Dr. Luis Hernández Ayala E.M. Brenda Valdés Arias

Coagulopatìas hereditarias

8ª A 31/03/14

Hematología

Grupo heterogéneo de enfermedades hemorrágicas que afectan a diferentes mecanismos de la coagulación, se agrupan dentro de las enfermedades de tendencia hemorrágica.

ORIGEN:

DEFINICIÓN

Primario Secundario

DEFECTOS EN LOS MECANISMOS DE LA HEMOSTASIA

Hemostasia primaria

Las purpuras

Hemostasia secundaria

Las coagulopatias

CLASIFICACIÓN

Clínicamente van a manifestarse

con:

Hemorragias mucocutaneas

Purpura seca

PIEL:

- Petequias - Equimosis - Telangiectasias

Purpura húmeda

MUCOSAS:- Epistaxis- Gingivorragias- Hm. transvaginal

PÚRPURAS Las manifestaciones dependerán del

defecto intrínseco que afecte

Clasificación:

2. Trombocitopenicas

3. Trombocitopaticas

1. Vasculares

Purpura ejemplo1. Vasculares P. De Henoch, p. senil, p. simple,

2. Trombocitopenicas P. Trombocitopenica autoinmune, p. TBP por secuestro esplénico, p. TBP secundaria coagulación intravascular diseminada.

3. Trombocitopaticas Enf. De Bernard Soulier, trombastenia de Glanzmann, p. TBP sec ingesta de aspirina.

DIVISIÓN DE LAS PURPURAS

Trastornos en la síntesis de los factores de coagulación pueden resultar por la disfunción de moléculas o disminución en la concentración.

Clínicamente se manifiestan por seguir un patrón hemorrágico :

COAGULOPATIAS

Hematomas diseminados, hemorragias GI, retroperitoneales, intrabdmonales, en SNC, hemotorax.

Tipo Nombre Enfermedades

Purpuras Vasculares Telangiectasia hemorrágica hereditariaP. De Henoch, p. senil, p. simple,

Trombocitopenicas PT. Amegacariocitica, PT autoinmune, PT postransfusional, PT hiperesplenismo, PT post mielosupresion.

Trombopaticas Enf. De Bernard Soulier, trombastenia de Glanzman, p. TBP sec ingesta de aspirina, Sx de plaqueta gris, deficiencia de cuerpos densos.

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES HEMORRÁGICAS

Tipo Nombre Enfermedad

Coagulopatias Hereditarias -Hemofilias A (VIII) y B (IX) son las mas comunes - Def. de fibrinogeno- Def. de protombrina- Def. de factores XI. VII , X, II (menos comunes) y V.- Def. de CAPM y kalicreina

Adquiridas - Cirrosis hepatica- Fibrinogenolisis anormal

primaria- Hemofilias y enf. De von W.Las mas comunes son las hepatopatias, uremias, enf. Autoinmune, ingesta de

medicamentos.

Defectos combinados

Hereditarios y adquiridos

- Afibrinogenemias- Disifibrinogenemias- Cirrosis hepática- Coaguacion intravascular

diseminadaEpistaxis, hemorragias GI,

gingivorragias, hematomas, etc.

HEMOFILIAS A Y B

Son coagulpatias hereditarias Defecto en los genes del qX ligada al X Hemofilia A deficiencia del factor VIIIHemofilia B deficiencia del factor IX

Hemofilia A y B

La intensidad es dependiente del factor deficiente:

Mundial:

hemofilia A (clasica) 1:10 000 Hombres 80%

hemofilia B (enf. Chritsmas) 1:40 000 Hombres 20-25%

En México: 2 000 casosde los cuales 45% tienen Hemofilia grave

INCIDENCIA

400 000 hemofílicos

Factor VIII: codificación del Cr. X (q28)Se han ID > 600 mutaciones > 40 genes anormales Concentración plasmática 1nmol/L Los Px con deleciones presentan HEMOFILIA

GRAVE

La S celular del factor VIII hígado, bazo, GL y riñón trasplante de hígado.

ALTERACIÓN GENÉTICA FVIII

Gen del FIX (región distal qX)

En plasma circula como una glicoproteína en forma de zymogeno.

Vida media: 1 día

Se han detectado 10 polimorfismos: 7 intragenicos y 3 extragenicos en el Gen del FIX

4% representa a mutaciones por delecion dando origen a proteínas inactivas

ALTERACIÓN GENÉTICA FIX

Mujeres portadoras y los hombres la manifiestan. 70-75% tienen antecedentes de la enfermedad. 25-30% presentan mutaciones de novo. Esta asociada al síndrome de Turner. Relacionad c/ concentraciones plasmáticas del FIX y FVIII < 50

UI/dL

HERENCIA

GRAVEDAD DE LAS HEMOFILIAS

Tipo Actividad del factor deficiente

Grave <1 UI/dL

Moderada 1-4UI/dL

Leve 5-25 UI/dL

Subhemofilicos/portadores

5-50 UI/dL

Valores normales

50-150 UI/dL

El síntoma por excelencia es la hemorragia.

Su presentación dependerá:a) Nivel circulante de los factores.b) Traumatismosc) Presencia de inhibidores d) Tipo de actividad física / cotidiana.

PRESENTACIÓN CLÍNICA:

1. Hemartrosis (rodillas, codos y tobillos)

2. Hematomas (psoas iliaco, glúteos, cuádriceps, bíceps y grandes dorsales)

3. Hematuria (dolor lumbar)

4. Hemorragias GI (ulceras pépticas,

gastritis, hemorroides)

5. Hemorragia en el SNC

6. Hemorragia bucal

7. Hemorragias en sitios poco usuales:

• Intra-abdominal

• Retroperitoneal

• Pulmonar

• Pericárdica

SINTOMATOLOGÍA EN ORDEN DE FRECUENCIA

Historia familiar de hemofilia ( muestra de sangre del c.

umbilical)

Sin historia familiar de hemofiliaa. En pacientes graves: al año de vida con

evidenciahemorragias en sitios de presiónb. Moderados o leves: en la adultes presentan

hemorragias posterior a una cirugia, traumatismo, etc.

DIAGNOSTICO

BH no muestra hallazgos característicos amenos que presente anemia por la hemorragias constantes y sn mas comunes en niños.

LABORATORIO

PRUEBA HEMOFILIA A HEMOFILIA B EvW

Plaquetas Normal Normal Normal

Tiempo de hemorragia

Normal Normal Prolongado

TP Normal Normal Normal

TTPa Prolong. Prolong. Norm/ prolong.

TT Normal Normal Normal

Fibrinogeno Normal Normal Normal

FVIII:C Bajo Normal Bajo

FIX:C Normal Bajo Normal

FvW:Ag Normal Normal Bajo

FvW:RiCof Normal Normal Bajo

PRUEBAS DE ESCRUTINIO

MATERIAL DE REACCION CRUZADA:

A. MRC positivo: Nivel plasmático existe una sustancia con similitud antigénica al factor de coagulación anormal

B. MRC negativa: indican la ausencia de la proteína antigénica y siguiere que la síntesis del factor es baja

CUANTIFICACIÓN DE FACTORES

CoagulométricosMiden el tiempo que

tarda en formarse un coagulo a través de un sensor que capta cambios de luz del plasma.

Cromogenicos Miden la reacción

producida por la liberación de un compuesto mediante la fotometría.

MÉTODOS DE CUANTIFICACIÓN DE FACTORES:

Las proteinas de F:VII:C y F:IX:C se determinan por ensayo inmunologgico del antigeno del F:VIII y FIX en el ELISA

Detectando las moléculas normales y anormales.

Método de unidades Bethesda

Se sospecha cuando hay prolongación del TTPa + ciertas condiciones clínicas:

1) Px con dx de hemofilia que no responde a tratamiento sustitutivo con dosis adecuada.

2) Px sin HC previa de hemorragia y que presentan de manera súbita hemorragias graves.

3) Px con hemofilia B que presentan anafilaxia al concentrados de factor transfundido.

INHIBIDORES EN HEMOFILIA

Unidades Bethesda (UB) cantidad de Ac que neutraliza el 50% de la actividad del factor VIII o IX encontrado en el plasma normal.

Hay dos tipos de inhibidores:1. Inhibidor de alta respuesta >5 UB2. Inhibidor de baja respuesta <5 UB

PRUEBA DE BETHESDA CLASICA

El plasma control que es imidazol a un Ph 7.4 se sustituye por plasma deficiente de factor VIII.

1) Evitar falsas positivas con la prueba clásica de UB 2) Determinar los niveles bajos de inhibidor

PRUEBA MODIFICADA DE NIJMEGEN

Otras deficiencias hereditarias de la coagulaciónDeficiencias combinadas de FV:C/FVIII.CENFERMEDAD DE VON WILLEBRANDHemofilia adquirida

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

TRATAMIENTO

Incrementar el nivel plasmático del factor deficiente

mediante la administración de concentrados crudos o

purificados el factor requerido.

“ Toda hemorragia en un px hemofílico es

considerada una urgencia” tratamiento

inmediato

I. Medidas locales (taponamiento, compresas frias)

II. Medidas generales (analgesicos, antifibrinliticos)

III. Medidas famacologicas (desmopresina)

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

ReumatólogoPsicólogoHematólogoPediatraGenetista Dentista

GRUPO INTERDISCIPLINARIO

Es necesario saber el tipo de hemofilia

El nivel de actividadPresencia de

inhibidores. ID de la hemorragia

DOSIS TERAPEUTICAS EN HEMOFILIA

Hemofilia A Concentrados liofilizados

de FVIII, de acuerdo con la cantidad de proteínas, en baja pureza, pureza intermedia y alta pureza.

Hemofilia B Plasma fresco congelado y

posteriormente concentrados liofilizados derivados del plasma (concentrados de complejo protrombinico.

TRATAMIENTO

Concentrados de factor IX

Proplex TProfilnine SDBerinineImmunineOctanine FAimafix

CONCENTRADO DE FACTOR VIII

Factor 8YHeamate PKoate InmunateEmoclot Doctanate

En mexico el aporte de los concentrados de FVIII o

FIX no se encuentran disponibles en grandes

cantidades y además tienen una alto costo, la mayor

disponibilidad de productos con los que se cuentan

son los CRIOPRECIPITADOS.

TERAPIA TRANSFUSIONAL

Desmopresina: análogo sintético de la hormona antidiurética, y su acción consiste en l iberar FVI I I y FvW de los sit ios donde se almacenan, permit iendo su l iberación a la circulación.

Utilizado en: Hemofilia leve y EvW Dosis: 0.3 mg/kg/dosis IV diluido en 50cc de sol.

FisiológicaVida media de 8-12hrs /efecto 30 min

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Intranasal 300mg efecto a los 60 min.

Antifrbrinoliticos: inhiben la activación del plasminogeno y la actividad de la plasmia previene la lisis del coagulo.

Hemorragias de mucosas, orales y dentales.

Ac. Aminocaproico 75mg/kg cada 6 hrs Ac. Tranexamico 25mg/kg/ohrs

Aprotinina

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICOS

Hemostáticos locales: Fibrinas adhesivasBismutoCementosColágenaCelulosa oxidadaTrombina tópica.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

COMPLICACIONES

Complicación mas

frecuente

Tratamiento: artrodesis,

sinovectomias

quirúrgicas o

radiológicas (itrium),

colocación de prótesis

articular.

ARTROPATÍA HEMOFÍLICA

Complicación rara

Se deben a un mal tratamiento de los

hematomas musculares.

Diagnostico por radiografía

Tratamiento radioterapia local

PSEUDOTUMOR HEMOFILICO

VHIVHB y VHC

CONTAMINACIÓN VIRAL

OTROS DEFECTOS RAROS EN LA CAGULACION

Afibrinogenemias, hipofibrinogenemias o

desfibrinogenemias

Clínica: hematomas, hemartrosis y hemorragias

sistémicas desde la infancia

Diagnostico: prolongación del TP, TTPa, TT, TH

(defecto en la agregación plaquetaria)

Tratamiento: crioprecipitados

Defectos del fibrinogeno

Aparecen en: hipoprombinemia o en

disprotrombinemia ( son las mas comunes)

Diagnostico: prolongacion del TP y TTPa con

disminucion FII

Tratamiento: plasma fresco congelado o CCP

Deficiencia de protrombina

Se presenta mas en judíos Ashkenazi

Autosómico recesivo

Población general: incidencia 1 :100 000

Clínica: hemorragias leves seguidos de largos

periodos sin hemorragias, y son comunes las

hemorragias postquirurgicas (cavidad oral)

Tratamiento: plasma fresco congelado o

concentrados purificados

Deficiencia del FXI

Incidencia de 1 : 500 000

Clinica: hemorragias a cualquier edad

Diagnóstico: TP, TTPa prologados, y

disminución del FX

Tratamiento: plasma fresco congelado o CCP

DEFICIENCIA CONGENITA DEL FX

TROMBOFILIA

Diversos trastornos adquiridos o hereditarios que

presentan condiciones en las que hay riesgo de

trombosis venosa o arterial.

Estados de hipercogulabilidad o estados

pretromboticos.

GENERALIDADES

TROMBOSIS ARTERIAL

Factores de riesgo: a) Hombreb) Historia familiarc) Hiperlipidemiad) Tabacoe) HTAf) DMg) Hiperuricemia h) Eritrocitosisi) Incremento del F VII y fibrinogeno.

TROMBOSIS ARTERIAL

Los trombos venosos son menos firmes, es mas fácil que s fragmenten y originen émbolos que puedan causar daño a distancia. tromboembolia venosa.

“El factor de riesgo mas importante es la hipercoagulabilidad.”

TROMBOSIS VENOSA

Anormalidades que condicionan estados de trombofilia

*ANGIOGRAFIA* ( flebogragia o venografia o

arteriografia) con medios de contraste

Otros: pletismogragia de impedancia, gammagrafia

c/radioisopos, TAC o RM.

Tratamiento: anticoagulantes, antiplaquetarios y

agentes fibrinoliticos.

DIAGNOSTICO DE LA TROMBOSIS

Los indicadores clínicos sugieren un estado de trombofilia primaria cuando:

1) Trombosis en sujetos <40años

2) Hiistoria familiar de trombosis

3) Trombosis recurrente sin factores

precipitantes

4) Trombosis en sitios raros

5) Resistencia al tratamiento anti-trombotico

convencional

ESTADOS DE TROMBOFILIA PRIMARIA

ESTADOS DE TF PRIMARIAS

En EUA es una de las causas de trombosis arterial en

20% o venosa en 13%.

Estado de hiperagregabilidad de las

plaqueta.

En México este síndrome es mas frecuente y ocurre

50 -60 % de los mestizos mexicanos que tiene un

marcador clinico de trombofilia.

Tratamiento: antiplaquetarios revierten la

hiperagregabilidad y disminuyen el riesgo de

trombosis.

SINDROME DE LAS PLAQUETAS PEGAJOSAS

Alteración en la estructura del gen que codifica

la S de la molécula del FV de coagulación, el

cual conservando su función procoagulante, es

resistente a su inhibición por la proteína C

activada.

La mas frecuente es: Mutación puntual en el

residuo 506 del gen del FV (13% de mexicanos)

“mutación de tipo Leiden”

Resistencia a la proteína C reactiva

Incrementó de las concentraciones de FVIII, Ac anti-

fosfolipidos, anticoagulantes lupicos, hepatopatías,

embarazo, empleo de anovulatorios, etc.

En México es mas frecuente la forma ADQUIRIDA que

primaria.

Resistencia a la proteína C reactiva ADQUIRIDA

67 y 11% de los pacientes mestizos mexicanos con

marcador clínico causa estados de

hiperhomocistinemia subministrar

suplementos de ac. Fólico para evitarla

Esta mutacion aparece tambien en el 80% de los

mestizos mexicanos sin trombofilia.

Mutación C677T del gen dela MTHFR

Autosómico codominante

2-5% de los pacientes con marcadores clínicos.

En México es muy rara su aparición

La proteína S es dependiente de vitamina K

Deficiencia heredada de proteína S

La AT-III es responsable de 75% de la actividad inhibitoria de

la trombina.

Autosómica dominante

En mexico es causa frecuente de trombofilia.

Heterocigotos 1:2 000 y tienen concentraciones <

50%

50% de estos heterocigotos sufren un episodio

vasooclusivo en la adolescencia.

El estado homocigoto para la deficiencia de AT-

III es incompatible con la vida.

Deficiencia heredada de antitrombina III

TROMBOFILIAS SECUNDARIAS

TROMBOFILIAS SECUNDARIAS

Las mas frecuentes sonPostoperatorio Traumatismo Postparto Neoplasias malignasTratamiento con estrógenosEnfermedades autoinmunes (sx anifosfolipido y LES)

GENERALIDADES

Es un periodo “trombogenico” ya que hay:

1) Disminución en la actividad fribrinolitica

2) Estasis de venas profundas

3) Dilatación de venas intrabdominales

4) Hiperfibrinogenemia

Neoplasias malignas:

La tromboflebitis migratoria y el síndrome de Trousseau

trombofilia venosa

PERIODO POSTPARTO

Tiene características clínicas asociadas:

Trombosis arterial o venosa

Perdida fetal repetida

Trombocitopenia

El SAF primario se acompaña de:

Migraña

Livedo reticularis

Síndrome de Evans (anemia hemolít ica y purpura trombocitopenica

autoinmunes s imultaneas)

Corea

Hipertensión pulmonar

SÍNDROME DE AC ANTIFOSFOLIPIDOS (SAF)

Anormalidades funcionales en:

Complejo del FVIII

Anticoagulantes lupicos

Ac anti fosfolipidos

Deficiencia de prostaccilcinas

La mas frecuente es el fenotipo es la resistencia a la

proteína C

LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO

Pacientes con factores de riesgo (<45años)

Se deben de hacer las pruebas para encontrar si es

primaria o secundaria, buscando la mutación de

Leiden del gen del FV por medio de biología

molecular (origen primario)

Evaluación de pacientes con riesgo trombotico alto

HeparinasAnticoagulantes orales Inhibidores directos de la trombinaFibrinoliticosAntiplaquetarios (aspirina)Otros antiplaquetarios (clopidogrel)

Profilaxis y tratamiento

Inhiben la coagulación a su interacción con la

antitrombina III potencian la formación de

complejos entre la antitrombina III y las proteasa de

serina IXa, Xa, XIa

Administracion IV o subcutanea

Vida media 1 hora

HBPM: actividad antitrombotica y anticoagulante

Heparinas

Derivados de la cumarina o de la indandiona son

antagonistas de la vitamina k

Factores dependientes de vit K: II,VII, IX, X

Otros: Inhibidores directos del FXa (rivaroxaban)

Anticoagulantes orales

Inhibidores directos de la trombina

Hirudinas y fragmentos de hirudinas

Aun no se utilizan en la practica diaria

Primera generación: estreptoquinasa (SK) y urocinasa

Segunda generación: activador tisular del

plasminogeno

Tercera generación: activador de plasminogeno tipo

urocinasa de una sola cadena y el complejo activados

acilado de plasminogeno / estreptoquinasa

Deben usarse entre las primeras 6 horas del proceso

vasooclusivo

Dosis inicial de 250 000 U SK

Dosis de mantenimiento 100 000 U/h durante 12-48 hrs

Fibrinoliticos

Aspirina por exelencia: inbhibe la cliclooxigenasa plaquetaria reduciendo la producción del tromboxano A2.

Tratamiento de elección en el Síndrome de plaqueta pegajosas.

Dosis: 100 mg cada 24 -48 hrs

Antiplaquetarios

Clopidogrel antiagregante plaquetarioPropanolol, nifedipina y diltiacem efecto

atiagregante

Otros antiplaquetarios

GRACIAS!