
(desvio à esquerda)
Pequena redução
inclinação da fase 0
Diminiui
período de
refratariedade efetivo
Não afeta
potencial de ação
(sem desvio)
Redução pronunciada
na inclinação da fase 0
Não afeta
período de
refratariedade efetivo
Ic
Classe I
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Classe Ia
• Procainamida
• Cão: 5-20 mg/kg IV, IM
• Cão: 10-30 mg/kg VO TID-QID
• Quinidina
• Cão: 6-16 mg/kg VO, IM TID-QID
Classe Ib
• Lidocaína
• Cão: (indução) 2-4 mg/kg IV ao longo de 1-3 min
• Cão: (manutenção) 40-100 µg/kg/min IV
• Mexiletine
• Cão: 5-10 mg/kg VO
• Tocainida
• Cão: 10-15 mg/kg VO TID
• Fenitoína
• Cão: 20-35 mg/kg VO TID
Classe Ic
• Propafenona
• Cão: 3-4 mg/kg VO TID
• Flecainida
• Cão: 1-5 mg/kg VO BID-TID
• Encainida
Complexo Ventricular Prematuro (isolado)
Complexo Ventricular Prematuro (isolado) ≥ 3 CVP: Taquicardia Ventricular
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Classe II
• Beta bloqueadores convencionais
• Não dispõem de efeitos diretos sobre membrana
• Ação indireta
• Bloqueiam efeito das catecolaminas sobre receptores β1
• Reduzem a atividade simpática sobre o coração
• Reduzem velocidade de condução elétrica e o tempo de refratariedade do NAV
• Principal uso: taquiarritmias supraventriculares e ventriculares
Classe II
Não Seletivos
• Propranolol (β1 e β2)
• Cão: 0,1-2,0 mg/kg VO TID
• Gato: 0,4-1,2 mg/kg VO TID
• Cão/Gato: 0,01-0,1 mg/kg IV
• Carvedilol (β1 e β2)
• Cão: 1,5 mg/kg VO BID
Seletivos
• Atenolol (β1)• Cão: 0,25-1,0 até 3,0 mg/kg VO SID-BID
• Gato: 6,25-12,5 mg/animal VO SID-BID
• Metoprolol (β1)• Cão: 0,1-0,2 até 1 mg/kg VO/IV SID-BID
• Gato: 2-15 mg/animal SID-TID
• Esmolol (β1)• Cão/Gato: 0,25-0,5 mg/kg IV (bolus lento)
• Cão/Gato: 10-200 µg/kg/min IV
Classe III
• São, predominantemente, bloqueadores de canais de potássio
• Prolongamento do potencial de ação
• Prolongamento do período de refratariedade
• Sem efeito sobre a velocidade de condução elétrica (não afetam oscanais de sódio)
• Principal uso: arritmias por reentrada, arritmias ventriculares, fibrilação atrial
Classe III
• Amiodarona (propriedades de classe I, II, III e IV)
• Cão: 10 mg/kg VO BID por 7 dias, depois 8 mg/kg VO SID
• Cão: 3-5 mg/kg IV (ao longo de 10-20 min), podendo chegar a 10 mg/kg em1h
• Sotalol (propriedades de classe II e III)
• Cão: 1-3 mg/kg VO BID
• Gato: 1-2 mg/kg VO BID
• Bretilium
• Cão: 2-6 mg/kg IV BID
Classe IV
• Bloqueadores de canais lentos de cálcio (tipo L)
• Redução da taxa de despolarização do nó sinusal
• Redução da velocidade de condução elétrica no nó AV
• Encurtamento da fase 2 do potencial de ação (platô)
• Inotrópicos negativos
• Principal uso: arritmias supraventriculares
Classe IV
• Diltiazem
• Cão: 0,5-1,5 mg/kg VO TID ou 1,5-4,0 mg/kg VO SID-BID na formulação de liberação prolongada
• Gato: 1,7-2,4 mg/kg VO TID ou 30 mg/animal VO SID na formulação de liberação prolongada
• Cão: 0,05-0,25 mg/kg IV (ao longo de 2-3 min)
• Gato: 0,25 mg/kg (ao longo de 2-3 min)
• Cão/Gato: 1-8 µg/kg/min
• Verapamil
• Cão: 0,5-2,0 mg/kg VO TID
• Gato: 0,5-1,0 mg/kg VO TID
• Cão: 0,02-0,05 mg/kg IV (ao longo de 2-3 min)
• Gato: 0,025 mg/kg IV (ao longo de 2-3 min)
Prof. Dr. Marlos Gonçalves Sousa
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J. Fel. Med. Surg., v.14, p.459-470, 2012 J. Vet. Cardiol., v.17, p.S306-S317, 2015
75 gatos que sobreviveram
episódio tromboembólico
Estudo duplo cego, randomizado
Clopidogrel (18,75 mg/gato VO q24h)
ou
Aspirina (81 mg/gato VO q72 h)
Tempo mediano até recidiva
Clopidogrel: 443 dias (185-990 dias)
Aspirina: 192 dias (62-364 dias)
Obrigado!