CETUXIMAB : CONSOLIDANDO EL ESTÁNDAR DE TRATAMIENTO EN CÁNCER ESCAMOSO DE CABEZA Y CUELLO Pedro...

CETUXIMAB: CONSOLIDANDO EL ESTÁNDAR DE TRATAMIENTO EN CÁNCER ESCAMOSO DE CABEZA Y CUELLO

Pedro Pérez SeguraOncología Médica - HCSC

TRAYECTORIA DE CETUXIMAB

1977 1985 2005 20082009 2010 2014

CDDP CDDP+¿? TPF EXTREMEQoL

No impacto SG EXTREME

Aprob CTX 1ªL ESMO/ASCO

¿?

CETUXIMAB

90 – 100% tumores de cabeza y cuello expresan en su superficie EGFR (factor de crecimiento epidérmico).

EGFR regula la progresión del ciclo celular de las células tumorales, la reparación celular y la supervivencia, y por tanto, está involucrado en la formación de mtx

Anticuerpo monoclonal que se une al EGFR, promoviendo su degradación y por tanto realizando actividad antitumoral

Efecto sinérgico con rt y qt.

ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA: INDUCCIÓN

Estadio III/IV Irresecables

+Resecables candidatos a preservación

(n=172)(N = 501)

N Engl J Med 2007;357:1705-15

Orofaringe 50%

Laringe 20%

Hipofaringe 15%

C. Oral 10%

Posner, 2007 – TAX 324Posner, 2007 – TAX 324

TPFDocetaxel 75 mg/m2 IV

Cisplatino 100 mg/m2 IV5-FU 1.000 mg/m2/d IV x

4 díasCada 3 semanas por 3 ciclos

(n = 280)

PFCisplatino 100 mg/m2 IV

5-FU 1.000 mg/m2/d PC x 5 días

Cada 3 semanas por 3 ciclos (n = 259)

CRT Carboplatino

AUC 1,5, semanal RDT diaria

5 días /semana Seguido de cirugía si enfermedad residual

Superioridad del triplete en términos de: Respuestas: 64% vs 72%SV LE: 36 vs 13 mesesSupervivencia global: 71 vs 30 mesesReducción riesgo muerte: 30%

TPFCETUXIMAB

RTCETUXIMAB

• Objetivo principal: tasa de respuesta tras el 2º y 4º ciclo• Objetivos secundarios: tasa de respuesta completa, seguridad y toxicidad

TPF (4 ciclos) Docetaxel: Cisplatino: 5-FU:

75 mg/m2 dia 175 mg/m2 dia 1750 mg/m2 dias 1–5

ERBITUX: Dosis inicial 400 mg/m2 en ciclo 1, dia 1, después250 mg/m2 dia 1, 8, 15 en inducción250 mg/m2 semanalmente con RT

RT: Rt acelerada con boost concomitante(70 Gy)

Estudio NEO-TPF

La QT de inducción con Cetuximab + TPF proporciona una alta tasa de respuestas

ORR = 83%Controlde enf. = 89%

EFICACIA (n=47)a

Respuesta completa, % 26

Respuesta parcial, % 57

Enfermedad estable, % 6

Progresión, % 3

ToxicidadToxicidades grado 3 más comunes

Neutropenia, 26%; Neutropenia febril, 24%; diarrea, 14%; mucositis, 14%

TRATAMIENTO CONCOMITANTE: RT + CTX

STUDY DESIGN OF PHASE III RADIOTHERAPY ± CETUXIMAB IN HEAD AND NECK CANCER

RT + Cetuximab

Cet initial dose (400 mg/m2)Cet (250 mg/m2) + RT (wks 2–8)

Locally advanced SCCHN stage III/IV, non-metastaticoropharynx,hypopharynx or larynx

RT

R

Primary endpoint: Duration of locoregional control

Secondary endpoints: OS, PFS, RR, QoL, and safety

Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578

Curran D, et al. J Clin Oncol 2007;25:2191–2197

N=424

Cet, cetuximab; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QoL, quality of life; RR, relative response; RT radiotherapy; SCCHN, squamous cell carcinoma of the head & neck

RT + CTX SIGNIFICANTLY IMPROVES LRC AND 5-YEAR OS IN LASCCHN

Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567-78Bonner JA, et al. Lancet Oncol 2010;11:21–28

HR=0.73 [95% CI: 0.56–0.95]p=0.018

100

0 10 20 30 40 50 60

OS

(%

)

5-year survival rate

36%

46%

36%

49.0 months

29.3months

20

0

40

60

80

Months

Locore

gio

nal con

trol (%

)

100

80

60

40

20

0

0 10 20 30 40 50 60

14.9months

24.4 months

HR=0.68 [95% CI: 0.52–0.89] p=0.005

3-year control rate

47%

34%

RTRT + cet

Months

LRC OS

No. at riskRT 213 122 80 51 30 10RT + cet 211 143 101 66 35 9

No. at riskRT 213 162 122 98 85 77 49RT+ cet 211 177 136 117 105 90 49

HR, hazard ratio; LA-SCCHN, locally advanced squamous cell carcinoma of the head & neck; LRC, locoregional control

ENFERMEDAD AVANZADA / RECURRENTE

EXTREME

EXTREME: STUDY DESIGN

Patients with previously untreated metastatic or recurrent head and neck SCC

Vermorken JB, et al. N Engl J Med. 2008;359:1116-1127.

Randomized

6 chemotherapy cycles maximum

Progressive disease or unacceptable toxicity

Cetuximab No treatment

Group ACetuximab 400 mg/m2 initial dose then 250 mg/m2/wk +

either Carboplatin AUC 5, Day 1

or Cisplatin 100 mg/m2 IV, Day 1 +

5-FU 1000 mg/m2 IV, Day 1-4:3-wk cycles

Group BEither Carboplatin AUC 5,

Day 1or Cisplatin 100 mg/m2 IV,

Day 1+ 5-FU 1000 mg/m2 IV, Day 1-

4:3-wk cycles

Fase III, randomizado, multicéntrico 80 centros en 17 países Europeos No requerida detección de EGFR Pacientes no pretratados con CECC R/M Estratificados según:

Régimen de quimioterapia KPS (<80 vs. ≥80)

Tratamiento: Platino (cisplatino o carboplatino) + 5-FU +/- Erbitux

Vermorken JB, et al. NEJM 2008; 359: 1116-27

CARACTERÍSTICAS BASALESCaracterística QT Basada en

Platino + ERBITUX (n=222)

QT Basada en Platino sola

(n=220)

Mediana de edad, años 56 57

Hombre/Mujer, % 89/11 92/8

Extensión de la enfermedad, %Recurrencia local

Metástasis5347

5446

KPS, %<80

≥8012 88

1189

a Metastasis con o sin recurrencia local

Vermorken JB et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127

QT sola QT + ERBITUX

40

20

0

30

10

Odds ratio (95% CI): 2.33 (1.50–3.60); p<0.001

20

36

Vermorken JB et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127

CR = 6.8

TASA DE RESPUESTAS Ta

sa r

esp

uesta

s o

bje

tivas (

%)

Tasa respuestas objetivas (CR+PR)

CR=0.9

Riesgo Pacientes PFS (meses)QT solaQT + ERBITUX

220 103 29 8 3 1222 138 72 29 12 7

HR [95%CI]: 0.54 [0.43–0.67]p <0.001

QT solaQT + ERBITUX

% L

ibre

Pro

gre

sió

n

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 3 6 9 12 15

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5.6 meses3.3

meses

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN

Vermorken JB, et al. New Engl J Med 2008;359:1116–27

+ 2.3 meses

10.1 months7.4

months

Riesgo Pacientes Tiempo Supervivencia (meses)QT solaQT + ERBITUX

220 173 127 83 65 47 19 8 1222 184 153 118 82 57 30 15 3

HR [95%CI]: 0.80 [0.64–0.99]p=0.04

SUPERVIVENCIA GLOBAL

QT solaQT + ERBITUX

Pro

balid

ad

Su

perv

iven

cia

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

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10.1 meses

7.4 meses


+ 2.7 meses

0

5

10

15

20

25

Mo

st

rele

va

nt

gra

de

3/4

a

dv

ers

e e

ve

nts

(%

)EVENTOS ADVERSOS G 3/4


EXTREME: QOL

Mesia R et al. Ann Oncol. 2010 Oct;21(10):1967-73

EXTREME: Control de síntomas


ERBITAX Estudio fase II con taxol

semanal

*Uso experimental fuera de indicación autorizada

*

Criterios de inclusión: Pcts con CECC R/M (laringe, faringe, cavidad oral) > 18 años KPS ≥ 70% Se permite QT previa si se ha administrado 6 meses antes

Respuesta medida por TAC / RMN cada 6 semanas

n= 46

Objetivo primario: Tasa de respuesta objetivaObjetivo secundario: Duración de respuesta, PFS, OS, Seguridad.

ERBITAXEstudio fase II con taxol semanal

CECCRecurrente/mtx

Cetuximab (dosis inicial 400 mg/m2, luego

250 mg/m2 semanal)

+

Paclitaxel (80 mg/m2) semanal

Hasta progresió

n o toxicidad

Hitt R, Irigoyen A, Cortes-Funes H, et al.; the Spanish Head and Neck Cancer Cooperative Group (TTCC).

Ann Oncol. 2011 Aug 23 (Epub ahead of print)


*

Mejor respuesta

n %

RC 10 22

RP 15 33

EE 12 26

PE 5 11

Erbitax: Eficacia

54% OR 80% DCR




*

Erbitax: Eficacia

Mediana SLP 4.2 meses (95% IC 2.9–5.5 )

Mediana SG 8.1 meses (95% IC 6.6–9.6 )




*

ERBITAX: SEGURIDADGrado 3-4 N %

Neutropenia 6 13

Neutropenia febril 1 2

Diarrea 1 2

Astenia 8 17

Mucositis 3 7

Neuropatia / parestesias 5 11

Acne-like rash 11 24

Conjuntivitis 2 4

Reacciones infusionales a 2 4

aPaclitaxel




*

CONCLUSIONES

La combinación de Cetuximab + paclitaxel semanal es

activa en primera línea de CECC R/M: 54% de tasa de respuestas SLP 4.2 meses SG 8.1 meses

La combinación es bien tolerada



“

” *Uso experimental fuera de indicación autorizada

FUTURO DE CETUXIMAB EN CCC

1.- Enfermedad localmente avanzada- Fármaco incorporado a los protocolos “habituales”- RT + Cetuximab ¿para todos?

2.- Enfermedad avanzada / recurrente- Esquemas con Cetuximab y sin platinos ????- Tratamiento de mantenimiento tras respuesta

3.- Tratamiento de inducción- ¿Aporta algo al TPF?- ¿Podemos evitar el platino a cambio de

taxanos+Cetuximab?

4.- QoL a largo plazo - HPV / p16

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