Casos de éxito en el desarrollo de innovadores y biosimilares

Desarrollo de pequeñas moléculas de síntesisquímica frente al desarrollo de biológicos / biosimilares

Índice

1. Introducción ¿Quién es quién?.

2. Desarrollo.

3. Particularidades de los medicamentos biosimilares.

¿QUIÉN ES QUIÉN?Introducción

Descubrimiento de nuevos fármacos

Desarrollo de un nuevo fármaco: Proceso largo y costoso.Objetivo: demostrar durante la f. descubrimiento, f. preclínica y f.

clínica que el nuevo fco cumple con requisitos de EFICACIA / SEGURIDAD Y CALIDAD

• La búsqueda comienza identificandolas áreas médicas con necesidades nocubiertas.

• Se estudia muy detenidamente labiología que explica la enfermedad:

¿Dónde se puede intervenir? El propósito es desarrollar unmedicamento que actúe sobre una dianade un modo tal que interfiera en elproceso patológico:

“¿Qué diferencias existen entre las células sanas y las patológicas?”

Dianas terapéuticas: moléculas localizadas en cualquier parte de lacélula, capaces de reconocer un fármaco y producir una respuestacelular que modifique el curso de una enfermedad.Tipos: lípidos, proteínas y ácidos nucleicos.

Moléculas pequeñas

1. Evaluación de las dianas terapéuticas: identificación, caracterización y validación

2. Diseño y síntesis de las nuevas moléculas: • estructura de síntesis química, • compuesto de origen natural, • de origen biotecnológico

Normalmente: moléculas de síntesis química o

“Moléculas pequeñas”

→El descubrimiento de un producto innovador da derecho a suinventor a la solicitud de una patente.→En el caso de un fármaco el periodo de exclusividad no suele superarlos 10 años. Cuando finaliza el periodo de exclusividad, otras empresaspueden comercializar fármacos con el mismo principio activo.

Fármacos Genéricos 1

Estos fármacos se conocen con el nombre de

“Fármacos Genéricos”

Los “Estudios de bioequivalencia”, se realizan sobre un númeroreducido de voluntarios sanos (de 15 a 50) para determinar si laversión genérica del fármaco libera sus principios activos en sangrede la misma manera que la marca original.

Los Medicamentos Genéricos son productos que tienen la mismacomposición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la mismaforma farmacéutica y cuya bioequivalencia con el medicamento dereferencia haya sido demostrada por estudios adecuados debiodisponibilidad.

Fármacos Genéricos 2

Son productos sintetizados químicamente:

moléculas pequeñas

Dado que son pequeños y sintetizados químicamente, se pueden hacer productos exactos al original.

Los fármacos biológicos, son sustancias de origen biológicocuya estructura y composición es mucho más compleja que la de losfármacos convencionales.

Fármacos Biológicos

Se producen en un organismo vivo, por lo que sunaturaleza biológica y en consecuencia, su complejidadestructural y funcional, los distingue de los medicamentosobtenidos mediante procedimientos de síntesis química (o“moléculas pequeñas”).

El vencimiento de las patentes que protegen los fármacos biológicos hasido relativamente reciente, dejando vía libre al desarrollo ycomercialización de sus “versiones similares” en este caso, conocidoscomo

Fármacos Biosimilares

Como resultado, los biosimilares no son fármacos genéricos, sonmedicamentos biológicos y como tales se producen mediante unprocedimiento equivalente al biológico innovador o de referencia y conlos mismos criterios de calidad.

Fármacos Biosimilares 1

Al tratarse de moléculas biológicas complejas, se desconocen losefectos que podrían tener pequeñas modificaciones y por ello, losestudios necesarios para la obtención de un biosimilar son mucho másexigentes que los solicitados para un genérico, sobre todo, a nivel delos

atributos de calidad,

con una extensa caracterización:• fisicoquímica, • estructural y • funcional

tanto del producto innovador como del biosimilar propuesto,realizándose una gran comparación entre ellos en distintos momentosde producción del candidato biosimilar.

Perfil clínico de eficacia y seguridad comparable entre los dos medicamentos

Fármacos Biosimilares 2

DESARROLLO

Investigación y Desarrollo de Fármacos

Identificación diana

terapéutica

Identificación HITS

PRECLINICA (toxicología GLP, ADME, seguridad

farmacológica)

Lanzamiento del producto

Optimización de la dosis clínica, estudios de seguridad y eficacia

Optimización (toxicología no

GLP, metabolismo, farmacología)

Seguridad clínica, tolerancia, farmacocinética

Validación Diana

Proteómica

Genómica Productos naturales

Estudios Post-marketing/

evaluación a largo plazo

Fabricación del producto clínico

Química sintética

Biotecnología

Optimizar el ciclo de vida del producto/nuevas formulaciones e indicaciones

Escalado y formulación

¿Funciona el medicamento en humanos?

Identificación Leads

¿Se podrá desarrollar como

fármaco?

ESTUDIOS Clínicos

APROBACION comercialización

Venta del medicamento

→ Tres grandes áreas:

• Farmacodinamia.• Farmacocinética (incluye metabolismo)• Toxicología.

→ Los estudios farmacodinámicos se utilizan para conocer elMecanismo de acción del fármaco.

→ Revelan lo qué le ocurre al organismo en respuesta al fármaco y sirventambién para poder tener ya una idea sobre si el fármaco resultaperjudicial o tóxico para las células o sistemas.

→ Se analizan los efectos dosis-respuesta y

→ Se controlan los cambios bioquímicos y fisiológicos (como actividadesenzimáticas, frecuencia cardíaca, presión arterial y temperaturacorporal) en los animales evaluados.

→ Esto nos dará ya idea de su farmacología de seguridad también.

Investigación PreclínicaFarmacodinamia

→ Los análisis farmacocinéticos (PK) aportan datos para responderpreguntas:

¿Cómo se absorbe y transporta el fármaco? ¿Donde se acumula? ¿Qué enzimas del organismo degradan el medicamento y con

qué rapidez? ¿Cómo se elimina el medicamento o sus metabolitos (productos

de degradación) del organismo?

Investigación PreclínicaFarmacocinética

→ En los estudios toxicológicos se aborda el potencial del fármaco osus metabolitos:

→ Eliminando células,

→ Causando cáncer

→ O bien, problemas relacionados con la reproducción, como defectoscongénitos o esterilidad.

El objetivo es demostrar cualquier tipo de efecto tóxico que afectemorfológica o funcionalmente a los distintos órganos o sistemas delindividuo.

→ Existen guías específicas sobre los estudios a completar enToxicología GLP durante el desarrollo de un fármaco.

Investigación PreclínicaToxicología

…también en fase preclínica: Desarrollo químico y farmacéutico, para valorar la viabilidadde la síntesis en gran escala, la estabilidad del compuesto en diversas condiciones y eldesarrollo de una formulación adecuada para los estudios clínicos.

«Toda investigación efectuada en sereshumanos para determinar o confirmar: los efectos clínicos, farmacológicos, efectos farmacodinámicos, para detectar reacciones adversas, estudiar la absorción, distribución,

metabolismo y excreciónde uno o varios medicamentos eninvestigación con el fin de determinar suseguridad y/o su eficacia»

Investigación experimental en humanos: Ensayos Clínicos

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alud

Para la búsqueda y obtención de nuevos fármacos, se utilizandiferentes aproximaciones:

1. Compuestos de origen natural.2. Síntesis química/ Mejora de medicamentos ya existentes.3. Biotecnología.

Procedencia de los nuevos fármacos

Fármacos Biotecnológicos, tambiéndenominados Medicamentos Biológicos(MB) o Biofármacos, son aquellos en losque es necesaria la participación deorganismos vivos o sus extractos (células,tejidos, fluidos) para producir el principioactivo.Se obtienen mediante procedimientosbiotecnológicos a partir de ADNrecombinante y procesos de hibridación.

Diferencias esenciales entre fármacos tradicionales y biotecnológicos

• La elaboración y administración de los m. biológicos está sujeta a normativas yexigencias específicas y mas complejas para garantizar su eficacia y seguridad lo quehace que comparativamente resulten más costosos que los fármacos tradicionales.

• Fármacos biotecnológicos suponen alrededor del 20% del total de medicamentos quealcanzan el mercado y el 50% de los nuevos fármacos en desarrollo.

Para la obtención de fármacos biológicos se suele emplear latecnología del ADN recombinante e hibridomas.

Desarrollo de Medicamentos Biológicos 1

Desde el punto de vista bioquímico: • son esencialmente cadenas polipeptídicas, proteínas o glucoproteínas, y

esto explica que durante todo el proceso de su producción sea precisoun control riguroso.

• Es fundamental que la unión de los aminoácidos, así como la posteriorglicosilación de la molécula proteica, se efectúe de forma adecuadapara lograr el plegamiento correcto que determina la estructuratridimensional del compuesto, con el fin de conservar los procesosfarmacodinámicos y farmacocinéticos inherentes al producto,garantizando además su eficacia, tolerancia y seguridad.

Una de las consideraciones mas importantes en eldesarrollo de productos biotecnológicos es el proceso defabricación.

Desarrollo de Medicamentos Biológicos 2

3. Los parámetros que definen losprocesos de fabricación deben estarbien especificados para una correctavaloración de la calidad del producto.

4. Una parte fundamental en el proceso esla de mantener condiciones de asepsiadurante el proceso de fabricación, yaque en la mayoría de los casos no esposible someter los productos aprocesos de esterilización.

1. La calidad de los productos biológicosviene definida por el proceso deproducción y fabricación elegido.

2. Pequeños cambios en el proceso puedenafectar de forma importante la calidaddel producto.

Clases de medicamentos biológicos

→ Existe una clasificación muy simple que es la mas utilizadaactualmente y que clasifica los m. biológicos según suestructura química en:

• Proteínas o citoquinas recombinantes.• Anticuerpos Policlonales o monoclonales.• Proteínas de fusión.

Anticuerpos MonoclonalesLa técnica de producción de anticuerpos monoclonales, se desarrolló principalmente en las décadas de 1970 y 1980 y dio lugar a la concesión del premio Nobel en Medicina y Fisiología a Köhler, Milstein y Jerne en 1984.

Ventajas y Desventajas de los M. Biológicos

Ventajas:•Permiten detener, controlar o suprimir los procesos que dan lugar alavance de determinadas patologías.•Refuerzan el poder destructor del sistema inmune e impiden ladiseminación de las células neoplásicas y precancerosas.•Modifican el curso de la enfermedad y en algunos casos permitenobtener un mayor sinergismo con las terapias convencionales.

→ Desventaja: coste

Medicamentos Biosimilares

Desarrollo de Medicamentos Biosimilares 1

En 2003 entró en vigor en la Unión Europea (UE) el término “medicamentobiosimilar”, actualmente adoptado por la Organización Mundial de la Salud(OMS).

• La UE fue la primera región de todo el mundo en definir un marcojurídico y una vía normativa para los biosimilares, aprobando en 2006Omnitrope®, biosimilar para la hormona del crecimiento.

Debido al complejo proceso de obtención:

• Difíciles de analizar y caracterizar, con una regulación específica.

• La caracterización de la molécula se considera crítica con exigencias decalidad, incluso superiores a las del producto de referencia.

• Se deben aportar datos de calidad, preclínicos y clínicos que respaldenla biosimilitud.o Se llevan a cabo estudios de comparabilidad entre m. biosimilar y el m.

biológico de referencia.

La comparabilidad entre el medicamento biológico de referencia y elmedicamento biosimilar es el principio central del desarrollo de losbiosimilares.

Desarrollo de Medicamentos Biosimilares 2

Las bases son una evaluación analíticacomparativa que demuestre que el productobiosimilar y el producto biológico dereferencia son altamente similares.

Concepto de "huella dactilar" se refiere aque el candidato biosimilar debe poseerunos atributos de calidad que han de seraltamente similares a los del producto dereferencia.

Desarrollo de Medicamentos Biosimilares 3

PARTICULARIDADES DE LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES

Los medicamentos biológicos, así como los Biosimilares requierenun procedimiento de autorización centralizado para su aprobación ycomercialización.→El Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Humano (CHMP)quien evalúe si el nuevo producto biosimilar tiene el mismo perfil deeficacia, calidad y seguridad que el medicamento biológico dereferencia.→Directrices específicas para abordar todos los aspectos deldesarrollo, la producción y calidad de los biosimilares.

Medicamentos Biosimilares: Regulación

• Similar biological medicinal products. CHMP/437/04 Rev. 1. Effective date: 30 April 2015

• Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev. 1. Effective date: July 2015

• Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues. EMA/CHMP/BWP/247713/2012. Effective date: December 2014

→Los medicamentos biosimilares se desarrollan con la finalidad deque sean similares al producto de referencia en cuanto a calidad,seguridad y eficacia.→El desarrollo de un biosimilar se inicia con la definición de lascaracterísticas moleculares y del perfil de los atributos de calidad.→Después: ejercicio de comparabilidad con el medicamento dereferencia que se lleva a cabo en varias etapas (“stepwise approach”):

Medicamentos Biosimilares:Comparabilidad

→Etapa 1: comparabilidad en cuanto acalidad (comparabilidad físico-químicay biológica)

→Etapa 2: comparabilidad no clínica(estudios pre-clínicos comparativos)

→Etapa 3: comparabilidad clínica(estudios clínicos comparativos)

Actualmente, en Europa hay 19 Biosimilares autorizados:

Medicamentos Biosimilares en Europa

• 8 estimulantes de colonias de granulocitos (filgrastim).• 5 epoetinas (3 alfa y 2 zeta).• 2 hormonas folículo estimulantes (folitropin alfa).• 2 anticuerpos monoclonales (infliximab).• 1 hormona del crecimiento (somatropin).• 1 insulina glargina.

Los nuevos proyectos de Biosimilares apuestan por losanticuerpos monoclonales, los primeros aprobados por laEMA han sido para el infliximab:

→Inflectra® y Remsima® (Celltrion Healthcare Hungary Kft. comolaboratorio titular de la autorización de comercialización; Hospira yKern Pharma como representantes en España respectivamente),ambos comparten indicaciones con su medicamento de referencia:Remicade® (Janssen-Cilag como laboratorio titular de laautorización de comercialización y representado en España por MerckSharp & Dohme).

Medicamentos Biosimilares: Tendencia

La extrapolación es el concepto de conceder una indicación clínica aun medicamento sin demandar nuevos datos de eficacia y seguridadclínica que respalden esa indicación.

→ La EMA hace extensivos los datos de eficacia a una enfermedad, o auna población de pacientes, diferente de la estudiada durante eldesarrollo clínico del biosimilar.

Medicamentos Biosimilares: Extrapolación

Existe una gran controversia relativa al intercambio terapéuticode productos biológicos, que se da cuando un prescriptor cambia untratamiento por otro análogo.

→ Se estima que el intercambio recíproco entre dos productos que hansuperado el ejercicio de comparabilidad no estaría asociado a unriesgo clínico significativo.→ Es el médico prescriptor quien debe de establecer la conveniencia o no

de intercambiar el producto biológico original por el biosimilar.→ En los documentos publicados por la EMA para Biosimilares no

incluyen recomendaciones específicas sobre si se debería intercambiarun biosimilar con su biológico de referencia.

→ La EMA solo recomienda que la decisión de tratar con un medicamentobiológico innovador o su biosimilar debería tomarse siguiendo laopinión del clínico.

Medicamentos Biosimilares: Intercambio terapéutico

En Europa, la sustitución automática, estaría totalmente excluida enel entorno de los medicamentos biológicos por las regulacioneslegales y administrativas.Por sustitución se entiende la dispensación por parte del farmacéuticode un medicamento distinto al prescrito por el médico sin previaconsulta a éste.

→ En la Orden Ministerial de Sanidad y Consumo (SCO 2874/2007)queda prohibida la sustitución automática de productosbiotecnológicos sin autorización expresa del facultativo prescriptor.

Medicamentos Biosimilares: Sustitución

Los productos biotecnológicos tienen la capacidad de activar la respuestainmune. Es el efecto adverso más destacado de este grupo de medicamentos.

→ La capacidad inmunógena esta relacionada con:

Factores dependientes del fármaco (tipo de molécula, patrón de glicosilación, grado deimpurezas, mecanismo de acción, dosificación).

Como del paciente (edad, comorbilidades, estado inmunológico, tratamiento con otrosbiológicos o inmunosupresores).

Puede traducirse en pérdida de eficacia, aparición de reacciones alérgicas o inclusodesarrollo de patologías autoinmunes.

→ La inmunogenicidad no se puede predecir, pero a de ser valorada antes de lacomercialización.

No existen evidencias ni fundamentos científicos que sugieran que los medicamentosbiosimilares puedan ocasionar más reacciones inmunes que sus correspondientesmedicamentos de referencia.

Medicamentos Biosimilares: Inmunogenicidad

La Farmacovigilancia adquiere un papel muy importante en losmedicamentos biológicos y biosimilares.

→ A partir del 2011 y según la legislación vigente, todos losmedicamentos biológicos autorizados incluidos biosimilaresdeberán ser incluidos en la lista de medicamentos de seguimientoadicional.

Según la Directiva 2001/83/CE, dadas las especiales características delos medicamentos biológicos y biosimilares, en la prescripción, debeutilizarse siempre la marca comercial, con el fin de asegurar suidentificación inequívoca.

Medicamentos Biosimilares: farmacovigilancia 1

→ Para una mayor farmacovigilancia la EMA definió un Plan de Gestiónde Riesgos (EU-RMP) con la descripción detallada del perfil deseguridad del medicamento.

El EU-RMP de un medicamento biosimilar es específico del producto, ydebe ser aprobado por las autoridades competentes antes de que elproducto pueda comercializarse.

→ El EU-RMP de un medicamento biosimilar debe considerar el perfilde seguridad conocido del medicamento de referencia.

Todos los medicamentos biosimilares del mercado disponen de un EU-RMP con información que se incluye en el informe de evaluaciónpublicado por la EMA (EPAR).

Medicamentos Biosimilares: farmacovigilancia 2

→ El uso seguro de los Biosimilares está garantizado gracias almarco regulatorio establecido en términos de calidad,criterios preclínicos y clínicos por autoridades reguladorascomo la EMA.

→ La intercambiabilidad y sustitución terapéutica de estosmedicamentos no debería hacerse de forma automática y bajocriterios puramente económicos, el beneficio del pacientedebe guiar siempre las decisiones.

→ Tras la comercialización de un Biosimilar se recomienda unestricto control, donde la trazabilidad/FV juega un papelfundamental para un correcto seguimiento del producto.

Medicamentos Biosimilares…para finalizar

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