Cómo decidir el tratamiento con radioyodo en Carcinoma Diferenciado de Tiroides: ¿A quién, cuánto y cómo? III Reunión del Área de Conocimiento de Tiroides de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición . Madrid, 4-5 Mayo 2018

Dra. J. Sastre. Endocrinología. CH. Toledo GZES.THYC.18.01.0023n Julio 2018

Agenda • Introducción al tratamiento con radioyodo

• Ventajas/inconvenientes. Efectos adversos • Terminología • Clasificación riesgo de recurrencia

• Pacientes candidatos para recibir I131 • Actividad de I131 a administrar • Preparación para tratamiento con I131 • Conclusiones

CDT tratamiento I131 • El I131 representa el agente “teragnóstico*” más antiguo

• Primer tratamiento en CDT metastásico (1946) • 1ª Terapia de precisión: dirigida célula folicular tiroidea

(transportador NIS) • Abordaje terapéutico clásico (ALTA INTENSIDAD):

• Tiroidectomía total + ablación con radioyodo + terapia supresora TSH (casi universal)

• Supervivencia global > 90 % • Abordaje terapéutico actual: tratamiento individualizado y

orientado a riesgo: • Distintos enfoques quirúrgicos. • Utilización selectiva del I131 • Individualización en el grado de supresión TSH

* Therapy and diagnosis

CDT tratamiento I131 VENTAJAS INCONVENIENTES

Posible aumento de la supervivencia Preparación especifica

Eliminación tejido residual. Efecto tumoricida.

Ingreso

Mejoría de la sensibilidad del valor de Tiroglobulina en el seguimiento CDT. Facilita el seguimiento.

Evitar la gestación (>6 meses)

Posibilidad uso rastreo Evitar paternidad (> 4 meses)

Mejora el estadiaje Efectos adversos

CDT tratamiento I131

CDT I131 Terminología (1) • Históricamente hablando, el objetivo de la administración

postQ de I131, llamada “ABLACIÓN", era triple: • Tratar cualquier remanente de tejido tumoral desconocido (en

resto tiroideo, ganglios u otras localizaciones). • Prevenir la recurrencia. • Facilitar el seguimiento

• En cualquier paciente con metástasis conocidas o que requiriera ciclos adicionales de I131, se evitaba el término "ablación", usando en su lugar “TERAPIA”

CDT I131 Terminología (2) • Ablación de remanentes: uso de I131 para destruir el tejido tiroideo

normal con el objetivo de mejorar los niveles de tiroglobulina sérica para que sea un mejor marcador tumoral. Mejora el estadiaje inicial.

• Tratamiento adyuvante: uso de I131 para tratar CDT residual

sospechado pero no probado con el objetivo de reducir la recurrencia e incrementar la supervivencia.

• Tratamiento: uso de I131 para tratar enfermedad locorregional

residual conocida y/o metástasis a distancia, teniendo como metas la supervivencia libre de progresión, supervivencia global o incluso la curación.

Dosis (rad o Gy) vs actividad (mCi o MBq)

Bajo

Intermedio

Alto

Metástasis a distancia

Resección total

Invasión regional

Histología agresiva RAI scan Adenopatías Molecular

NO SI NO NO Lecho tiroideo

N0c LN < 5 (<0,2 cm)

WT

NO SI T3 SI Fuera del lecho

N1c LN > 5

0,2-3cm BRAF

SI NO T4 SI RCT - LN > 3

cm

Riesgo de recurrencia clasificación 2009 Modificación 2015

TG elevada

Histología agresiva: (células altas, insular, columnares, Hürtle, Folicular) o invasión vascular

CF MI MCP BRAF+

CFMI: ca folicular minimamente invasivo. MCP: micro ca papilar. CFAI: CF ampliamente invasivo

CF AI

Nueva Clasificación AJCC-TNM 8ª ed

Indicaciones • Tras tiroidectomía total o intencionadamente total. • No utilizar tras hemitiroidectomía. Tumores irresecables. • Contraindicaciones absolutas:

• Embarazo • Lactancia

• Contraindicaciones relativas: • Depresión de la funcionalidad de la médula ósea (dosis altas) • Restricción función pulmonar (mtx pulmonares) • Restricción función salivar (sialoadenitis cr post RT,QT,

autoinmune..) • Ciertas localizaciones de metástasis a distancia que pueden

originar compromiso neurológico (dosis altas).

EANM 2008

SNMMI 2012

BTA 2014

ATA 2015

NCCN 2017

Bajo riesgo T1a (≤ 1cm)*

NO NO NO NO NO

Bajo riesgo T1b-T2 N0

SI SI (controvertido)

Selectivo NO Tg postQ < 1 NO

Selectivo Tg postQ < 5-10

Riesgo intermedio T3 N1

SI SI N1 Selectivo

Selectivo N1 selectivo

T3 > 4 cm SI T3 > 4 cm SI Tg postQ > 5-10

SI

Alto riesgo T4, M1

SI SI SI SI SI

Indicaciones en las Guías

ATA 2009 Luster. Nucl Med Mol Imaging 2008. Silberstein. J Nucl Med 2012. Perros. Clin Endocrinol 2014 Haugen. Thyroid 2016 Hadad. NCCN.org. V 2.2017

Tg postQ: Tiroglobulina no estimulada post cirugía * En ausencia de otras características de riesgo

Certezas/posición concordante • I131 ha demostrado beneficio en pacientes con CDT de alto

riesgo de recurrencia : • Afectación extratiroidea macroscópica • Metástasis a distancia

• En CDT de muy bajo riesgo (microcarcinoma) T1a N0 M0 sin otras características de riesgo (extensión extratiroidea, invasión vascular, subtipo histológico desfavorable…) I131 NO estaría indicado.

I131 controversias…….

I131 incertidumbres • En pacientes de bajo riesgo (> 1 cm):

• Las Guías de las Sociedades de Medicina Nuclear recomiendan I131, pues un bajo riesgo no es lo mismo que “ausencia de riesgo”. “No hay evidencia actual para indicar que sea seguro omitir I131 con intención de ablación o adyuvancia en pacientes con NO-microcarcinoma”.

• ATA (2015) no estaría recomendado de rutina • Utilizarlo de forma selectiva (BTA 2014, NCCN 2017) teniendo en

cuenta factores individuales que pueden modificar el riesgo y la valoración del estatus postQ.

• En pacientes con riesgo intermedio de recurrencia: • ATA (2015) recomienda uso selectivo. • BTA 2014, NCCN 2017 recomiendan uso selectivo si la afectación

ganglionar o extratiroidea es limitada. En el resto de pacientes se considera favorable su uso.

Ablación I131 vs observación • Esta decisión es difícil por varios motivos:

• Las tasas de recurrencia y mortalidad causa-específica por CDT son muy bajas

• La mayoría de pacientes se presentan con enfermedad pequeña localizada, aprox 80% con enf intratiroidea N0, 3/4 partes de los mismos con tumor ≤2cm

• La terapia con I131 no está exenta de efectos adversos a corto y largo plazo

• Hay en marcha dos ensayos clínicos (IoN y ESTIMABL2), en pacientes con bajo riesgo, que comparan observación vs I131 Hará falta seguimientos largos (>10 años) para poder confirmar/descartar diferencias en tasas de recurrencia del cáncer y/o supervivencia.

Andresen. Eur Thyroid J 2017;6.

MSKCC (2013)* 1129 1986-2005 TT 100-150 NR 5 NS NS

* Nixon IJ, Thyroid 2013

Pacientes con riesgo intermedio • Los datos disponibles de eficacia del tratamiento con I131 son

limitados. • Potencial beneficio en los siguientes grupos de pacientes:

• Histologías adversas (células altas, esclerosante, columnar….) • Afectación ganglionar de gran volumen • Afectación ganglionar > c. central • Edad avanzada (> 65 a)

• Dudoso beneficio en: • Extensión extratiroidea mínima • Afectación ganglionar microscópica • Tumores intratiroideos BRAF V600E mutados

• En este último grupo de pacientes posiblemente la valoración del estatus postQ ayude a decidir la necesidad o no de tratamiento con I131

Castagna MG. J Endocrinol Invest 2016

Tratamiento I131/ Otros factores que modifican decisión

Factores habitualmente considerados

Tamaño del tumor

Multifocalidad

Tipo y subtipo histológico

Extensión extratiroidea

Afectación ganglionar y volumen de la afectación ganglionar

Metástasis a distancia

Invasión vascular

Marcadores moleculares

Otros factores a considerar….?

Edad (> 45 a, > 55 a AJCC 8ed )

Historia familiar de cáncer tiroideo

Historia personal de irradiación cervical

Presencia de ac antitiroglobulina elevados postQ

Extensión extranodal (gg)

Decisión personal del paciente

Estatus post cirugía

Cancer Res 2009

Cirugía Española 2018)

Conclusiones: La mutación del gen BRAF V600E se relaciona con una mayor resistencia al tratamiento posquirúrgico con I131 desde el inicio de la enfermedad.

Tratamiento I131/Marcadores moleculares • R 52 (ATA): El papel de los marcadores moleculares para guiar

el tratamiento con I131 tiene que ser establecido todavía. • Por lo tanto, los marcadores moleculares no pueden ser

utilizados para sentar la indicación de terapia con I131 hoy en día. (No R, IE).

• El estudio ESTIMABL 2 tendrá como objetivo evaluar la eficacia de la ablación con I-131 en los pacientes BRAF mutados.

Tratamiento I131/Estatus postQ • R 50 (ATA 2015) • A: El estatus postQ (presencia o ausencia de enfermedad) debe ser

considerado para decidir si se necesitan nuevos tratamientos adicionales (I131,Q). (RF, BCE)

• B: La TIROGLOBULINA (basal o estimulada rhTSH) puede ayudar a conocer si hay persistencia de enfermedad o solo remanente tiroideo y predecir recurrencia. (RF, MCE) Alcanza nadir a las 3-4 semanas post Q

• C: el valor óptimo de Tg postQ o en qué situación clínica se mide (basal o estimulada rhTSH) para tomar una decisión respecto al tto con I131 NO se conoce. (No R, IE)

• D: Rastreo diagnostico postQ puede ser útil para conocer el remanente tiroideo o enfermedad residual. Realizar SPECT-TC y utilizar dosis bajas I131 o I123. (RD,BCE)

Tratamiento I131/Estatus postQ

Nivel TG postQ NO estimulada Orientación terapéutica

Tg < 1 ng/ml Se asocia a respuesta clínica excelente y < 1% de recurrencia en la mayoría de los pacientes de bajo riesgo y posiblemente en los de riesgo intermedio

Tg < 1 ng/ml En pacientes de ALTO riesgo no excluye la necesidad de I131

Tg > 5-10 ng/ml En pacientes con bajo riesgo o riesgo intermedio favorecerían ablación sobre observación

Tg > 10-30 ng/ml Aumenta la probabilidad de enfermedad persistente

La estimación de la Tiroglobulina postQ, es una medida indirecta del volumen tiroideo remanente y podría utilizarse para identificar a los pacientes que SÍ requieren terapia I131.

2013 ETA Guidelines for cervical US

Extensión

Tamaño

Lamartina L. Thyroid 2017

Tamaño Multifocalidad

Extensión extratiroidea Extensión de la afectación ganglionar Subtipo histológico

Dosis I131: dosis fijas vs dosimetría • Lo más frecuente es la administración de una ACTIVIDAD FIJA

EMPÍRICA. • Casi todos los estudios prospectivos utilizan esta forma de

administración de I131. • Se pueden hacer ajustes individuales (edad y FG) • La administración con CONTROL DOSIMÉTRICO se suele utilizar en

situaciones clínicas complejas: • Insuficiencia renal • Niños • Ancianos • Metástasis pulmonares muy extensas

• Dos aproximaciones a la dosimetría: • Método indirecto: As High As Safely Administrable (AHASA) o dosimetría

sanguínea / de médula ósea • Método directo: As Low As Reasonably Achievable (ALARA) o dosimetría

lesional

ESTIMABL 1

Hilo study

Dosis I131. Ablación. • El estudio francés ESTIMABL y el británico HiLo compararon I131

ablativo con 1.1 GBq (30 mCi) versus 3.7 GBq (100 mCi) tras suspensión de la hormona tiroidea o estimulación con rhTSH

• Criterios de inclusión: • ESTIMABL: ≥ 18 años, CDT de bajo riesgo (papilar o folicular, no

histologías agresivas), pT1a N1/Nx, pT1b cualquier N, pT2 N0, siempre M0

• HiLo: 16-80 años, CDT (incluyendo Hürthle, pero no otras variantes histológicas agresivas), T1-T3 cualquier N, M0, TT con o sin vaciamiento central

• Ambos vieron que 30 no es inferior a 100 mCi respecto al "éxito de la ablación”: • 85–90% • Empleando Tg <1–2 ng/mL y eco negativa o rastreo negativo a los 6-10

meses • Ampliación a 5 años del ESTIMABL 1 no demostró diferencias en

tasas de ablación a largo plazo ni en tasas de retratamiento

Andresen . Eur Thyroid J 2017;6.

Efectos adversos y dosis I131

Andresen . Eur Thyroid J 2017;6.

No hay evidencia científica sólida que indique cuál es la actividad de I131 más eficaz en el paciente de alto riesgo con enfermedad metastásica

EANM 2008

SNMMI 2012

BTA 2014

ATA 2015

NCCN 2017

Bajo riesgo T1a (≤ 1cm)*

-- -- -- -- --

Bajo riesgo T1b-T2 N0

30-100 mCi 30-100 mCi

30 mCi Si se usa 30 mCi

30-50 mCi

Riesgo intermedio T3 N1

50-100 mCi (niños Dosimetría)

N1 150-200 mCi

30 mCi 30 mCi 30-50 mCi

Equipo MD < 150 mCi 100-150 mCi

Alto riesgo T4, M1

100-200 mCi 200 mCi (dosimetríaedad, FG)

100-200 mCi

100-200 mCi 100-200 mCi

Actividad I131 en las Guías

Hilo,Estimabl 2012

Preparación I131 • Se debe inducir una situación de depleción de yodo

corporal

Preparación I131 • La mayoría de las Guías recomiendan realizar dieta pobre en

yodo entre 7-14 días antes. • Yoduria 24 h no recomendada.

Preparación I131

• Elevación TSH

• Nivel mínimo 30 mcU/ml

(consenso)

• Retirada de tiroxina • TSH recombinante

BTA 2014

Radiother Oncol 2014

rhTSH ventajas • Evita la presencia de hipotiroidismo clínico mejorando la

calidad de vida y la productividad.(Pacini F. JCEM 2006)

• Reduce el tiempo necesario entre la cirugía y la administración de I131.(Enmanoulidis N. EJE 2009)

• La cinética del I131 y su aclaramiento renal en pacientes tratados con rhTSH producen una menor irradiación extratiroidea y una eliminación renal más rápida. (Hanscheid H. J Nucl Med 2006)

• Hospitalización más corta y predecible (Vallejo JA. Nucl Med Commun 2011)

• En nuestro medio sanitario la utilización de rhTSH supone un ahorro de costes (-614,16 €/paciente) y beneficios para la salud (0,048 AVAC), por lo que es altamente coste-efectiva. (Vallejo JA. Muros A. Rev Esp Med Nucl 2017)

rhTSH indicaciones • BTA (2014): rhTSH es el método recomendado para la preparación al

tratamiento con I131 en pacientes T1-T3, N0-N1 M0 y cirugía R0. • ATA (2015): R54a: en pacientes con Riesgo bajo o intermedio (N1a)

en los que se plantea tratamiento con I131, la utilización de rhTSH es una alternativa aceptable, basada en la mejor calidad de vida a corto plazo, sin diferencias en la eficacia de la ablación y con múltiples observaciones que sugieren que no hay diferencias a largo plazo (RF, MCE).

• R54b: en pacientes con riesgo intermedio N1b M0, rhTSH se debe considerar una alternativa para preparación a I131 (RD,BCE)

• Guías Italianas (2016): en pacientes con bajo riesgo o riesgo intermedio se recomienda rhTSH para ablación con dosis bajas. En pacientes con riesgo intermedio N1 M0 rhTSH es una alternativa para la preparación pre dosis de adyuvancia.

rhTSH indicaciones • Pacientes de alto riesgo: varios estudios han demostrado el éxito del

tratamiento con I131 utilizando rhTSH (Giovanella 2008, Van Nostrand 2012, de Keizer 2004.).

• No hay ningún estudio comparativo con retirada de tiroxina. • BTA (2014): En pacientes de alto riesgo de recurrencia no se conoce

si la retirada de tiroxina es preferible al uso de rhTSH previo al tto con I131. • rhTSH es una alternativa razonable cuando hay razones médicas que

contraindican la retirada de tiroxina. En otros casos la decisión debe ser tomada de forma invidualizada. EMD.

• ATA (2015). R54c: No hay recomendación para el uso de rhTSH en pacientes de alto riesgo (falta de evidencia).

• R54d: En pacientes de cualquier categoría de riesgo con cualquier co-morbilidad en la que el hipotiroidismo se deba evitar, se debe considerar preparación con rhTSH (RF, BC)

RIESGO RECURRENCIA TNM

Indicación de I131

Actividad (mCI)

Preparación

Bajo riesgo T1a N0 M0 (Nx Mx)

NO Ninguna NO

Bajo riesgo T1b-2 N0 M0 (Nx Mx)

NO* 30 mCi rhTSH

Bajo riesgo T3a (> 4 cm) N0 M0 (Nx Mx) R0

Uso selectivo* 30 mCi rhTSH

Riesgo intermedio (bajo) T3 (ETE min) N0 M0 (Nx Mx)

Uso selectivo* 30 mCi 100 Ci

rhTSH

Riesgo intermedio (bajo R) T1-3 N1a M0 (Mx)

Si

30-100 mCi EMD

rhTSH

Riesgo intermedio T1-3 N1b M0 (Mx)

Si

< 150 mCi EMD

rhTSH

Alto riesgo T4 cualquier N/M M1 cualquier T /N

SI 150 mCi (adyuvante) < 200 mCi (mtx)

Retirada de T4 rhTSH

* Valorar características individuales: Variante histológica, presencia de acs antiTG positivos a títulos altos, edad, Tg postQ, marcadores moleculares…….

EMD: equipo multidisciplinar

Abordaje multidisciplinar