Cómo optimizar el manejo de Las infecciones por ......Cómo optimizar el manejo de... Las...

Cómo optimizar el manejo de...

Las infecciones por multirresistentes, y el uso de los nuevos antimicrobianos con actividad

para Gramnegativos

Juan Pablo HorcajadaServicio de Enfermedades Infecciosas

Hospital del Mar-IMIM, Barcelona

Reunión Anual GEIH 2016

Sumario

• Optimización del tratamiento en infecciones por enterobacterias BLEE

• Impacto del PROA en ITU por E. coli BLEE

• Tratamiento de infecciones por enterobacteriasproductoras de carbapenemasas y P. aeruginosa XDR

• Nuevos antibióticos para BGN multirresistentes


Carbapenems: de elección en bacteriemia

por Klebsiella BLEE

Paterson et al, CID 2004:39:31


Inhibidores de betalactamasas y bacteriemia

por E. Coli BLEE

Empirical therapy cohort

BLBLI

(n=72)

Carbapenem

(n=31)

P

Mortality day 7 2 (2.8) 3 (9.7) 0.1

Mortality day 14 7 (9.7) 5 (16.1) 0.3

Mortality day 30 7 (9.7) 6 (19.4) 0.1

Median days of hospital stay after

BSI (IQ range)

12 (8–28) 13 (9–25) 0.7

Rodríguez Baño et al. Clin Infect Dis 2012;54:167-74.

Análisis post-hoc de 6 cohortes prospectivas


Definitive therapy cohort

BLBLI

(n=54)

Carbapenem

(n=120)

P

Mortality day 7 1 (1.9) 5 (4.2) 0.6

Mortality day 14 3 (5.6) 14 (11.7) 0.2

Mortality day 30 5 (9.3) 20 (16.7) 0.1

Median days of hospital stay after

BSI (IQ range)

13 (8–22) 13 (10–25) 0.4

Se puede desescalar a BLBLI en las bacteriemias por E.coli BLEE de foco urinario y biliar siempre que sean sensibles a BLBLI

Rodríguez Baño et al. Clin Infect Dis 2012;54:167-74.

Inhibidores de betalactamasas y bacteriemia

por E. Coli BLEEReunión Anual GEIH 2016

REIPI/ESGBIS/INCREMENT Group


Empírico Dirigido

REIPI/ESGBIS/INCREMENT Group

Los BLBLIs, si son activos in vitro, parecen tan efectivos como los carbapenems para el tratamiento empírico y dirigido de bacteriemiaspor enterobacterias BLEE independientemente del foco de infección


“In conclusion, these results suggest that NTF may be an alternative in

the treatment of ESBL-producing E. coli-related LUTI.”

Nitrofurantoína e ITU por E coli BLEE

Tasbakan MI, et al Int J Antimicrob Agents. 2012 Dec;40(6):554-6

• Infección urinaria baja producida por E coli BLEE

• NTF 50 mg/6h 14 días

• Urocultivo de control 7-9 después de finalizar el tratamiento

• 75 pacientes (45 mujeres)

• Tasa de curación clínica 69% (52/75)

• Curación microbiológica 68% (51/75)

• Reinfección 6,5% (2/31) . Recaida 3,2% (1/31)


1.- Estudio español: de 428 cepas productoras de BLEE 417 (97.4%)

fueron sensibles a fosfomicina (CMI <64 mg⁄ L).

290 (68%) E. coli: 0,3% R

138 (32%) K. pneumoniae 7,2% R

2.- Estudio koreano: de 307 cepas de E. coli BLEE todas fueron

sensibles a fosfomicina (CMI 16 mg/L) menos una

3.- Estudio clínico prospectivo no randomizado: 47 cUTI

(20 carbapenem vs 27 Fosfomicina-trometamol).

Éxito clínico 95% vs 77% y microbiológico 80% vs 59% p>0.05.

Fosfomicina y BLEE

1.- De Cueto M. Et al Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: 6132.- Soo KK, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 58: 1113.- Senol S, et al. J Chemother 2010;22:355-7.


Impacto del PROA en las ITU por E. coli BLEEEstudio de cohortes retrospectivo, 2014-2015Hospital del Mar

630 urocultivosE.coli BLEE

222 casos ITU per E.coli BLEA

Exclusión: bacteriuria asintomática, polimicrobianas, otrainfección, falta de datos

PROAN = 104(47%)

NO PROAN = 118(53%)

Intervenciones

69% aviso < 72h55% seguimiento en interconsulta26% a cargo del Servicio de Infecciosas44% recomendación antibiòtico

Recomendaciones

45% tratamiento dirigido28% desescalada24% ajuste de dosis20% paso a via oral2% hipersensibilidad2% stop antibiòtico

Esteve Palau et al. (en preparación)


No PROA

N = 118

PROA

N = 104 (%)P

Síndrome

Cistitis

PNA

Urosepsis

Shock septico

Prostatitis

Orquitis

Otros

33 (28)

20 (17)

48 (41)

6 (5)

1 (1)

5 (4)

7 (6)

20 (19)

7 (7)

53 (51)

6 (6)

9 (9)

1 (1)

8 (8)

0.13

0.02

0.13

0.8

0.01

0.33

0.6

Bacteriemia 8 (7) 31 (30) < 0.001

Lugar de adquisición

Comunitaria

Rel.asist.Sanitaria

Nosocomial

54 (46)

49 (42)

15 (13)

23 (22)

52 (50)

28(27)

<0.001

0.2

0.008

Dias hasta ATBcorrecto 1.93 1.14 0.032

HAD 5 (4) 18 (17) 0.001

Desescalada 12 (34% de potenciales) 30 (71% de potenciales) 0.001

Paso a via oral 15 (35% de potenciales) 28 (56% de potenciales) 0.05

C.difficile 0 2 (2) 0.2

Evolución

Fracaso

Curación

Indeterminado

22 (19)

74 (63)

22 (19)

5 (5)

95 (91)

4 (4)

<0.001

Control micro

Persistencia

Negativizacón

No control

23 (19)

24 (20)

68 (58)

14 (13)

25 (24)

64 (62)

0.4

Reconsulta 30 (25) 18 (17) 0.08

Reingresa 15 (13) 13 (13) 0.6

Mortalidad 7 (6) 4 (4) 0.4

PROA en las ITU por E. coli BLEE

ComparaciónNo-PROA vs. PROA


Fracàs

N = 25 (%)

Curació

N = 168 (%)P OR P

Edat 68 70 0.47

Dona 12 (48) 100 (60) 0.27

Charlson 5.4 5.1 0.67

McCabe Jackson 2.33 2.38 0.69

BLEA previ 6 (24) 55 (33) 0.38

Ambulatori 15 (60) 39 (23) <0.001

Ingressat 10 (40) 129 (77) <0.001 0.195 0.002

Adq comunitària 8 (32) 52 (31) 0.92

Rel assistència 14 (56) 77 (46) 0.34

Nosocomial 3 (12) 38 (23) 0.23

Servei qx 6 (24) 35 (21) 0.7

UCI 0 6 (4) 0.34

DM 9 (36) 74 (44) 0.45

IRC 4 (16) 44 (26) 0.27

Inmunosupressió 3 (12) 24 (14) 0.76

Dispositiu urinari 3 (12) 31 (18) 0.43

Manipulació 3m 8 (32) 81 (48) 0.12 0.88 0.8

Patologia

urològica14 (56) 96 (57) 0.9

ITU repetició 9 (36) 69 (41) 0.63

Xoc 3 (12) 9 (5) 0.19 5.5 0.033

Bacterièmia 4 (16) 35 (21) 0.57

Empíric incorrecte 12 (48) 74 (44) 0.62

Intervenció PROA 5 (20) 95 (57) 0.001 0.26 0.012

Factores relacionados

con la evolución clínica

Análisis univariado y

multivariado

Variables relacionadas

con fracaso:

SHOCK: OR 5.5 (IC1.15 –26.33)

NO PROA: OR 3.92 (IC0.09 –

0.74)

AMBULATORIO: OR 5.12

(IC95% 0.07 – 0.55)


PROA en las ITU por E. coli BLEEReunión Anual GEIH 2016

No desescala

N = 45

Desescala

N = 42P

HAD 10 (22) 5 (12) 0.22

Días hospital 11.75 8.79 0.003

Días carbapenem 10 6.3 <0.001

Curación 41 (91) 38 (90) 0.61

No paso v.o.

N = 49

Paso v.o.

N = 43P

HAD 8 (16) 3 (7) 0.2

Días hospital 11 6.8 <0.001

Días carbapenem 7.4 2.1 <0.001

Curación 46 (94) 39 (91) 0.25

87 potenciales desescalables

92 potenciales pasos a via oral


PROA en las ITU por E. coli BLEE


• Hidrolizan las penicilinas, cefalosporinas, monobactames

y carbapenems

• Resistentes a los inhibidores de ß-lactamasas habituales

– Subgrupo 2df: carbapenemasas OXA (23 y 48)

– Subgrupo 2f : serine-carbapenemasas de clase A: GES y KPC

– Subgrupo 3b: metallo-beta-carbapenemasas: IMP, VIM

– NDM-1 asociada a multirrestencia

• Pueden coexistir con BLEE

CarbapenemasasReunión Anual GEIH 2016

Revisión estudios tratamiento enterobacterias

productoras de carbapenemasas

N= 907 ; 683 (75.3%) KPC, 188 (20.7%) VIM, 36 (4.0%) OXA-48.339 bacteraemia primaria, 135 CIV bacteriemia, 198 neumonia, 96 UTI, 83 IAI, 56 otras

inappropriatetherapy

monotherapy

combination therapy

Includingcarbapenem

excludingcarbapenem

p <0.05,

Tzouvelekis LS,. Clin Microbiol Infect. 2014 May 29.


Doble terapia con carbapenems para CRE:

Ertapenem + Doripenem

Bulik CC, et al . Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jun;55(6):3002-4


Vasoo S, Antimicrob Agents Chemother. 2015 Dec;59(12):7842-6.

Older and Contemporary Antimicrobial Agentsagainst Carbapenemase-Producing

Gram-Negative Bacilli.Reunión Anual GEIH 2016

Nuevas moléculas frente a CRE

Morrll HJ, et al. Open Forum Infectious Diseases 2015;2(2):ofv050


Avibactam

Inhibidor de betalactamasas

Incluyendo BLEE, amp-C y

carbapenemasas serina-dependientes

(KPC, OXA)

No activo frente a metalobetalactamasas

Combinado con ceftazidima (CAZ-AVI):


Ensayos clínicos con CAZ-AVI

7 ensayos clínicos randomizados fase III

• RECLAIM 1, 2 y 3: infecciones intraabdominales complicadas• CAZ-AVI vs. Meropenem

• RECAPTURE 1 y 2: infección urinaria complicada incluyendo PNA• CAZ-AVI vs. Doripenem

• REPRISE: infecciones por bacterias resistentes a ceftazidima• CAZ-AVI vs. Mejor terapia disponible

• REPROVE: neumonía nosocomial (incluyendo NAV)• CAZ-AVI vs. Meropenem


Carmeli Y.

Lancet Infect Dis 2016

333 pacientes

165 CAZ-AVI 168 MTD


REPRISE: respuesta microbiológica

Carmeli Y et al Lancet Infect Dis 2016


CAZ-AVI frente a aislados resistentes a ceftazidima

Carmeli Y et al Lancet Infect Dis 2016


Antibióticos con actividad antipseudomónica

• Penicilinas antipseudomónicas: piperacilina-tazobactam

• Cefalosporinas de 3ª generación: ceftazidima

• Cefalosporinas de 4ª generación: cefepime

• Cefalosporinas de 5ª generación: ceftolozano

• Monobactam: aztreonam

• Carbapenems: imipenem, meropenem, doripenem

• Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, levofloxacino

• Aminoglucósidos: amikacina, tobramicina

• Polimixinas: colistina

• Fosfomicina


Resistencia a aminoglicósidos

•Alteración permeabilidad

•Inactivación de enzimas (ANT 2”Ia - ANT 4”-IIb)

•Bombas de expulsión Mex XY OprM

Resistencia a los betalactámicos

•Hiperproducción de AmpC cromosómicas

•Bombas de expulsión Mex XY OprM

•Enzimas tipo OXA 1 y 2

Resistencia a quinolonas

•Por mutaciones en la Girasa (gyrA) Y Topoisomerasa (parC)

•Reducción de la permeabilidad (perdida de las porinas o bomba de expulsión)

Resistencia a carbapenemicos

•Perdida de porina Opr D (imipenem)

•Bombas de expulsión (afectando aztreonam y meropenem y cefepime)

Segura C et al Journal Microbiology Research 2012

Pseudomonas aeruginosaMultiresistenteen el Hospital del Mar

Mecanismos de resistencia

Combinación de mecanismos cromosómicos…

Montero M. Tesis Doctoral 2012


Antibióticos con actividad antipseudomónica

• Penicilinas antipseudomónicas: piperacilina-tazobactam

• Cefalosporinas de 3ª generación: ceftazidima

• Cefalosporinas de 4ª generación: cefepime

• Cefalosporinas de 5ª generación: ceftolozano

• Monobactam: aztreonam

• Carbapenems: imipenem, meropenem, doripenem

• Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, levofloxacino

• Aminoglucósidos: amikacina, tobramicina

• Polimixinas: colistina

• Fosfomicina


Tratamiento con COLISTINA de infecciones por P. aeruginosa multirresistente

Total n = 121 Favourable

Clinical

response

N (%)

Crude

Mortality

N (%)

Microbiological outcome

N (%)

Eradication Indeterminate

Bacteremia (n=16) 10 (62.5) 6 (37.5) 7 (43.8) 3 (18.8)

Pneumonia (n=20) 13 (65) 7 (35) 6 (30) 7 (35)

Bronchial infection (n=59) 43 (72.9) 6 (10.2) 9 (15.3) 14 (23.7)

Urinary (n=13) 11 (84.6) 1 (7.7) 3 (23.1) 4 (30.8)

Skin and soft tissues (n=11) 8 (72.7) 0 5 (45.5) 3 (27.3)

Otitis, (n=1) 1 (100) 0 1 (100) 0

Arthritis, (n=1) 1 (100) 0 0 1 (100)

Montero M, et al Infection 2009 Oct;37(5):461-5.

10 (8,3%) casos desarrollaron nefrotoxicidad


Cminss ≤ 2.42 mg/L

N = 57

Cminss >2.42 mg/L

N= 7

p

Nephrotoxicity at day 7 of treatment, n (%) 11 (19.3%) 5 (71.4%) 0.001

Nephrotoxicity at the end of treatment, n (%) 18 (31,6%) 6 (85.7%) 0.009

Days until nephrotoxicity onset*, mean (SD) 9.2 (1,1) 6.2 (0.8)

0.091*

Cumulative CMS dose until nephrotoxicity onset

(millions IU), mean (SD)

47.8 (24.8) 43.2 (12.8) 0.880

Niveles de Colistina = 2,42 mg/L => Nefrotoxicidad

* Mantel-Cox test

A Cminss> 2.42 mg/L was the only predictive factor of nephrotoxicity

in the multivariate analysis

Horcajada JP, Sorlí L, Luque s, et al. Int J Antimicrob Ther 2016 (in press)


Ceftolozano-tazobactam

• Alta afinidad por las PBPs:

– P. aeruginosa: PBP1b, PBP1c, PBP3

– E. coli: PBP3

• Mayor estabilidad frente a betalactamasas de tipo AmpC

• Mayor permeabilidad de la membrana externa de los g(-):

– supera el efecto de bombas de expulsión y mutaciones en porinas

• Mayor actividad frente a P. aeruginosa

• Tazobactam inhibe betalactamasas y BLEEs

Sucher AJ, et al. Ann Pharmacother. 2015;49(9):1046–56Cho JC, Pharmacotherapy.2015;35(7):701–15.Castanheira M. et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:6844–6850.


Espectro de Ceftolozano-tazobactam

• Enterobacterias- incluyendo las productoras de amp-C y BLEE

• Pseudomonas aeruginosa incluyendo cepas MDR

• Streptococcus spp., pero no enterococo

• Algunos anaerobios, pero no Bacteroides no-fragilisni Clostridium spp.

Scott LJ. DRUGS 2016


Ensayos clínicos con ceftolozano-tazobactam

• Infecciones urinarias complicadas incluyendo PNAASPECT-cUTI: TOL-TAZ vs. Levofloxacino

• Infecciones intrabdominales complicadasASPECT cIAI: TOL-TAZ+metronidazol vs. meropenem


ASPECT-cUTI

76,9 79.0

67,168,473,2

47,3

0

20

40

60

80

100

Overall Pyelonephritis cLUTI

Co

mp

osi

te c

ure

(%

)

TOL/TAZ

Levofloxacin

306/398

275/402

259/328

240/328 47/70 35/74

Percentage difference (95% CI)

8.5 (2.3 to 14.6)


5.8 (–0.7 to 12.3)


19.8 (3.7 to 34.6)

Wagenlehner FM et al. Lancet 2015;385:1949–1956.


83.094,2

87,394,7

0

20

40

60

80

100

MITT ME

TOL/TAZ + MTZ

Meropenem

Cu

re (

%)

a

Clinical Cure Rates at Test-of-Cure

323/389

364/417

259/275

304/321


–4.2 (–8.9 to 0.5)


–1.0 (–4.5 to 2.6)

b

ASPECT-cIAI

Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471


95.8100 100 100

87.5

100

88,5

72,7

90

77,875

0/10

20

40

60

80

100

EnterobacteriaceaeESBL+

EnterobacteriaceaeCTX-M-14/15

E. coli ESBL+ E. coli CTX-M-14/15 K. pneumoniae ESBL+ K. pneumoniae CTX-M-14/15

TOL/TAZ + metronidazole Meropenem

5/5 23/24 23/26 13/13 14/148/11

E. coli K. pneumoniaeE. coli

18/20 9/9 7/9 7/8 3/4

K. pneumoniae CTX-M-14/15

Clin

ica

l cu

re (

%)

ASPECT-cIAI: BLEE

Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471


Análisis agrupado de BLEE del ASPECT-cUTI –cIAIA:

150 casos de 1346 (11%)

CURACIÓN CLINICA

95.8% CON TOL-TZ VS. 82.6% CON LEVO EN UTI (P= 0.011)

98.1% CON TOL-TZ-METRO VS. 88.5% CON MEROPENEM (P= 0.05)

Popejoy et al. J Antimicrob Chemother. 2016 Oct 5. pii: dkw374. [Epub ahead of print]


Pseudomonas XDR. Estudio COLIMERO

• 150 XDR clinical isolates from 9 Spanish hospitals in 2015

• ST175: most frequent high-risk clone (67.3%) and disseminated (detected in all 9 hospitals)

• Nonsusceptibility: lower for TOL/TZ (31%), AMK (14%) and COL (2%)

• Acquired carbapenemases were detected in 20.7% of the isolates VIM-type metallo--lactamases (MBL) (17.3%) and GES-type class A carbapenemases (3.3%). Isolates producing carbapenemases accounted for most of TOL/TZ resistance.

• Resistance to all -lactams tested, except TOL/TZ, was mostly caused by a combination of mutations (particularly OprD Q142X and AmpR G154R) according to whole genome sequence analysis.

Estudio COLIMERO. JP Horcajada, A Oliver et al.Análisis realizado por el Grupo de Investigación de Microbiología de Son Espases. ECCMID 2017


Experiencia clínica con TOL-TZ en

infecciones graves por P. aeruginosa MDR

• 12 pacientes con infección severa por PAMDR (6 neumonías) tratados con ceftolozano/tazobactamcomo rescate

• Aunque 10 de los 12 pacientes (83.3%) tuvieron shockséptico, solo 3 pacientes (25%) fallecieron

• Curación microbiológica in 7 pacientes (58.3%).

Castón et al. Antimicrob Agents Chemother 2016; Dec 12. pii: AAC.02136-16. [Epub aheadof print]


Conclusiones

• Necesidad de optimizar el uso de antibióticos en

infecciones por MDR

• Impacto del PROA en ITU por E. coli BLEE

• Nuevos antibióticos frente a carbapenemasas y BLEE:

Ceftazidima-Avibactam

• Nuevos antibióticos frente a Pseudomonas MDR y

BLEE: Ceftolozano-Tazobactam

• Uso prudente


Muchas gracias


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