Farmacología del Sistema Colinérgico

                                                                                                                                

Principales co-transmisores del SNA

Sitios de acción de Fármacos

Neurotransmisión Colinérgica

Unión neuromuscular

Colina Acetil transferasa

-Hunts en 1900 descubrió la acetilcolina

- Dale en 1914 diferenció dos tipos de receptores para la acetilcolina

Dale’s Experiment:

Sangre y fluidos corporales10 uM

100mM

1mM

Terminal postganglionar, M2 efecto (-)

Union neuromuscularNicotínico presináptico (+)

Amanita Muscaria

                                                                       

          

Hongos que Contienen MuscarinaInocybe

Aeruginascens

                               

    

Agonistas Muscarínicos

Tabla. Propiedades de los esteres de colina

Choline EsterSusceptibility toCholinesterase

MuscarinicAction

NicotinicAction

Acetylcholine chloride

++++ +++ +++

Methacholine chloride

+ ++++ None

Carbachol chloride Negligible ++ +++

Bethanechol chloride

Negligible ++ None

       

Receptores Muscarínicos

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Receptores Muscarínicos

M1 (neuronal):

Localización: SNC, corteza, hipocampo, glándulas gástricas y salivares.Respuesta celular: Aumenta IP3, DAG. excitacion, (lento epsp), aumenta conductancia al K+.Acción: Excitación del SNC (memoria), aumenta secreción gástrica.Agonistas: Ach, CCh, oxotremorina, McNA343Antagonistas: Atropina, dicicloverina, tolteridona, oxybutinina, ipratropium,Pirenzepina, mamba toxin MT7

M2 (cardiáco):Localización: Corazón auricula, músculo liso del intestino y en el SNC.Respuesta celular: Inhibición de la adenilato ciclasa, baja la permeabilidad del Ca+2, aumenta conductancia al K+.Acción: Inhibición de la frecuencia cardiáca, inhibición neuronal, efectos centrales como temblor e hipotermiaAgonistas: Ach, CCh, oxotremorina.Antagonistas: Atropina, dicicloverina, tolteridona, ipratropium, Gallamina

M3 (glandular/ músculo liso):

Localización: Glándulas exocrinas (gástrica, salivar, etc), músculo liso del intestinoy del ojo. Células endoteliales de las arteriolas.Respuesta celular: Aumenta IP3 y aumenta conductancia al Ca+2 .Acción: Aumenta secreción gástrica y salivar. Contración del músculo liso del intestino, acomodación ocular y vasodilatación de las arteriolas.Agonistas: Ach, CCh, oxotremorina.Antagonistas: Atropina, dicicloverina, tolteridona, oxybutinina, ipratropium,

M4:

Localización: SNC, corteza, estriado y pulmonesRespuesta celular: Inhibición de la adenilato ciclasa, baja la permeabilidad del Ca+2, aumenta conductancia al K+.Acción: Estimula el movimiento locomotor.Agonistas: Ach, CCh, oxotremorina.Antagonistas: Atropina, dicicloverina, tolteridona, oxybutinina, ipratropium,mamba toxin MT3

M5:

Localización: SNC en sustancia nigra, glándulas salivares, músculo ciliar del iris.Respuesta celular: Aumenta IP3, Excitación, aumenta conductancia al Ca+2 .Acción: Desconocida.Agonistas: Ach, CCh, oxotremorina.Antagonistas: Atropina, dicicloverina, tolteridona, oxybutinina, ipratropium,

VASODILATACION MEDIADA POR ACCION MUSCARINICA

http://circres.ahajournals.org/content/vol93/issue2/images/large/4FF1.jpeg

1) Pilocarpina: Agonista parcial de los receptores muscarínicos.

Uso Clínico: Tratamiento del glaucoma. Contrae el músculo ciliar (ajuste de la curvatura del cristalino y músculo constrictor de la pupila

Agonistas Muscarínicos usados Terapeúticamente

2) Betanecol: Agonista de los receptores muscarínicos. Uso clínico: Hipotonía gastrointestinal y urinaria.

                                                                                                                                                                                                      

Figure 8.101 Eyeball.

PARASYMPATHETIC CONTROL OF ACCOMODATION

Tiempo de aparición: 0.5- 2 horas

Tiempo de Duración: de 6 a 24 horas.

Signos físicos y Síntomas:Salivación, lagrimación, urinación, defecación, contracción gastrica, miosis, emesis, bronco espasmos, bradicardia, hipotensión, piel enrojecida, sudor, contracción pupilar, visión borrosa, ojos llorosos, secreción bronquial,respiración cortada, vómitos, diarrea, etc.

Intoxicación por la ingesta de hongos con muscarina

Antagonistas MuscarínicosTodos son antagonistas competitivosEllos suelen tener un grupo aromático grande en vez del grupo acetiloAtropina (Atropa Belladona): -Antagonista no selectivo. Buena absorción oral, liposoluble cruza la barrera hematoencefálica. -Uso clínico: Se administra junto con la anestesia para reducir la secreción bronquial, envenenamiento con agonistas muscaríncos (hongo amanita muscaria),con bloqueadores de la AChE como los insecticidas organofosforados, hipermotilidad intestinal. Tratamiento del parkinson.-Efectos adversos: Mucosas secas, visión borrosa y retención urinaria.-Administración: Oral-Absorción: Liposoluble, gastrointestinal, cruza la barrera hematoencefálica-Metabolismo hepático: Vida media 2-3 horas.Atropina metonitrato: Actúa periféricamente. Usado contra la hipermotilidad gástrica.Dicicloverina (dicilomina): Antiespasmódico.Ipratropium: Broncodilatador en caso de obstrucción bronquial (asma, bronquitis), administradopor inhalación

Ciclopentolato y tropicamida: Gotas para los ojos para producir midriasis y cicloplegia, de menor tiempo de acción que la atropina. Cuidado con pacientes que pueden presentar glaucoma.

Pirenzepina: Selectivo M1. Inhibe secreción gástrica por acción sobre las células ganglionares). Poca acción sobre el SNC y el músculo liso.

Oxybutinina y tolterodina: Tratamiento para la incontinencia urinaria .Efectos no deseados: boca seca, constipación y vision borrosa.

Escopolamina (hioscina):Similar a la atropina, depresor del SNC. Utilizado en problemas motores como el parkinson y mareos.Efectos adversos: Sequedad de las mucosas, atontamiento, episodios sicóticos.Sedante (se administra junto con analgésicos)

Sobredosis de Nicotina produce super actividad del sistema simpático y disfunción de la unión neuro-muscular. Esto incluye taquicardia, hipertensión pupilas dilatadas debilidad y parálisis muscular.

Receptores Nicotínicos

GanglioMúsculo esquelético SNC

Receptor Nicotínico

Receptor Nicotínico

Receptores Nicotínicos

(α1)2β1δε

Localización: Unión neuromuscular.Acción celular: Aumenta permeabilidad al Na+ y K+. Excitador.Agonistas: Ach, CCh, suxametoniumAntagonistas: Tubocurarina, Pancuronium, hexametonium, α-conotoxina, α-bungarotoxina.

(α3)2(β4)3

Localización: Ganglio, neurona postsinápticaAcción celular: Aumenta permeabilidad al Na+ y K+. Excitador.Agonista: Ach, CcH, nicotina, epibatidina, dimetilfenilpiperazinium.Antagonistas: Mecamilamina, trimetapan

(α4)2(β2)3

Localización: SNC pre y post sinápticoAcción celular: Aumenta permeabilidad al Na+ y K+. Excitador pre y post.Agonistas: Nicotina, epibatidina, Ach, citosinaAntagonistas: Mecamilamina, metilaconitina, α-conotoxina,

(α7)5

Localización: SNC pre y post sinapticoAcción celular: Aumenta permeabilidad al Ca+2.Agonistas: Epibatidina, dimetilfenilpiperazinium.Antagonistas: Metilaconitina, α-bungarotoxina,

Receptores Nicotínicos

Agonistas Nicotínicos Ganglionares

Nicotina, lobelina y dimetilfenilpiperazinium Afectan preferencialmente el ganglio en comparación con la placa motora. No tienen uso clínico, solo experimentalmente.Respuestas complejas, estimula y luego produce bloqueo de la estimulación ganglionar.

Intoxicación con Nicotina: Insecticidas que contienen nicotina.

Síntomas: Nausea, salivación, dolor abdominal, vómito, diarrre, sudación fría, dolor de cabeza, mareo, visión borrosa, confusión mental, debilidad, disminución de la presión sanguínea, respiración dificultosa, pulso irregular y débil. Muerte puede ocurrir en pocos minutos por falla respiratoria.Tabaco contiene 1 a 2% de nicotina

Sobredosis en el adulto: 60 mg

Absorción gástrica: Lenta y puede ser contrarestada induciendo el vómito.

Terapia: Inducir el vómito y lavado estomacal.

Agentes Bloqueadores de la Actividad Ganglionar

Pueden actuar a distintos niveles:1. Inhibición de la liberación de acetilcolina, ej: Hemicolium y la toxina botulina.

2. Prolongada depolarización, ej: Nicotina.

3. Bloqueadores de los receptores nicotínicos ej: Hexametonium, pentolinium, trimetafan, mecamilamina.

Efectos de los Bloqueadores de la Actividad Ganglionar“Hexamethonium-man”Disminución de la presión arterial (principalmente por bloqueo de los ganglios simpáticos lo cual causa vasodilatación arteriolar.Reflejos cardiovasculares como la venoconstrición están bloqueados.Hipotensión postural.Disminución de las secreciones gastrointestinales, tono y motilidad intestinalCon excepción de trimetafan, estas drogas no se usan clinicamente.Trimetafan: Uso clínico: en anestesias para disminuir hemorragías y presión sanguíneaAdministración: intravenosa para cierto tipo de anestesias. Excreción: renal.

Receptor Nicotínico

Tres estados del receptor Nicotínico de Acetilcolina

Unión Neuromuscular

Agentes Bloqueadores de la Actividad Neuromuscular

A)Agentes Bloqueadores no Depolarizantes:Actúan sobre los receptores nicotínicos.Curare: Mezcla de alcaloides provenientes de platas de América del sur. Usado en las flechas por los indios. Una de las substancias es la tubocurarinaDrogas sintéticas: Pancuronium, vecuronium y atracurium (diferencias en su tiempo de acción). Todos son amonios cuaternarios, de difícil absorción y rápida excreción.Uso terapéutico: En cirugías para conseguir la relajación del músculo esquelético, particularmente el de la pared abdominal y disminución de la administración de anestesia.Facilita procesos como la intubación, laringoscopía, broncoscopía y esofagoscopía.Usado para prevenir trauma durante electro shock.Mecanismo de acción: Antagonistas competitivos de los receptores colinérgicos de la placa motora.Administración: IntravenosaExcreción: Principalmente renal. Metabolizados en el hígado.Efectos adversos:Disminución de la presión arterial, liberación de histamina,inducción de broncoespasmos, debilidad muscular, paralísis totalSNC: No puede penetrar BHE. (Smith el anestesiologo).

Ganglios autonómicos: Existe grado de inhibición.

Tubocurarine: Hipotensión, taquicardia

Gallamina: Arritmias cardiacas e hipertensión.

Pancuronium, metocurina y alcuronium: menor acciónn. Pueden aumentar presion arterial

Atracurium y vecuronium: más selectivos

Administración: Intravenosa. Tubocurarina: Acción comienza a disminuir a los 20 min (2-4).

Administracion cutanea o intraarterial: Liberacion de histaminas y excesiva secreción bronquial y salival.

Efectos adversos: Disminución de la presión arterial, liberación de histamina, inducción de broncoespasmos.

Toxicidad: Apnea, colapso cardiovascular y liberación de histaminas.

Acción de otras drogas sobre los bloqueadores nicotínicos:

Administración de Anti-ChE: Sobredosis o terminado el procedimiento quirúrgico.

Administración de antagonistas muscarínicos: para prevenir estimulación de receptores muscarínicos.

Antibióticos aminoglicósidos: Inhibición de la liberación de ACh.

Toxicidad: Prolongada apnea, colapsus cardiovascular y acción debida a la liberación de histaminas.

Pacientes: Reciben fenitoinaresistencia

Neonatos- hipersensibilidad.

Tubocurarine: Tiempo de acción 1-2 horas. 100% excreción renal. No cruza la placenta.Efecto adverso: Hipotensión (bloqueo del ganglio y liberación de histaminas) Broncoconstricción (histaminas)

Galamina: Acción lenta, duración 1-2 hrs. Renal sin degradación metabólica.Efectos adversos: Taquicardia

Pancuronium: Tiempo de acción intermedio, duración 30 min. Parcialmente hidrolizado en el hígado.Efectos adversos: Taquicardia e hipotensión.

Vecuronium: Tiempo de acción intermedio, duración 30 min. Rapidamente metabolizado. No acumulación con multiples dosis.Pocos efectos colaterales

Atracurium: 30 min de acción. Rapidamente metabolizado por estereasas plasmáticas.Libera menos histaminasEfectos Adversos:Hipotensión transciente.

A) Agentes Bloqueadores no Depolarizantes:

N

N

O

OHO

MeO

CH3

CH3H

OH

OMe

CH3

CH3

H

+Cl-

+Cl-

Tubocurarine HCl - Generics

Atracurium Besylate - Tracrium®

N

OMe

MeO

MeO

MeON

OMe

OMe

OMe

OMeO O

OO

CH3CH3 ++

SO3-

2

NN

OCH3

CH3

O

CH3O

CH3O

CH3

CH3+

Br-

Pancuronium Br - Pavulon®

+

Br-

NN

OCH3

CH3

O

CH3O

CH3O

CH3

+

Br-

Vecuronium Br - Norcuron®

B) Agentes DepolarizantesEjemplos: Succinilcolina, Decametonium y SuxametoniumUso clínico: Cirugías, se administra con la anestesia para relajar la musculaturaesqulética, proceso de intubación o en ventilación mecánica.Mecanismo de acción: Agonistas del receptor nicotínico1. Depolarizar la membrana. 2. Depolarizacion larga. 3. Bloqueo de la transmision neuromuscular.Administracion: IVEfecto:Transientes fasciculaciones musculares-paralisis muscular. Capacidad vital se reduce en un 25%.Tiempo de accion: 5 min UltrarápidoDesventajas: Dolor muscular. Perdida de potasio, ganancia de sodio, calcio y cloro. Hipertermia maligna (haloetano) Neonatos (resistencia)Efectos adversosBradicardia: Se previene con atropina (antagonista muscarínico)Aumento de K+ en el plasma. Peligroso en pacientes quemados.Accion a nivel de los ganglios: Menor acción (succilcolina: bradicardia, hipertension y taquicardia.Liberacion de histaminas: Poco

.

(CH3)3NO

ON(CH3)3

O

O

++Cl-Cl-

Succinylcholine Cl - Anectine®, Quelicin®

Sitio de Acción de Fármacos que afectan la Transmisión Colinérgica

Drogas que actúan presinápticamente1) Inhibición de la síntesis de Acetilcolina:Hemicolium y trietilcolina: Bloquean el transporte de colina al terminal nervioso.No tiene aplicación clínica si experimental.Hemicolium inhibidor competitivo del transportador.Trietilcolina, inhibidor competitivo, transportado, acetilado, incluido en las vesículas sinápticas, secretado pero sin actividad colinérgica.Vesamicol: Inhibe el transporte a la vesícula sináptica.

2) Drogas que inhibe la liberación de acetilcolina:

Mg+2, Streptomicina y neomicina: Inhiben la entrada de Ca+2 a la célula..Toxina Botulinium:Proteína producida por la bacteria Clostridium botulinum, causa botulism. DL: 10-12.Se une especificamente receptores de la neurona colinérgica y una vez dentro corta proteínas importantes para la exocitosis como sintaxinas.Se usa esta proteína para tratar espasmos del párpado.-Bungarotoxina:Proteína proveniente del veneno de la serpiente (fosfolipasa)-Bungarotoxina: Bloquea receptores postsinápticos colinérgicos.

Drogas que Aumentan la Transmisión ColinérgicaInhibición de las Colinesterasas:

AChE : Acetilcolinesterasa, específica para acetilcolina y se localiza en el espacio sináptico unido a la membrana basal y en terminal colinérgico.BChE: Butirilcolinesterasa, se encuentra en el plasma, hígado, piel cerebro y músculoLiso gastrointestinal. Hidrolisa butirilcolina, procaína y suxametonium. Función desconocida.

Fármacos que inhiben ambas:Acción corta: Edroponium.Mecanismo de acción: Se une a la región negativa de la enzima, por atrcción de cargas. Su acción es reversible y breveDuración media: Neostigmina, fisostigmina. Mecanismo de acción: Se unen covalentemente al sitio activo de la enzima.Poseen grupo carbamilo en vez de acetil-ester, el cual es transferido a la serina de la enzima.Irreversibles: Paration, malation.Compuestos organofosforados que contienen un grupo lábil fluorado o un grupo orgánico.Mecanismo de acción: Unión covalente irreversible al sitio de acción de la Colinesterasa.

ACTIVE CENTER OF ACETYLCHOLINESTERASE

VARIOUS STATES OF ACETYLCHOLINESTERASE

Clockwise: free AChE, acetylated AChE, carbamylated AChE, phosphorylated AChE

LOSS OF AN ALKYL GROUP FROM PHOSPHORYLATED AChE “AGES” THE ENZYME

AChE, phosphorylated and inhibited by DFP

“Aged” AChE

VARIOUS STATES OF ACETYLCHOLINESTERASE (1)

ACHE + acetylcholine ACHE-acetylated + choline

ACHE-acetylated + H2O ACHE + acetic acid:

This reaction is rapid, in the order of microseconds

VARIOUS STATES OF ACETYLCHOLINESTERASE (2)

ACHE + carbamyl inhibitor ACHE-carbamylated +noncarbamylated metabolite

ACHE-carbamylated + H2O ACHE + carbamic acidderivative:

This reaction is slow, in the order of hours. Thecarbamylated enzyme is reversibly inhibited, andrecovery of function is in the order of hours.

VARIOUS STATES OF ACETYLCHOLINESTERASE (3)

ACHE + phosphorlyated inhibitor ACHE-phosphorylated + nonphosphorylated metabolite:

ACHE-phosphorlyated + H2O ACHE +phophorylated derivative:

This reaction is very slow, in the order of days. Thephosphorylated enzyme is irreversibly inhibited.Pralidoxime, a reactivating agent, may be used, ifgiven before the enzyme has "aged."

EDROPHONIUM BINDS TO THE IONIC BUT NOT TO THE ESTERATIC SITE OF AChE

Edrophonium is a shorting acting inhibitor of AChE.

CARBAMYL INHIBITORS OF ACETYLCHOLINESTERASE ENZYME

See textbook for structures of agents. See classroom notes for pharmacology of these agents.

These agents are esters of carbamic acid. The general formula is below.

Carbamic acid Basic structure of carbamyl inhibitors

ORGANOPHOSPHATE INHIBITORS OF ACETYLCHOLINESTERASE ENZYME

These agents are phosphate esters

Phosphorylation of the esteratic site of AChE produces irreversible inhibition of the enzyme. Pralidoxime, a cholinesterase reactivator, if given in time, can reactivate AChE. See textbook for structures of agents. See classroom notes for pharmacology of these agents.

Basic structure of organophosphate inhibitors

REACTIVATION OF PHOSPHORYLATED ACETYLCHOLINESTERASE

• Pralidoxime has a nucleophilic site that interacts with the phosphorylated site on phosphorylated-AChE

• The group (=NOH) has a high affinity for the phosphorus atom

• Pralidoxime does not interact with carbamylated-AChE• Pralidoxime in high doses can inhibit acetylcholinesterase• Pralidoxime must be given before AChE has “aged” in

order to be effective as a reactivator of the enzyme