Clase N° 2. 06/05/2010. Farmacología I: Continuación de Receptores. Dra. Marianela Reyes.

- Afinidad: es la tendencia que tiene la droga o fármaco de unirse al receptor y esa característica puede ser tanto de drogas agonistas como antagonistas.

- Eficacia: cuando la droga o ligando se unía al receptor y tenía la capacidad de activarlo para producir una efecto farmacológico, y esa característica pertenece a las drogas agonistas.

“Cuando se forma el complejo fármaco-receptor y obtenemos una respuesta

estaremos hablando de un fármaco agonista, pero si se forma el complejo fármaco receptor y NO se forma una respuesta estaremos hablando de un fármaco antagonista”.

Existen 2 estados en los cuales vamos a conseguir los receptores, un estado de

reposo y un estado activo. Por lo general, siempre existe un equilibrio entre estos receptores (activos y pasivos):

- En ausencia de ligando: si nosotros NO tenemos un ligando (cuando se habla de ligando se refiere a fármaco o droga) el equilibro tiende irse hacia la izquierda porque tenemos más receptor en estado de reposo que en estado activo. , no tengo ninguna molécula que me vaya a activar el receptor.

- En presencia de 2 drogas (antagonistas y agonistas): las drogas agonistas tiene mayor afinidad por el receptor activo, mientras que las drogas antagonistas tienen afinidad por cualquiera de los dos estados (tanto activo como pasivo). Si nosotros tenemos la presencia de las 2 drogas, la droga antagonista me va a estar ocupando ambos receptores. Por lo tanto si yo utilizo 2 drogas no vamos a tener el resultado esperado.

INTENSIDAD DEL EFECTO FARMACOLÓGICO. Teoría de la cinética enzimática: “A mayor concentración del fármaco,

tendremos mayor ocupación de los receptores y por lo tanto mayor respuesta (mayor intensidad)”. Pero esto es falso debido a que con la ocupación de un pequeño porcentaje de receptores también vamos a tener una respuesta farmacológica.

La intensidad depende de:

- Número de receptores ocupados por la droga: los receptores en la célula van a estar en un número limitado, y muchas drogas que ocupan entre un 1-5% de receptores, van a mostrar una mayor respuesta o una respuesta máxima. Es decir que la concentración del fármaco NO me habla de la intensidad de la respuesta.

RECEPTOR ACTIVO

RECEPTOR PASIVO

- La cinética de recambios de los receptores, recordar que los receptores son macromoléculas, es decir que están formadas por proteínas, líquidos y carbohidratos. Y si son de naturaleza proteica se supone que existe un metabolismo y un catabolismo. Lo que nos dice que los receptores se forman, se metabolizan y cuando pierden una de sus propiedades ocurre un catabolismo. Resumen: la intensidad del efecto depende de muchos factores como por

ejemplo la cantidad de receptores, metabolismo, y catabolismo. Si tenemos un receptor para una determinada droga y se quiere obtener una

respuesta ¿qué sucede? Si lo llevamos a la práctica clínica, por ejemplo un diabético tipo II tiene problemas a nivel de los receptores de insulina y como resultado, la glucosa en sangre no entra en las células, acumulándose en niveles anormalmente altos causando hiperglucemia. Por más hipoglicemiantes que le administremos a un paciente diabético tipo II, se da una resistencia a la insulina porque hay una disminución o una inhibición de los receptores de insulina que se une a ese receptor para producir un efecto farmacológico. Eso es lo que ocurre para que un diabético tipo II sea requiriente de insulina.

La intensidad del efecto farmacológico depende de la cantidad de receptores y del metabolismo y catabolismo del receptor.

TIPOS DE RECEPTORES FARMACOLOGICOS • Receptores intracelulares • Receptores relacionados con el transporte iónico • Receptores relacionados con proteína G: la mayoría de los fármacos tiene acción y

efecto farmacológico a través del acoplamiento del receptor con la proteína G. • Receptores de membrana con actividad enzimática

− Están ubicados entre los fosfolípidos. Pueden estar tanto del lado externo de la membrana como del lado interno.

Receptores de membrana

− Están en estrecha relación con los componentes de la célula como las enzimas Adenilatociclasa, Guanilatociclasa, Fosfolipasa C.

− Pueden estar en contacto con canales iónicos, entonces cuando se forma ese complejo droga-receptor va a producir que esos canales (dependiendo de qué efecto farmacológico se está buscando) se abran o se cierren produciendo una despolarización o una hiperpolarización de la célula.

**También hemos hablado de la bomba Na/K ATPasa que si nosotros queremos inhibirla podemos utilizar un fármaco específico para hacer esa acción.

Cuando se forma el Complejo Droga-Receptor (Complejo D-R) y si este complejo está asociado a proteína G, va a activar o inhibir algunas enzimas para producir un segundo mensajero, que es el que nos va a dar la modulación del efecto que estamos buscando con la droga. Entonces por un lado cuando se forma el complejo D-R modula el nucleótido de guanidina y puede activar o inhibir la Guanilatociclasa, y esta actúa sobre la GMP cíclico.

Por su parte la Adenilatociclato ciclasa actúa sobre AMP cíclico y la

Fosfolipasa C sobre Trifosfato de Inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). Recordemos que el receptor viene con una determinación genética, damos una droga se forma el complejo D-R, se activa la proteína G para transmitir la información del medio externo al medio interno a través de estos sistemas, me activa o inhibe la enzima y si estoy activando o inhibiendo la Guanilatociclasa se forma como segundo mensajero el GMP cíclico.

Con esto sabremos cual es el efecto de la droga, que receptor ocupa, cual es el

segundo mensajero que se forma, que actividad enzimática se está activando o inhibiendo y cuál es el producto final que se forma.

− Están dentro de la célula. Pueden estar en el citoplasma celular, a nivel de las mitocondrias o dentro del núcleo celular.

Receptores intracelulares

Esto se demostró por la presencia de ligandos endógenos como lo son las

hormonas que actúan o tienen sus receptores a nivel nuclear como los glucocorticoides, estrógenos, andrógenos, entre otras hormonas esteroideas.

Una droga esteroidea exógena tiene su receptor en el núcleo, quiere decir que la

droga tiene que atravesar todo incluyendo la membrana, medio interno y externo.

DOMINIOS Los receptores van a poseer dos dominios funcionalmente, desde el punto de vista

farmacológico: • Dominio de unión al ligando: es aquella parte donde la droga se une a la

macromolécula y esta unión puede ser reversible, esta característica de reversibilidad va a depender de los enlaces de ión con los cuales se forma, sean estos covalentes o no. El dominio de unión está relacionado con la afinidad y con la especificidad, esto quiere decir que si tengo una droga que no tiene afinidad por ese receptor no se va a unir.

• Dominio efector: una vez que se unen D-R activado por el ligando, se origina y se propaga la información, la señal que regula la función de la célula o el efecto farmacológico y eso puede ser por un efecto intracelular directo o por la liberación de otras moléculas que van a regular, como lo son los 2° mensajeros. Si tenemos un ligando que se une a un receptor y se forma un 2° mensajero, estamos hablando de un “acoplamiento ligado a proteína G” (ese receptor esta unido a la proteína G), esto se

traduce en un efecto intracelular directo o en la liberación de moléculas reguladoras que vendrían a ser los 2° mensajeros.

En la imagen tenemos el receptor que se encuentra atravesando la membrana y

allí se va a unir el ligando, a su vez este receptor se encuentra unido a la proteína G (el cuadro rojo señala los 2° mensajeros).

Respuesta fisiológica que desencadenan los receptores farmacológicos cuando son activados:

1- La interacción droga-receptor conduce a la formación de un mediador (2° mensajero). Esta es la respuesta más común debido a que la mayoría de los fármacos actúan dando lugar a la formación de un 2° mensajero.

2- Modificación de los canales iónicos, ya sea por forma directa al unirse la droga con el receptor o de manera indirecta al formarse un 2° mensajero.

3- Acción directa sobre organelas subcelulares. Ejemplo: los receptores intracitoplasmáticos. Cuando hablamos de hormonas esteroideas el receptor está ubicado en el núcleo. Además tenemos los receptores digitálicos que actúan en la bomba Sodio/Potasio inhibiéndola.

PROTEÍNA G Y 2° MENSAJEROS.

La estructura macromolecular para que se pueda dar la interacción droga-receptor debe poseer:

- Subsitio de reconocimiento, que estaríamos hablando de afinidad. - Subsitio de transducción, que sería la proteína G, responsable de la regulación

de la actividad enzimática.

- Subsitio catalítico, se refiere a la presencia de proteínas catalíticas, gracias a las cuales, se va a producir la enzima, que es la responsable de que se inhiba o se produzcan la formación de 2° mensajeros

Ejemplos de 2° mensajeros:

- Adenilatociclasa, activada por AMPc. - Guanilatociclasa, activada por GMPc. - Fosfolipasa C, activada por IP3 y DAG.

BUSCAR: Efecto visible del IP3 y DAG.

Si nosotros tenemos una droga agonista, ésta tiene mayor afinidad por los

receptores activos. Por lo tanto si yo administro una droga agonista, activo el receptor y se produce el acoplamiento con la proteína G la cual tiene tres subunidades; alfa, beta y gamma, esta unión de proteína G con el receptor, forma el complejo, droga-receptor-proteína G, el cual produce una modificación en la conformación de la proteína G: se separa la sub-unidad alfa de la beta y de la gamma, estas dos si quedan juntas para que se me forma el complejo proteína G- GTP, que entra a la célula y puede actuar de forma directa sobre los canales iónicos o produciendo la enzima que me va a activar o formar el segundo mensajero.

La proteína G obtiene la energía del fosfato, para activar o inhibir la producción

de enzimas que sintetizan o inhiben segundos mensajeros. Al saber cuáles son y la función de los 2° mensajeros se sabe el efecto que van a producir.

Cuando la proteína G se separa del complejo droga-receptor, o termina este

efecto, ella vuelve a su configuración inicial para poder formar nuevamente un segundo mensajero.

Si es una droga antagonista ocupa el receptor, pero no hace nada; debido que al

usar una droga de este tipo lo que se busca es inhibir la modulación de esa célula de manera “inhibitoria”.

Acotaciones:

- Varios receptores pueden utilizar la misma proteína G. - Un receptor puede usar distintas proteínas G. - Una proteína G puede activar diversos efectores. - Diversas proteínas G pueden activar un único receptor.

La proteína G puede ser: - Proteína Gs o estimuladora. - Proteína Gi o inhibitoria. Se sabe que si es estimuladora va estar en aumento la formación de enzimas y

si es inhibitoria estará disminuyendo la formación de enzimas, para que no se forme los segundos mensajeros.

PROTEÍNA G RECEPTORES VÍAS EFECTORAS/ DE SEÑALIZACIÓN

Gs o estimuladora

Aminas ß-adrenérgicas, glucagón, histamina,

serotonina, otras hormonas

↑Adenilciclasa ↑ AMPc

Gi1, Gi2, Gi3

Aminas α adrenérgicas, acetilcolina (receptores muscarínicos), opiodes,

serotonina y otros

Incluye: ↓ adenilciclasa ↓AMPc Canales de K abiertos

↓FC

Golf Odoríferos (epitelio olfatorio)

↑ Adenilciclasa ↑AMPc

G0 Neurotransmisores cerebral (aun no identificados

específicamente)

Aun sin aclarar

Gq Acetilcolina (ej receptores muscarínicos), bmbesina,

serotonina (receptores 5HT)

↑fosfolipasa C ↑IP3, DAG, Ca citoplasmático

Gt1, Gt2 Fotones (rodopsina y opsinas coloreadas en

bastoncillos y conos de la retina)

↑ GMPc fosfodiesterasa ↓GMPC (fototransducción)

Ejemplo: paciente con taquicardia, se le debe administrar una droga que ocupe

o bloquee los receptores adrenérgicos o que bloquee los receptores muscarínicos, para disminuir la actividad de la adenilciclasa y por lo tanto disminuir la formación de los segundos mensajeros, se produce la apertura de canales de potasio para que entre más potasio a la célula y secundariamente el efecto encontrado es la disminución de la frecuencia cardíaca.

La proteína G puede activar los canales iónicos por mecanismos directos o

indirectos: - Directo: sin acción de compuestos intermedios, es decir, viene la droga, se une

al receptor acoplado a la proteína G, sin formación de segundos mensajeros actúa sobre los canales iónicos bien sea aperturando o cerrando.

- Indirecto: se da por la presencia de los efectores o de segundos mensajeros Acotación: los neurotransmisores son endógenos.

SEGUNDOS MENSAJEROS La síntesis de 2° mensajeros constituye un proceso intermedio. El proceso

inicial es la formación del complejo droga-receptor-proteína G-GTP, en el proceso intermedio hay activación de las subunidades catalíticas que sería la enzima, para producir una activación de 2° mensajeros y el proceso final

es el efecto biológico para modular la división celular, bien sea para activarla o para inhibirla. Es importante saber que los segundos mensajeros son producto de metabolismo celular y actúan de forma exclusiva a nivel intracelular (es decir, que no se puede administrar de manera exógena un 2° mensajero).