C:\fakepath\cefalosporina
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La elección del antibiótico ideal se ha vuelto cada vez más difícil, debido a la emergencia de gérmenes resistentes, a la gran cantidad de fármacos disponibles y al costo de los mismos.
Para poder elegir el antibiótico más adecuado, en primer lugar se debe tener en consideración cuál puede ser el agente causal más probable, cuál es el estado clínico del paciente, en qué condiciones se produjo la infección en cuestión y la farmacología básica del antibiótico.
Determinar la acción de las cefalosporinas.
Determinar la síntesis de la cefalosporinas.
Las cefalosporinas están entre los antibióticos más ampliamente
usados.
Fueron descubiertas en 1960 por Giuseppe Brotzu a partir del hongo Cephalosporium
acrenmonium.
Los líquidos del cultivos de este hongo contenía tres
tipos de antibióticos:
cefalosporina P activa únicamente contra microorganismos
grampositivos
cefalosporina N, efectiva frente a bacterias grampositivas y
gramnegativas y la
cefalosporina C menos potente que la cefalosporina
N y con el mismo espectro de actividad.
La cefalosporina C es el prototipo de las cefalosporinas.
Las cefalosporinas, al igual que las penicilinas, son estructuras beta
lactámicas.
El anillo de dihidrotiazina de las cefalosporinas
confiere a la molécula la
capacidad de ser resistente a las
enzimas bacterianas.
Las modificaciones en la posición 7 del núcleo están asociadas a cambios en las propiedades antibacterianas y las sustituciones en la posición 3 del anillo dihidrotiazínico se asocian a cambios en el metabolismo y farmacocinética del medicamento.
Su mecanismo de acción es por inhibición de la síntesis del componente de mucopéptidos de la pared celular bacteriana de manera similar a la penicilina.
El principal mecanismo de resistencia es debido a las betalactamasas que hidrolizan al anillo beta lactámico requerido para la actividad
antimicrobiana.
Se puede desarrollar resistencia bacteriana en cada una de éstas etapas.
La actividad antibacteriana depende de su capacidad para atravesar la pared celular de la bacteria, resistir la inactivación por las betalactamasas
y unirse e inactivar a las proteínas ligadoras de la penicilina.
Se administran tanto por vía oral como
parenteral, siendo su absorción diferentes de
un paciente a otro.
La mayoría de las cefalosporinas se distribuyen
ampliamente en todos los tejidos y líquidos corporales, incluído la pleura, sinovial y
hueso.
La mayoría son excretadas principalmente por el riñón, por lo tanto se requiere moderados ajustes de la dosis en casos de insuficiencia
renal.
El grupo activo básico de las cefalosporinas deriva de la
remoción de la cadena lateral de la cefalosporina C, producida
naturalmente por Acremonium chrysogenum (antes
Cephalosporium acremonium), lo que da origen al anillo 7-amino-
cefalosporánico
A su vez, al grupo 7-amino-cefalosporánico se le han
incorporado por semisíntesis diversos grupos químicos
especialmente en los carbonos 3 y 7 (radicales R2 y R1, respectivamente).
Así, la introducción del radical metoxiimino sobre el carbono α
originó las metoxiiminocefalosporinas, las que
en términos microbiológicos se caracterizan por su estabilidad
frente a ß-lactamasas.
Debe destacarse que uno de los grupos de moléculas de
mayor uso, las cefalosporinas de tercera generación,
incorporaron simultáneamente el grupo
aminotiazolil y el radical metoxiimino, lo que explica la
elevada actividad de estos compuestos sobre
Enterobacteriaceae.
Además, la presencia de sustituyentes pequeños y exentos de carga en R2 es
una característica general de las cefalosporinas de primera
generación de uso oral; así cefalexina, cefradina y
cefadroxilo, presentan como característica un grupo
metilo a este nivel, interesantemente cefaclor presenta un cloro en R2.
Por otra parte, y también desde una perspectiva general, las cefalosporinas de uso parenteral tienden a presentar vidas medias más prolongadas en relación a la presencia de radicales acídicos y
de mayor tamaño en R2, como en ceftriaxona que presenta un anillo heterocíclico de carácter ácido (1,2,5,6 - tetrahidro- 2-metil -
5,6-dioxo- 1,2,4 - triazin -3-il) que permite explicar niveles plasmáticos más elevados y tiempo de vida media más prolongado
que el resto de las aminotiazolil metoxi-imino cefalosporinas.
Otro grupo de importancia en este sustituyente es el radical N-
metiltetrazol, presente en: moxalactam, cefamandol, cefoperazona
cefmenoxima, cefpiramida, cefmetazol, cefotetan y cefbuperazona, que explica la presencia de efectos adversos con el uso de estas moléculas, principalmente de tipo hematológico con prolongación del tiempo de protrombina y efecto "de
tipo disulfiram", por alteración en la síntesis de vitamina K en el intestino e
inhibición del metabolismo del alcohol, respectivamente.
En términos generales, la, adición de nuevos sustituyentes permite:
Ampliar el espectro de actividad
Mejorar las características farmacocinéticas
Ampliar la actividad a bacterias de difícil tratamiento como Pseudomonas spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Enterobacter spp, etc.
Aumentar la estabilidad frente a la hidrólisis de ß-lactamasas
Describir nuevas propiedades biológicas como la inmunomodulación
El mecanismo de acción deriva de la unión covalente del ß-lactámico al sitio activo de las enzimas denominadas PBPs. Esta reacción se explica
porque los ß-lactámicos poseen una estructura química similar a los dos últimos aminoácidos del pentapéptido (D-alanina-D-alanina) que une las
moléculas de peptidoglicano.
Las cefalosporinas, al igual que el resto de los antibióticos ß-lactámicos, ejercen su actividad antibacteriana inhibiendo la síntesis del
peptidoglicano, produciendo finalmente lisis bacteriana.
Clásicamente se ha descrito que con la unión de la cefalosporina a la PBP se bloquea la actividad de transglicosilasa o transpeptidasa
interrumpiéndose el ensamblaje de las moléculas precursoras del
peptidoglicano (N-acetilmurámico + péptido y N-acetilglucosamina en
bacilos Gram negativos o incluyendo un pentapéptido de
glicina en S. aureus), de esta manera se interrumpe la síntesis
de esta cubierta.
Se clasifican por “generaciones” en
base a su actividad
antimicrobiana in vitro. Cada cual con un
espectro de actividad mayor que la anterior.
Se diferencian en su unión a las
proteínas, nivel de concentración,
vida media en el suero, ruta de
excreción, penetración al
SNC y toxicidad.
La absorción de las cefalosporinas
orales varía ampliamente y el
nivel pico de concentración
sérica depende de su administración
con o sin alimentos.
Cefaclor, cefadroxil, cefalexina y cefradina son mejor absorbidos
con el estómago vacío. La biodisponibilidad de cefuroxima
axetil aumenta con los alimentos.
En estos grupos se incluyen también antibióticos beta lactámicos estrechamente
relacionados, pero estructuralmente diferentes.
1ra. generación:
Cefazolina
Cefalotina
Cefaloridina
Cefapirina
Cefadroxil, oral
Cefalexina, oral
Cefadrina
Cefatrizina
2da. generación:
• Cefuroxima • Cefamandol • Cefonicid • Ceforamida • Moxalactan • Cefuroxima, oral • Cefaclor, oral • Cefprozil, oral • Cefotiam • Cefamicinas: • Cefoxitina • Cefmetazol • Cefminox • Cefotetan • Cefbuperazona
3ra. generación:
• − Cefotaxima • − Ceftazidime • − Ceftizoxime • − Cefoperazona • − Ceftriaxone • − Cefpirome • − Cefixime, oral • − Cefetamet, oral • − Proxetil-cefpodoxima, oral • − Ceftibuten, oral • − Cefdinir, oral • − Latamoxef, oral • − Cefodizima • − Cefmenoxima • − Cefsulodina
4ta. generación:
− Cefepime
− Cefaclidina
− Cefoselis −
Cefelidina
Espectro de actividad antibacteriana
in vitro.
Las cefalosporinas de 1ra. Generación tienen una excelente actividad frente a los grampositivos.
Todas las cefalosporinas probadas en la actualidad presentan fuerte actividad frente a
los Estreptococos; pero no es así contra enterococos.
Los Estafilococos sensibles a la meticilina, lo son igualmente a las cefalosporinas; los Estafilococos
meticilina-resistentes son por lo general resistentes a todas las cefalosporinas (con excepción del cefprozil).
La 2da. generación es más estable frente a las β-lactamasas.
El Haemophilus influenzae es resistente a las de 1ra. generación y es muy sensible a la cefuroxima, cefamandol y las cefalosporinas de 3ra. generación.
La Neisseria gonorrheae, incluyendo las cepas productoras de penicilinasas, se mueren frente a las cefalosporinas de 2da., 3ra., y 4ta. generación.
La mayor actividad antibacteriana contra el Proteus mirabilis, la Klebsiella, la E. coli se logra con la cefuroxima, cefoxitina, cefotetan y las de 3ra. generación.
Gérmenes gramnegativos , Serratia, Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Proteus vulgaris) son totalmente resistentes a la 1ra. y 2da. generación; pero son sensibles a la cefotaxima, ceftizoxima, ceftadima y ceftriaxone a elevadas concentraciones.
La Pseudomona aeruginosa solo es sensible en grado significativo a la ceftazidima, cefoperazona y específicamente a la cefsulodina.
La cefoxitina y el cefotetan (cefamicinas) muestran una actividad excelente contra el Bacteroides fragilis y contra gérmenes anaerobios de la cavidad bucal.
CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN
Las cefalosporinas de primera generación
se introdujeron a principios de la
década de los 60 y 70
presentan mejor actividad sobre
cocos Gram positivos como
S. aureus susceptible a meticilina, S. pyogenes y S. pneumoniae;
. Su actividad sobre bacilos
Gram negativos es limitada a
cepas de E. coli, Klebsiella . y
Proteus mirabilis
Debido a su excelente actividad contra los estafilococos y estreptococos, han sido considerados de elección para el
tratamiento de las infecciones de la piel y tejidos blandos en adultos y niños.
La cefazolina de administración parenteral, es la que mejores características farmacocinéticas presenta, se administra cada 8 horas y se
emplea en infecciones cutáneas
La cefalexina y el cefadroxilo son los antibióticos orales de este grupo recomendado en dermatología para el tratamiento de formas leves de impétigo, erisipela, ectima, foliculitis
En este grupo existen moléculas de uso oral y parenteral; desde un punto de vista farmacológico se caracterizan por sus cortos tiempos de vida media
USO CLINICO
COLECISTITIS NO COMPLICADAS.
INFECCIONES CUTÁNEAS Y DE
TEJIDOS BLANDOS
INFECCIONES URINARIAS
ENDOCARDITIS ESTAFILOCÓCICAS
PROFILAXIS
QUIRÚRGICA (TÓRAX, ABDOMEN,
ORTOPEDIA).
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA
GENERACIÓN
La característica microbiológica definitiva de las cefalosporinas de segunda generación es su actividad sobre H. influenzae, Moraxella
catarrhalis, Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoeae.
se incluyen otras moléculas que técnicamente corresponden a:
Cefamicinas: químicamente son 7-alfa metoxi-cefalosporinas. Estas moléculas -
cefoxitina, cefotetan- presentan una potente actividad sobre Bacteroides
fragilis
Carbacefems: químicamente estos compuestos se caracterizan porque el azufre
del anillo dihidrotiazínico del grupo cefem está sustituido por un carbono (carba) de un
grupo metileno (CH2).
Por otra parte, la descripción de una mayor actividad microbiológica de moléculas de este grupo sobre enterobacterias resistentes a cefalotina - como cepas de Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia y Proteus indol-positivos
carece de importancia microbiológica y clínica, dados los actuales perfiles de susceptibilidad de los bacilos Gram negativos
La cefuroxima y cefaclor son los antibióticos que más se usan en dermatología y que no han perdido su actividad
frente al S. aureus
. La cefuroxima parenteral se puede usar en infecciones
graves como celulitis por H. influenzae y en la profilaxis de
las infecciones quirúrgicas.
Cefuroxima axetil oral se emplea en el tratamiento de las piodermitis y gonorrea no
complicada.
El cefaclor está indicado en piodermitis leves.
La cefoxitina está indicada en infecciones causadas por flora mixta aerobia y anaerobia
La cefuroxima axetil puede ser usada en casos seleccionados de Borreliosis de Lyme.
USOS CLÍNICOS:
Bronquitis aguda,
neumonia
inusitis, epiglotitis,
otitis media.
Gangrena gaseosa
Infecciones
estreptocócicas
Blenorragia e
infecciones urinarias
CEFALOSPORINAS TERCERA GENERACIÓN
Es uno de los grupos de
antimicrobianos de mayor uso en la actualidad
Los compuestos de esta generación se caracterizan por presentar, al menos, dos de las siguientes características
• en C-7 del núcleo cefem, la presencia de un anillo 2-aminotiazolil como cadena lateral amplio espectro de actividad
• elevada actividad sobre Enterobacteriaceae
Por otra parte, la actividad de estos agentes sobre S.
aureus susceptible a meticilina es menor
que la de los congéneres de primera y segunda generación,
debiéndose considerar que ceftazidima y los agentes de uso oral
cefixima y ceftibuten carecen de una
actividad microbiológica útil
sobre este patógeno.
Desde una perspectiva farmacológica en este grupo existen moléculas como ceftriaxona que presentan tiempos de vida media prolongados, permitiendo su dosificación cada 12 o incluso cada 24 horas
por otra parte estos agentes alcanzan concentraciones útiles en una serie de tejidos y parénquimas, entre ellos sangre, orina, bilis pulmones, líquido peritoneal y meninges
En dermatología se usan para el tratamiento de la celulitis, abscesos de tejidos blandos y úlceras del pie
diabético, en especial la ceftriaxona, cefazolina.
Uso clínico:
Infecciones por gramnegativas en pacientes
hospitalizados:
Neumonias nosocomiales y absceso
pulmonar.
Infecciones posoperatorias de heridas.
Infecciones urinarias por catéteres.
Blenorragia e infecciones de la
piel.
Infecciones intrabdominales
y pélvicas (asociarlas con metronidazol)
Neumonias adquiridas en la
comunidad.
MECANISMO DE ACCIÓN:
Las cefalosporinas y las cefamicinas inhiben la síntesis de la pared bacteriana.
Particularidad determinada por la estructura química de las cefalosporinas de cuarta generación es la de ser un zwitterion ,que les permite pasar la membrana exterior de las bacterias gram negativas hasta 15 veces más rápido que las cefalosporinas de tercera generación.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO:
• Las cefaloporinas, en su conjunto, tienen una cobertura muy amplia tanto para cocos Gram positivos, bacilos Gram negativos y microorganismos anaerobios.
• En relación a su espectro de acción en contra de los microorganismos Gram positivos, son más efectivas las cefalosporinas de primera generación, ligeramente menor para las de segunda y escasa para las de tercera; recuperando su acción contra estos gérmenes las de cuarta generación.
• A la inversa, en relación a su eficacia en contra los gérmenes Gram negativos, son las cefalosporinas de tercera y cuarta generación las más eficaces, disminuyendo su eficacia en las generaciones precedentes, siendo las de primera las menos eficaces.
• En relación a los gérmenes anaerobios, a modo general todas las cefalosporinas, a excepción de las cefamicinas (cefoxitina, cefmetazol, cefotetán) que tienen una adecuada acción en contra de anaerobios
no son eficaces contra estos
microorganismos.
MECANISMOS DE RESISTENCIA:
Los mecanismos de resistencia son similares a los de las penicilinas:
Mas es necesario añadir que las cefalosporinas mientras más nueva es su
generación,la molécula es más estable a la acción de las betalactamasas,
por lo que las cefalosporinas de primera generación son más sensible a la
hidrólisis por las enzimas mencionadas.
•2. Alteración de las PBP.
•1. Acción de las betalactamasas.
3. Disminución de la permeabilidad.
FARMACOCINÉTICA:
• La ceftriaxona y la cefoperazona se eliminan también por vía biliar.
•Todas las cefalosporinas son eliminadas por vía renal
Son metabolizadas mediante acetilación la cefalotina
y la cefotaxima.
EFECTOS SECUNDARIOS:
• Debido a que el sustrato de acción bacteriano no se halla presente en las células eucariotas, los efectos secundarios de las cefalosporinas son muy escasos.
• Se han descrito efectos locales por la administración parenteral como flebitis, miositis y gastritis luego de la administración IV, IM u OR respectivamente.
• Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser importantes como exantemas, prurito, anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatías o eosinofilia.
• Puede existir hipersensibilidad cruzada con la
penicilina entre un 3 al 7 %, por lo que no se
recomienda su administración a pacientes que
hayan tenido anafilaxia a la penicilina.
• Cefamandol, cefoperazona, cefmetazol y
cefotetan pueden desencadenar reacciones tipo
disulfiram con la ingesta de alcohol o bloquear
la síntesis de protrombina o los cefalosporinas
que se excretan por vía biliar pueden causar
diarreas o la aparición de barro biliar.
Cefalosporinas de Primera Generación:
• Se las recomienda en infecciones comunitarias de tipo respiratorio o neumonías.
• Infecciones de piel y tejidos blandos.
• Infecciones de tracto urinario y pielonefritis. Infecciones ósteoarticulares y asociadas a prótesis o material de osteosíntesis.
• Son la mejor alternativa a las penicilinas isoxazólicas en el manejo de las estafilococcemias como en endocarditis, bacteriemia y sepsis .
Por su vida media prolongada, la cefazolina se ha convertido
en la cefalosporina de elección para la profilaxis quirúrgica.
Cefalosporinas de Segunda Generación:
• Las indicaciones son similares a las anteriores a excepción de la mejor cobertura que tiene las cefalosporinas de primera en relación a las infecciones provocadas por estafilococos sensibles a meticilina.
• Mas su recomendación predominante se sustenta en infecciones respiratorias altas y bajas.
Cefalosporinas de Tercera generación:
• Se recomiendan en infecciones comunitarias graves y severas e infecciones intrahospitalarias provocadas por gérmenes multiresistentes.
• Se aconseja su uso en meningitis bacteriana, neumonía, pielonefritis, bacteremia, sepsis, neutropenia febril.
• Combinadas con nitroimidazoles o lincosamidas ofrecen una excelente cobertura en infecciones por anaerobios como neumonía necrosante, abscesos intrabdominales y cerebrales.
• Por su vida media larga, la ceftriaxona se ha convertido en la cefalosporina de uso ambulatorio, disminuyendo los costos de la estancia hospitalaria.
La ceftazidima es muy efectiva en contra de infecciones por seudomonas
así como, las ceftriaxona para salmonellas.
Cefalosporinas de Cuarta generación:
• Estas son de uso exclusivo en el manejo de
una gran variedad de infecciones
intrahospitalarias, en las que otorgan una
adecuada cobertura a gérmenes gram
negativos multiresistentes.
Cefepima, añade al espectro antimicrobiano previo, una
mejoría en su indicación en contra de gérmenes Gram
positivos como estafilococos sensible a meticilina.
La asociación terapéutica con aminoglucósidos
es sinérgica.
No se recomienda la administración conjunta con otros
antibiótico ya que pueden ser antagónicos
El probenecid disminuye el aclaración renal de
todas las cefalosporinas a excepción de la ceftazidima
y la cefaloridina.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN:
orales Parenterales
Las cefalosporinas comprenden una amplia variedad de
fármacos antimicrobianos
Por vía intravenosa de las cefalosporinas, se ha reportado flebitis y dolorosa
su administración por vía intramuscular.
Entre el 5 y el 10 % de los pacientes alérgicos a las penicilinas lo son
a las cefalosporinas.
Reacciones similares al “antabus”,con el uso de cefamandol, cefoperazona,
moxalactan y la ingestión de alcohol.
El moxalactan se ha asociado con hemorragias por obstaculización
de la agregación plaquetaria.
CEFALOSPORINAS DE CUARTA
GENERACIÓN
• Las cefalosporinas de cuarta generación se caracterizan químicamente por la presencia de un grupo metoxiimino aminotiazolil en R1 del núcleo cefem (similar al que presentan las moléculas de tercera generación) ,
• excepto cefclidin (previamente E 1040) que presenta un radical muy similar: aminotiadiazolil, y principalmente por la presencia de un nitrógeno cuaternario en R2
• Este grupo se mantiene cargado
positivamente tanto en condiciones de pH
ácido como alcalino.
• La asociación de esta carga neta positiva
con una carga negativa en C4 del núcleo
cefem hace de estos antibacterianos
moléculas zwitteriónicas, es decir,
moléculas con un balance entre sus
cargas positivas y negativas en los rangos
de pH encontrados in vivo
• Esta característica químico-estructural
explica por qué estas cefalosporinas
presentan una penetración a través de las
porinas, superior a sus congéneres de
tercera generación, lo que le permite
alcanzar altas concentraciones en el
espacio periplásmico de bacilos Gram
negativos.
• Experimentalmente se ha demostrado que
cefpiroma, cefepima y cefclidin tienen una
velocidad de penetración intracelular,
sobre cepas de E. coli y E. cloacae, varias
veces superior a la de cefotaxima y
ceftazidima.
• las cefalosporinas de cuarta generación
son moléculas de mayor tamaño que sus
congéneres de tercera generación,
presentan en su estructura química una
importante carga positiva (a nivel del
amonio cuaternario) y además son
selectivamente incorporadas a través de
la porina Omp F. Ceftazidima, en cambio,
tiene una carga neta negativa, a pesar de
presentar una carga positiva en C3.
• cefaloridina que estructuralmente también es una molécula dipolar, sin carga neta, con un amonio cuaternario en C3, presenta una penetración intracelular incluso superior a las moléculas de cuarta generación;
• sin embargo, al carecer del radical metoxiimino no presenta una adecuada estabilidad frente a beta-lactamasas, siendo rápidamente degradada.
• la mayor actividad de estas cefalosporinas
sobre bacterias Gram negativas
resistentes a moléculas de tercera
generación, es la estabilidad frente a las
ß-lactamasas tanto cromosomales como
plasmidiales y su afinidad por el sitio
blanco: PBP´s
• En forma general y práctica puede señalarse
que estos agentes despliegan una actividad
superior a la de ceftriaxona y cefotaxima sobre
bacilos Gram negativos multiresistentes
(Serratia, Citrobacter, Enterobacter, Morganella,
cepas de Proteus indol negativo
hiperproductoras de cefalosporinasas y/o sobre
de cepas de K. pneumoniae) equivalente al de
estos compuestos de tercera generación sobre
cepas de bacterias Gram negativos susceptibles
y S. pneumoniae.
• Como última característica microbiológica
general, debe destacarse que estos
compuestos son débiles inductores de la
producción de ß-lactamasas
cromosomales, a diferencia de lo que
ocurre con carbapenémicos y cefamicinas,
que característicamente son potentes
inductores de ß-lactamasas Amp C.
• Finalmente, basándonos en el aumento
cada vez más creciente de la resistencia
bacteriana, la mayor sobrevida de
huéspedes susceptibles, el lento
desarrollo de nuevas familias de
antimicrobianos (con excepción de las
oxazolidinonas) y las propiedades
microbiológicas de las cefalosporinas de
cuarta generación,
• debemos plantear que de acuerdo a los
estudios de susceptibilidad locales las
cefalosporinas de cuarta generación
podrían representar una alternativa
terapéutica para el tratamiento de
infecciones producidas por bacilos Gram
negativos resistentes a cefalosporinas de
tercera generación.
Uso clínico:
• Neumonias adquiridas en la comunidad y nosocomiales.
• Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica.
• Infecciones complicadas y no complicadas del tracto urinario.
• Infecciones de piel y partes blandas causadas por Estafilococos, Estreptococos y Pseudomona aeruginosa.
• Peritonitis y septicemias.
• Infecciones anaerobias (combinada con metronidazol o clindamicina).
