A l'octubre de 1999, la Dra. R. Amir i cols. van identificar el gen responsable de la malaltia en la majoria dels pacients: aproximadament el 80% de les afectades del S. de Rett clàssic tenen mutacions a la regió codificant del gen MECP2, que es troba en el braç llarg del cromosoma X. En els pacients en què no hi ha aquesta mutació, es pot deure a:

• Presentar mutacions en regions del gen no analitzades.

• Que existeixi un altre gen implicat també en la malaltia.

El gen MECP2 codifica una proteïna, la MECP2, que té la funció de silenciar altres gens.Pràcticament, totes les mutacions són noves, s'han produït alteracions espontànies en un gàmeta dels progenitors (òvul o espermatozoide), però no són portadors de la malaltia. El risc de tenir una altra filla amb síndrome de Rett és molt baix (1%), encara que és important realitzar un examen genètic dels pares per valorar el risc de recurrència. En algun cas s'ha vist que la mare sana era en realitat portadora, i no es coneix amb seguretat per què no manifestava cap símptoma.

També es pot donar la malaltia en nens, però en aquest cas les mutacions són letals i, si arriben a néixer, no sobreviuen als primers mesos de vida. Existeix una teoria diferent: les mutacions ocorren en l'esperma del pare, en el cromosoma X del pare, per la qual cosa els fills homes són sans (el pare transmet el cromosoma I als fills homes).

Ara creiem que aquesta teoria no és correcta. Per contra, les mutacions ocorren en l'esperma del pare, en el cromosoma X del pare, amb el que aquests pares simplement tenen fills sans (que passen amb el cromosoma I sa).