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Clase 25/03/2009 Angelina Zumbado / Rodolfo MadrigalDra. Badilla

Sistema Nervioso Autónomo: Agonistas Adrenérgicos

Corrección de la clase anterior: la presentación de epinefrina comercial es de 1:1000

Ya habíamos hablado de los agonistas endógenos adrenalina, noradrenalina que no son selectivos. Ahora vamos hablar de los fármacos Agonistas adrenérgicos selectivos. Vimos que la epinefrina no es selectiva porque actúa sobre todos los receptores con mayor afinidad por β2, mientras que la norepinefrina actúa en receptores α y en β1 lo que hace que todos sus efectos sobre la musculatura sean muchísimo más importantes porque no tiene el efecto β2

que los regule.

Agonistas adrenérgicos a 1

Fenilefrina a1 selectivo más un poquito de afinidad por β no esta claro si es 1 o 2 en muy altas dosis. Es vasoconstrictor por lo tanto la presión arterial va a estar aumentada, cuando se producen eventos importantes de presión arterial habían mecanismos compensatorios con los baroreceptores, de tal manera que por ser un a1 sistémico al aumentar la resistencia vascular periférica, además del aumento de presión arterial dosis dependiente, este aumento censado por los baroreceptores me puede producir un poquito de bradicardia sinosal que es por efecto vagal (se sabe que es vagal porque si se da atropina, no ha un paciente, a un animal no se va a producir la bradicardia) por ser un evento compensatorio por los baroreceptores, usualmente en el organismo no se pueden manejar presiones tan altas, hace compensación, en este caso Metoxamina (a1 sistémico selectivo).

Metaraminol selectivo a1 y aparece en algunos textos que es liberador de NE

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Midodrine es un selectivo a1 vía oral

Agonistas adrenérgicos a 1 ( a 2?)

Acción tópica: Nafazolina, Oximetazolina (a 2), Tetrahidrozolina, Fenoxazolina, Tramazolina, Clorobutanol, la mayoría son descongestionantes nasales, porque lo que van a producir es vasoconstricción de las mucosas por un efecto a, pero acordémonos que este efecto a a veces es tan importante que se produce un rebote, por lo que es una de las indicaciones importantes que se debe hacer a el paciente. El efecto a es tan importante que el organismo dice no podemos tener tanto a, sino que entonces produce vasodilatación de las mucosas y empezamos entonces en ese circulo que el paciente debe saber reconocer. Se produce mucho sobretodo con la Tetrahidrozolina la Visina en los ojos, que se ponen para un poquito y luego el paciente se lo sigue poniendo y hasta que termina con los ojos rojos.

Agonistas adrenérgicos a 2

Clonidina: recordemos que habían a2 en receptores presinápticos y postsinápticos y ahora agreguémosle que hay receptores en SNC, pasa lo siguiente con la Clonidina:

Aumenta PA x a2 en los receptores postsinápticos en lecho vascular por vasoconstricción es un efecto de baja afinidad por lo tanto un efecto inicial y transitorio

Disminuye PA x a2 centros de control central de la presión arterial (SNC) en el tallo encefálico

Disminuye PA x a2 en los receptor presinápticos, porque disminuyen la liberación y producción de noradrenalina, se esperaría una disminución de todo el sistema simpático.

Disminuye FC x estimulo PS vagal ( tono vagal)

Entonces aunque podemos estar pensando que la Clonidina es un agente hipertensor por ser agonista adrenérgico a2 en realidad es un agente antihipertensivo principalmente por los receptores que están dentro del SNC, pero también por los presinápticos.Hay unos receptores a nivel central que son los Receptores Tipo I (Imidazoline Rs) y se piensa que estos median ¯ PA y ¯FC por reducción de la actividad simpática central. Hay fármacos que van por este tipo de receptores como la Moxonidina, Rilmenidina, Brimonidina, Guanfacina estos ¯ RVP y provocan vasodilatación, fueron producto de los resultados obtenidos con la Clonidina.

Usos de la Clonidina: Tx HTA Síndrome de abstinencia: porque en el síndrome de abstinencia hay un componente

central muy importante, a estas personas se les sube la presión, tienen un descontrol y descompensación terrible a nivel de mediadores

Pre anestesia (¯ uso de anestesia) Calores de menopausia, porque bloquean los efectos simpáticos neurovegetativos.

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Tx de diarrea en DM con neuropatía autonómica, no se tiene clara la explicación, podría ser que al bloquear la vía simpática de alguna manera se podría estar disminuyendo la diarrea; pero se esperaría que fuera la vía parasimpática, es un dato que aparece en la literatura por si algún día ustedes se lo encuentran.

Efectos adversos: Boca seca Sedación Disfunción sexual Bradicardia marcada Dermatitis por contacto ( 15-20 %) el efecto adverso más importante.

Un susto es un efecto simpático, donde se sube la presión, incluso hasta un infarto por un aumento importante de noradrenalina y adrenalina.

Agonistas adrenérgicos β no selectivos:

Cuando estamos hablando de estos que se esperaría de β1, un aumento de la frecuencia cardiaca y de otras cosas, mientras que de β2 una vasodilatación, este es muy importante en corazón y bronquios porque provoca broncorelajación.Acordémonos que antiguamente para la broncorelajación se utilizaba la epinefrina pero tenia todos los efectos secundarios β y α, entonces el paciente se ponía con mucha taquicardia, frío, con una vasoconstricción, etc.Entonces la estrategia apareció después con el Isoproterenol que tenía solamente efectos β.

Isoproterenol: es un agonista adrenérgico β no selectivo

Aumenta frecuencia cardiaca por β1 Disminuye la resistencia por β2, por lo tanto disminuye presión arterial Como no hay α no hay efectos compensatorios, es puro efecto β Aumenta presión sistólica o la mantiene igual por β1 y disminuye presión diastólica

por β2

Disminuye tono en músculo liso bronquial y gastrointestinal Efecto Ionotrópico positivo y Cronotrópico positivo por β1

Produce taquicardia y palpitaciones que nos pueden llevar a arritmias

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Agonistas adrenérgicos β1 “selectivos”

Dobutamina: β1 > β2>> a Este fármaco no, pero cuando un fármaco tiene un poquito de selectividad por un receptor este efecto aumenta a medida que aumenta la dosis con los que no son totalmente selectivos. La dobutamina tiene dos isómeros:(-) isómero levo (+) isómero dextro

(-) a agonista (-) β agonista (+) a antagonista (+) β agonista 10 veces másEn caso de disminución de la frecuencia cardiaca el fármaco que prevalece en este caso es el (+) β agonista, tiene una vida media corta (2 min), puede desarrollar tolerancia y se utiliza en situaciones de emergencia en unidades de cuidados intensivos esta muy bien controlado en casos de que los pacientes por alguna razón se les disminuye la frecuencia cardiaca y necesitan un estimulo a el corazón. Y vean que importante tiene efectos β1, -Automatismo de nodo AV, E. Cronotrópico > E. Inotrópico, Conducción Aurículo-ventricular, pero al tener un poquito de afinidad por β2 hace que no me afecte la resistencia periférica, además de tener un poquito de vasodilatación esto hace que no se descarguen mecanismos compensatorios y hace que se reduzca la postcarga por el β2.Efectos secundarios:

Taquicardia sinusal Arritmias Ojo en Infarto agudo de miocardio, hay muchas teorías al respecto, una de ellas es

que si el paciente esta con algún problema de necesidad que el corazón responda bien se pueden utilizar estos fármacos, generalmente se utilizan postinfarto, por tener una vida media corta y el efecto es transitorio.

Usos: Bradicardias RCP Tx a corto plazo de descompensación cardíaca, podría ser el infarto Shock cardiogénico, Shock Endotóxico, donde el corazón por alguna razón

disminuye su frecuencia, por alguna bradicradia, por alguna lesión, un infarto, etc

Agonistas adrenérgicos b 2 “selectivos”

Algunos no son selectivos totalmente y muchísimos de estos que al aumentar la dosis, se pierde la selectividad.La estrategia con los b Agonistas, que ya vimos que estos funcionan en broncorelajación, y conocemos el problema del asma recurrente que ha necesitado de tratamiento toda la vida, pero teníamos el problema de que la adrenalina se utilizaba pero tenía muchos efectos

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secundarios, el isoproterenol que es b1 y b2, y no queremos tener a un paciente con una taquicardia tan terrible. Por lo que entonces la estrategia buscaba b2 selectivos:

Terbutalina 6-8h (B) Albuterol (Salbutamol) (4-6 h)(C) Pirbuterol ( 4-6 h) Bitolterol (3-6 h) Fenoterol ( no en EEUU) Formoterol ( 12 h) Salmeterol (12 h) Orciprenalina β2 uterino (B) Ritodrine β2 uterino (B)

La Orciprenalina y el Ritodrine por tener un poquito más de selectividad por β2 uterino, se podrían usar en caso de amenaza de aborto porque me ayudan a disminuir las contracciones provocadas por los receptores β2 cuando inicia la labor de parto.

Como se observa hay una gran gama, pero se hará énfasis en el Salbutamol, porque es el fármaco que más se utiliza en Costa Rica para el tratamiento del asma. Y se va a hablar de los β2 de vida media larga que prácticamente serían el formoterol y salmeterol.

Salbutamol

Es un fármaco que se utiliza muchísimo en Costa Rica y lo tiene la CCSS, de ahí su uso extendido. Dado que es un fármaco de rescate es importante manejar las dosis. Se presenta en vía oral así como en inhalaciones, en algunos casos mezcladas con esteroides. Y en el asma inducida por ejercicio, que es una de las indicaciones importantes del salbutamol, se utilizan 2 inhalaciones 15 minutos antes del ejercicio. Es categoría C, pero a pesar de eso en la seguridad social cuando no hay oxiprenalina, utilzan salbutamol.

Dosificación

2-6 años= 0.1-0.2 mg/kg/ dosis tid 6-12 años= 2 mg/ dosis tid-qid Adultos= 2-4 mg/ dosis tid-qid

Inhalaciones > 12 años y adultos1-2 inh. cada 4 – 6 horas

El efecto pico por vía oral se observa a las 3 horas pero las nebulizaciones de 0.5 a 2 horas. Pensando en esto, a los chiquillos habría que nebulizarlos una media hora antes de que hagan ejercicio, pensando en un posible cuadro de asma inducida por el ejercicio. La vida media corresponde a 3.8 horas y la duración del efecto de 3 a 4 horas. Tiene metabolismo hepático que hay que considerar.

Sabiendo que es un fármaco β2 agonista de mayor selectividad en bronquios, es necesario considerar algunas interacciones: antihipertensivos, inhibidores de la MAO, antidepresivos

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tricíclicos, algunos beta bloqueadores, simpaticomiméticos porque potencian efectos cardiovasculares y aumento de las arritmias malignas con anestésicos.

En el caso del asma se sabe que los mediadores involucrados comprometen el tejido y se ha observado que beta agonistas como el Salbutamol, no solo tienen un efecto beta como tal, sino que inhiben las síntesis de leucotrienos D4. Y si estamos pensando que el asma es un proceso inflamatorio, entonces los leucotrienos juegan un papel importante.

Entre los efectos secundarios se pueden observar taquicardia, disminución de la presión arterial por β2, peligro de muerte, edema pulmonar, necrosis miocárdica, aumento de glucosa (el cual según la última edición del Goodman se da por los β2 presinápticos).

En presencia de un agonista constantemente, los receptores posinápticos se internalizan por down regulation y esto deja a la persona con menos receptores para responder, a pesar de que se está agonizando con el fármaco y por ello se habla que existe el peligro de muerte.

Los tratamientos ahora se están dirigiendo hacia el control de la inflamación y es por ello que la primera elección corresponde a un esteroide, sobretodo inhalado. Porque ya los β2

agonistas que se usaron por muchísimo tiempo se sabe que tienen los efectos antes mencionados.

Respecto al estudio SMART, que fue un estudio grande y con sus deficiencias y muy criticado, que utilizó pacientes mayores de 12 años, que no habían tomado beta bloqueadores y utilizó salmeterol y placebo. Luego de 28 semanas el estudio se suspendió, porque comenzaron a registrarse muertes (18 pacientes afroamericanos), pero a raíz de esto lo más importante que se estableció es que se tenía que tener mucho cuidado con los β2

agonistas, por el riesgo de muerte asociado.

A raíz de este y otros estudios, GINA estableció los esquemas para el tratamiento del asma.

1. Bajas dosis de corticoides inhalados y un modificador de leucotrienos.2. Se añade un beta agonista de acción prolongada.3. Se añade el beta agonista de acción prolongada, pero con corticoides a medianas o

altas dosis. 4. Se recurre a corticoides en dosis altas.

En todo momento beta agonistas de acción corta como terapia de rescate.

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El esquema del Harrison es análogo y también recalca que los beta agonistas son tratamiento a demanda y no sostenido.

(La doctora hace referencia rápida a la escalera en el caso de mayores y menores de 5 años. Revisar de las diapositivas).

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Importante recordar la clasificación del asma, donde se encuentra el subtipo intermitente, el asma moderada, el asma leve y asma severo.

Del asma también recordar que a la fecha no han surgido nuevos tratamientos. Lo que se ha dado es una reconceptualización de la enfermedad al clasificarla como una afección de tipo inflamatoria y una reestructuración de los tratamientos. En el caso del Seretide, el uso de microdosis permite reducir los efectos secundarios al mismo tiempo que mantiene las ventajas de usar la inhalación.

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Para lo que es la terapia de rescate recordar que se recurre a agonistas b2 de acción corta ya que son los agentes de elección para aliviar broncoespasmo ( con inicio de acción en < 5 minutos y duración 5-8 horas; son altamente eficaces; la preferencia se da por agentes selectivos (salbutamol, terbutalina) que no selectivos (efedrina, isoproterenol) dada la menor cantidad de efectos cardiovasculares y mayor duración de acción; recordar que se pretende regular la obstrucción del flujo de aire, NO la inflamación, a través de la relajación directa del músculo liso bronquial.

En el caso de la terapia de rescate, también se utilizan los anticolinérgicos, pues la vía colinérgica también inerva al bronquio. Destaca que son broncodilatadores, reducen el tono vagal, reducen la tos debida a irritantes, tienen un efecto lento y moderado, son sinérgicos con los agonistas b2 y no tienen efectos secundarios serios. Esto se verá en la clase de anticolinérgicos.

Finalmente algunas recomendaciones de la FDA:

1. Beta agonistas de acción larga no se deben utilizar como primer medicamento en el tratamiento del asma.

2. Los LABAs (por sus siglas en inglés) deben añadirse al tratamiento del asma solo si otras medicaciones no controlan el asma, incluyendo el uso de corticoesteroides de bajas o medianas dosis.

3. No utilizar LABAs para tratar sibilancias que están empeorando. Acudir al profesional de la salud si las sibilancias empeoran al utilizar LABAs.

4. Los LABAs no alivian sibilancias repentinas. Para el tratamiento de estas, siempre tener a mano un medicamento broncodilatador de acción corta.

5. No interrumpa el tratamiento con LABAs o cualquier otra medicación para el asma que su profesional de la salud haya prescrito, a menos que haya discutido con él o ella la suspensión o continuación del mismo.

Nota: varias de las diapositivas en inglés relativas a asma la profe se las saltó. Lo acá escrito es lo que ella discutió en clase según diapositivas.

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