COLESTASIS INTRAHEPÁTICA GESTACIONAL [Sólo lectura] · Sesión clínica. Serv. Obstetricia...

Sesión clínica. Serv. Obstetricia Ginecología. HMI. Badajoz 2009-2010

COLESTASIS INTRAHEPÁTICA GESTACIONAL

Cristina Martínez PancorboResidente de Obstetricia y Ginecología HMI

Badajoz


FISIOLOGÍA HEPÁTICA I

COLESTEROL

AC BILIARES

BILIRRUBINAHEPATOCITO

Shunt Portosistémico

Circulación Sistémica

Vena Porta

95%

5%


FISIOLOGÍA HEPÁTICA IICAMBIOS HEPÁTICOS EN EL EMBARAZO

Alteraciones analíticas.1

Cambios fisiológicos (Ej: angiomas vasc, eritema palmar,..) 1

Fcones de síntesis y metabolismo alteradas. 1

[ESTRÓGENOSY PROGESTERONA]p

1

PUEDEN MIMETIZAR ENFERMEDADES

CRÓNICAS HEPÁTICAS1

1 Kondrackiene J, Kupcinskas L.Liver diseases unique to pregnancy.

Medicina (Kaunas). 2008;44(5):337-45


Alteraciones Analíticas

SU ES SIEMPRE PATOLÓGICO EN GESTANTES 1


CONCEPTO

Hepatopatía aguda específica del embarazoEn 2º-3er Trimestre de Gestación.Se suele resolver tras el parto sin secuelas.Se caracteriza por prurito, ictericia o

ambos sin disfunción hepática importante.

FR-Edad avanzada (>35 a) - Gestación múltiple

-AP y/o AF de Colestasis (Ej: por Anovulatorios)- Infección crónica por VHC

0,1-1%EUROPA

2-5% CHILE1%

ESCANDINAVOS


PATOGENIA IF. GENÉTICOS F. AMBIENTALESF. METABÓLICOS

F. HORMONALESABCB11 2, ABCB4 2,

ATB8B12,… Sintesis biliar en gestantes

Estrógenos y Progesterona reducción biliar

ALTERACIÓN DE LA EXCRECCIÓN BILIARCOLESTASIS INTRAHEPÁTICA

VARIACIONES ESTACIÓN,

GEOGRAFIA

DESCONOCIDA!!


PATOGENIA II

F. GENÉTICOS

•Transporte de Ac Biliares, colesterol y fosfatidilcolina

por bombas ATP dependientes(ABC) 3.

•Las principales son ABCB4 (MDR3) y ABCB11 (BSEP)2.

•Descritas> 10 mutaciones heterocigotas de ABCB43.

2 Muresan D, Ona D, Cruciat G, Rotar I, Stamatian F.Recurrent Intrahepatic Cholestasis of pregnancy.

JGLD. 2008Sep;17(3):323-5..


PATOGENIA IIIF. HORMONALES

• Como GATILLO para descompensación del estadoheterocigoto1.

• Gestaciones gemelares con + producción de hormonas sexuales, + incidencia de CIG.

• Descritas incidencias del 64% en pacientes que han tomadoProgesterona micronizada natural por APP.


PATOGENIA IV

ALTERACIÓN EN LA

EXCRECIÓNBILIAR:

COLESTASIS


PATOGENIA V

COLESTASIS

CITÓLISIS

↑AC BILIARES EN SUERO MATERNO

↑AC BILIARES EN SANGRE FETAL

BLOQUEO DEL FLUJO BILIAR

GOT> GPT

RESPONSABLES DE LA PATOLOGÍA OBSTÉTRICA ASOCIADA

ENZ DE COLESTASIS

COMPONENTESDE LA BILIS

ICTERICIA, COLURIA,

ACOLIAY PRURITOFA, GGT,

5-nucleotidasaA. biliares, Bi (>D),

Colesterol


CLÍNICA Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS (ESQUEMA)

PRURITO

ICTERICIA10%

• ESTEATORREA • INESPECÍFICOS: anorexia, naúseas, vómitos, malestar general..

ALT FCÓN HEPÁTICA

+/-

+/-

+/-

SÍNT GUÍA

INFRECUENTES

COLESTASIS +

CITÓLISIS


CLÍNICA Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS I

PRURITO SÍNT GUÍA

NO LESIONES CUTÁNEASExcepciones: por rascado y excepcionalmente teleangiectasia y

eritema palmarMÁS EN PALMAS Y PANTAS, INTENSO Y DE EMPEORAMIENTO

NOCTURNODESAPARICIÓN POSTPARTO (2dias a 2 semanas)

Por de los AC. BILIARES


CLÍNICA Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS II

ICTERICIA10%

• ESTEATORREA • INESPECÍFICOS: anorexia, naúseas, vómitos, malestar general..

+/-INFRECUENTES

INICIO BRUSCOCOLURIA y a

veces ACOLIA4 sem tras

PRURITO

Por de la BILIRRUBINA

Por ausencia de SALES BILIARES

en tracto GI

La ESTEATORREA puede acompañarse de DÉFiCIT

DE VITAMINA K


CLÍNICA Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS III

ALT FCÓN HEPÁTICA

COLESTASIS +

CITÓLISIS

1) ÁCIDOS BILIARES (+Ác Cólico)

2) TRANSAMINASAS(20-60%) GOT>GPT3) FA (hasta 5-10 veces)

4) BI Directa (10-20%)

5) TMPO PROTROMBINA(x malabsorción vit K)6) Triglicéridos, Colesterol T,LDL y HDL

EL 1º EN ALTERARSE Y A VECES EL ÚNICO

DCO PRECOZ Y SEGUIM CON VALOR PX:ACIDOS BILIARES.

SEGUIMIENTO SIN VALOR PX: TRANSAMINASAS

RIESGO DE HEMORRAGIA POSTPARTO:ALT DEL TMPO PROTROMBINA

GSTA + S Y E


DIAGNÓSTICO IEL DCO ES DE EXCLUSIÓN DD

1) COLESTASIS EXTRAHEPÁTICA (Tumores, Litiasis,…)

ECO HEPATOBILIARDilatación v. biliar No dilatación

COL. EXTRAHEPÁTICA COL. INTRAHEPÁTICA

2) HEPATITIS VÍRAL SEROLOGÍA


DIAGNÓSTICO II3) HIGADO GRASO AG DEL EMBARAZO

INSUF HEPÁTICA ASCITIS, COAGULOPATÍAO ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

4) DERMATOPATÍAS EL EMBARAZO

- EL PRURITO ES RARO

ERUPCIÓNPOLIMORFA

HERPES GESTATIONIS

ERUPCIÓN CUTÁNEA PRURIGINOSA

PLACAS ERITEMATOSAS PURIGINOSASCON AMPOLLAS, LEUCOCITOSIS Y

EOSINOFILIA

5) ENFERMEDADES AI


DIAGNÓSTICO III

-Ausencia +/- Signo raro + Ocasional ++ Frecuente +++Habitual o Definitorio *Ascitis, Coagulopatía o Encefalopatía hepática


PAT OBSTÉTRICA ASOCIADA

APP

MECONIO

PBF

+ contractilidad uterina

Ác. biliares

+ motilidad colon fetal

VC Vellosidadescoriónicas

MORTALIDADFETAL

CRECIMIENTO FETAL Y DOPPLER DE AU SON NORMALES

NO HAY INSUF PLACENTCRÓNICA


TRATAMIENTO IOBJETIVO: ACIDOS BILIARES HASTA

MADUREZ PULMONAR FETAL

OPCIONES I. ANTIHISTAMÍNICOS

II. AC URSODEXOSICÓLICO

V. MADURACIÓN PULMONAR

III. DEXAMETASONA

IV. OTROS FÁRMACOS

TTOSINTOMÁTICO

MEJORA EL PRURITO Y FCÓN

HEPÁTICATERAPIAELECTIVA


TRATAMIENTO III. ANTIHISTAMÍNICOS

C25-50 mg/ 6-8 hATARAX®Hidroxicina

B2 mg (1comp)/ 4-6 hMÁX 12 MG/DÍA

POLARAMINE®Dexclorfeniramina

FDADOSISFÁRMACO

II. AC URSODEXOSICÓLICO

URSOBILANE®, URSOCHOL® INDICACIÓNCOLESTASIS SEVERA < 33 S

Ó AP DE MUERTE FETAL10-16mg/Kg/día en 2 tomas +VITAMINA VITAMINA KK KONAKION®

Evidencia IIRecomendación

B


TRATAMIENTO IIIIII. DEXAMETASONA FORTECORTÍN®

12mg/día 7 días con gradualen los 3 días siguientesCD LOS SÍNT NO RESPONDEN

AL TTO INICIAL CON AC URSO-DESOXICÓLICO *

* VALORAR POSIBLES EF 2ºS POR USO REPETIDO DELCORTICOIDE

Evidencia II,Recomendación B


TRATAMIENTO IV

V. MADURACIÓN PULMONAR GESTACION < 34 SEM

EL ÚNICO TRATAMIENTO DEFINITIVO ES LA FINALIZACIÓN DE LA GESTACIÓN

IV. OTROS FÁRMACOS

Resultados no tan buenosSólo mejoran SÍNT

COLESTIRAMINA

S-ADENOSIL-METIONINA

VI. VITAMINA K


SEGUIMIENTO

MONITORIZACIÓN BIOQUÍMICA MATERNA

RCTG

ECO DOPPLER

MONITORIZACIÓN FETAL y/o DOPPLER AU no muestran tanta utilidad para el control del bienestar fetal como en otras situaciones.

PERFIL HEPÁTICOAC BILIARES, TMPO PROTROMBINA Control semanal

MONITORIZACIÓN BIOQUÍMICA MATERNA

NO EXISTE INSUFICIENCIA PLACENTARIA CRÓNICACRECIMIENTO FETAL Y DOPPLER DE AU NORMALES


FINALIZACIÓN DE LA GESTACIÓN

En general inducción entre las 36 y 38 semanas. Si afectación fetal finalización de la gestación.Si con feto maduro la clínica materna no puedecontrolarse con la medicación habitual.

INDIVIDUALIZAR

- EG- BQ: Ac. Biliares, Bi,..- PRUEBAS DE BIENESTAR FETAL- RESPUESTA A TTO MÉDICO

VALORAR


CONTROL POSPARTO

CONTROL PERFIL HEPÁTICO Normalización 6-12 s

¿CONTRAINDICAR TOMA DE ANTICONCEPCIÓN HORMONAL O PRODUCTOS HORMONALES DE CONTENIDO ESTROGÉNICO?

TASA DE RECURRENCIA 40-70%


CONTROL POSTPARTO

ENSAYO CLÍNICO 2008

aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (n=20)

Compara niveles de Acido Hialurónico (marcador de fibrosis hepática) y transaminasas en pacientes

tratadas con terapia postmenopaúsica oral (2 y 4 mg/d) ytransdérmica (50microg) que habían tenido previamente

una Colestasis Intrahepática Gestacional, observándose que ese tratamiento no

PREDISPONÍA A ENFERMEDAD HEPÁTICA


GRACIAS


2Colesterol, Ac biliares y Bilirrubina, que componen la BILIS, pasan al intestino (duodeno), a través de los cond biliares.

De toda la cantida excretada un 95% se reabsorbera, pasando una parte a la circulacionsanguinea y el resto al higado, y el 5% se eliminarácon las heces.


3

El higado durante la gestacion sufre algunos cambios similares a los q ocurre en pac con hepatopatía.La posible presencia de arañas vasculares (66% en raza blanca) -14% en negra- asi como eritema palmar son 2ºs al hiperestrogenismo mantenido.En embarazos sin complicaciones, las pruebas de funcionamiento hepático difieren en algunos parámetros de las que se encuentran en la no gestante.


4El perfil Bq muestra como principal variante de la normalidad un ↑ de la FA (sobre todo en 3er T), lo q se debe a un ↑ de las isoenz placentarias y a un + mtb óseo. Los niv de transaminasas, Bi total, ac biliaresséricos y gamma-glutariltranspeptidasa son rigurosamente normales, Los parámetros de la coagulación tb son normales. El resto del perfil BQ puede mostrar una hiperlipemia mixta así como una hipoalbuminemiadilucional.


5La Colestasis Intrahepática del Embarazo tb ha sido denominada ictericia recurrente del embarazo, hepatosiscolestásica o ictericia gravídica. Es una Hepatopatía tipica de la Gestacion, q ocurre en la > de los casos en 2-3er T de Emb y q se suele resolver tras el parto sin secuelas.Se caracteriza por prurito, ictericia o ambos sin disfunción hepática importanteSu Incidencia varía según el país, habiendo diferencias tales como el 0,1 al 1% en Europa al 5-15% en Sudamérica.Entre los fact de riesgo descritos encontramos:…


6Aq patogenesis es desconocida existe una interrelacion de factores. Por un lado una hipersensibilidad genetica que hace que las horm y sus metabolitos perjudique la fcon biliar de l agestante que se caracteriza por un retraso en la elim biliar.Los factores medioambientales pueden influenciar en la patogenia, asi existen prevalenciasestacionales en algunas zonas, y diferentes incidencias según regiones.


7El polimorfismo de genes q expresan prot de transporte hepatobiliar o su regulacion nuclear se han relacionado con el desarrollo de CIG.Asi hay descritas mas de 10 mutaciones heterocigotas para el gen del ABCB4, encargado del transporte de fosfatidilcolina.Se ha observado en un EC la relacion entre el HLA-DR 11 con la susceptibilidad de desarrollar una CIH en el area china de Chagsha.


8Parece que la enfermedad intrahepática colestásicaes probablemente resultado de una predisposición genética a un aumento de sensibilidad a estrógenos y progesterona, que serían el factor desencadenante.Diferentes estudios realizados avalan la influencia hormonal en la patogénesis de la CIG, encontrando relacion entre la mayor producción hormonal en emb gemelares o el consumo de progesterona con el ↑de incidencia de CIG. .


9Todos estos factores q intervienen en la patogénesis lo q producen en definitiva es un defecto en la excreción biliar, y en consecuencia su acúmulo,


10Y es ese acúmulo el q produce el aumento reactivo de las enz d colestasis y el aumento plasmático de los componentes de la bilis (Colesterol, Bi y Acidosbiliares).El aumento de la Bi, q en su mayor parte es conjugada o directa y por tanto soluble en agua, produce Ictericia (por su↑ en plasma), Coluria (por su ↑ en orina) y Acolia (por su déficit en heces).El prurito se debe al ↑ de ac biliares.


10 (2)El acúmulo intracelular desencadena una citólisis, expresada con el ↑de las transaminasas.Luego se produce el incremento de ac biliares en sangre materna y en consecuencia en la fetal. Este aumento es el responsable de la patologiaobstétrica asociada que aumenta la morbilidad y mortalidad fetal.


11El cuadro clínico se caracteriza por PRURITO y alteracion de ja fcón hepática, pudiendoseacompañar de otros sínt en menor frecuencia


12El PRURITO es el síntoma guía y se produce por ↑de los ac biliares. Éste no se acompaña de lesiones cút (a no ser q sean por rascado o típicas de la gestación)y esto nos permite difenciar este proceso de multiples dermopatias de la gestacion.El prurito es Intenso, localizado fundamentalmente en palmas y plantas, de predominio nocturno y q desaparece en el puerperio.


13La ictericia aparece en el 10% de los casos y de hacerlo es caractristico su inicio brusco y su inicio tras 4 sem de aparecer el prurito.La esteatorrea es algo + infrec y se prod por ausencia d ac biliares en tracto GI. A veces puede acompañar a un def de vit K.Otros sínt mas inespecificos y raros serían: N, V, malestar general y abdominal,…


14De entre las alt BQ de la fcon hepatica hay q destacar el ↑de Ac biliares (y el q + el Acido colico), por ser el 1º en alterarse (y a veces el único). Puede alcanzar 100 veces su valor.La elevación de las transaminasas (ht 200-400 UI/L) con frec guardan una relación GOT>GPT (a diferencia de la mayoria de las enf hepaticas).La FA puede su valor en 5-10 veces, mientras q la Bi no suele alcanzar valores> de 5 mg/dl.


14(2)Otras alt serían el alargamiento del tmpo de protrombina (q puede ser x def de vit K), el aumento del colesterol, TG, LDL o la disminución de la HDL.En algunos estudios se ha observado q si la [ ] de acbiliares es > de 40 micromol/L, aumenta el riesgo de complicaciones fetales, aq no existe correlacion entre severidad de los síntomas y nivel de ac biliares.En otros la aparición prematura de prurito y niv elevados de ac biliares predicen el PP en CIG y define un subgrupo de pac en riesgo de result perinatales pobres.


14(3)En un estudio muy reciente se ha valorado la enzhepatica Glutaion-S-Transferasa alfa (GSTA) como herramienta diagnóstica, observandose una + S y E q la evaluación aislada de transaminasas y Acbiliares. Habria q estudiar su papel en el seguim y su valor Px del distrés fetal en pac con CIG.


15La sospecha de CIG se hace con la clínica, y su confirmación por exclusión.En el DD lo primordial es distinguir la colestasisintrahepática de la extrahepatica para lo q realizaremos una ECO hepatobiliar. La ausencia de dilatacion intrahepatica nos orientará hc nuestro dco.Para diferenciarla de una Hepatitis vírica nos fijaremos en los valores de transaminasas (mucho + elevados en estos procesos) y en la serología.


16La diferencia con el Higado graso ag del embarazo está en que en la colestasis no hay insuficiencia hepatica (entendida esta como ascitis, encefalopatiahepat o coagulopatía).Las dermopatías del embarazo presentan lesiones cutaneas ausentes en la CIG.


18El pX materno es benigno, sin embargo el fetal es el q le confiere + importancia a esta patologia.Existe mayor prevalencia de PP (en relacion a una + de la contractilidad uterina), de LA Meconial (por + perstaltismode intestino fetal) y de Hipoxia fetal ag y por tanto SF (x VC de vellosidades coriónicas). Todo ello en relacion al ↑plasmatico de los ac biliares.La causa de muerte fetal anteparto es desconocida aqexiste1hipotesis q expone q los ac biliares ejercerian un eftoxico sobre el miocardio fetal prod una arritmia.


19El TTO tiene como objetivo la [ ] de ac biliares en plasma ht conseguir la madurez pulm fetal.Existen múltiples opciones pero no todas mejoran la fcón hepática, algunos solo alivian el prurito.Aunque varias publicaciones, como la ult revisionCochrane, han coincidido en q no hay suficiente evidencia para recomendar una terapia en concreto por ser necasarios + estudios sobre las mismas, consideran el Acido Ursodexosicolico la mejor elección por mejorar la fcon hepatica y los sintomascon los menores ef secundarios.


20Los antihistaminicos se usan unicamente como ttosintomatico, y no siempre son efectivos. Las opciones son,…Evidencia II, grado de recomendación B= trabajos de investigacion observacionales, EC de baja calidad.1 estudio retrospectivo a 12a en pac tratadas con AC UDX frente a grupo control nos mostraba como disminuia la incid de PP, el prurito y los ac biliares en plasma.


20 (2)El mecanismo de acción consiste en:

- La modificación del fondo común de los ácidos biliares al reemplazar las sales biliares más hidrofóbicas y citotóxicas dentro de los hepatocitos por otras más hidrofilicas

-Inhibición de la absorción intestinal de ácidos biliares más hidrofóbicos, y modificación de la expresión de los antígenos de histocompatibilidad sobre la membrana de los hepatocitos.


21La Dexametasona puede ser usado como farmacode 2ª linea, aq con peores resultados q el AC UDXActúa mediante la supresión fetoplacentaria de estrógenos. Ef 2º:posible riesgo de atrofia cerebral y la insulin-resistencia.


22La COLESTIRAMINA es una resina fijadora de ácbiliares, q actúa como secuestrante de los = en el intestino formando 1complejo insoluble excretado x las heces. Puede agravar la malabsorción de nutrientes (esteatorrea) solubles en grasas, asi como vitliposolubles (vit K). Si se adm acompañarlo de Vit K.S-Adenosil-Metionina, en la actualidad está en desuso. Maduracion pulm si…


22(2)En la mayoria de revisiones se recomienda la administracion de Vitamina K si tto con Ac UDX y Colestiramina o alargamiento del tmpo de protrombina.En otros se recomienda su adm profilacticasiempre,como prevencion de las hemorragias , sobre todo del neonato.


23En el seguimiento lo primordial es un control bioquimicomaterno semanal q incluya perfil hepatico, ac biliares y tmpo de rpotrombina.La monitorización fetal y/o el doppler de la AU no muestran tanta utilidad para el control del bienestar fetal como en otras situaciones, ya q no existe insuf placentaria crónica a causa de la CIG. Por esta razón la monitorización bioquímica materna resulta imp.La monitorización del bienestar fetal, no garantiza un mejor resultado perinatal (nivel de evidencia III, grado de recomendación B)


23 (2)

Aun asi se recomienda su realizacionsemanal.


24La decisión de finalizar la gestación debe hacerse sopesando el riesgo de prematuridad asociado a un parto temprano frente al riesgo de muerte intrauterina. El momento del parto debería guiarse por los síntomas de la paciente (principalmente el prurito), la EG, alt BQ y el bienestar fetal.El principal objetivo de los obstetras y las pacientes es finalizar con éxito la gestación. El pronóstico fetal mejora si se realiza un diagnóstico temprano y un manejo adecuado


24 (2)En general inducción entre las 36 y 38 semanas. Si afectación fetal finalización de la gestación.Si con feto maduro la clínica materna no puedecontrolarse con la medicación habitual


25Control analitico postparto ht normalizacion de los valores.Tasa de recurrencia…Mientras q algunas revisiones hablan de un elevado riesgo de recurrencia si se reciben altas dosis de estrógenos o progesterona, otros lo niegan, afirmando q la adm de contracepcion oral en mujeres con AP de CIG raramente reviste en colestasis recurrente.


25 (2)En este sentido 1 estudio reciente (2008) aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (n=20), compara niv basales y de resp de achialuronico (marc de fibrosis) y transaminasas en mujeres tratadas con terapia postmenopausica oral (2 y 4 mg/d) y transdermica (50 microg) q habiantenido previamente CIG, observandose q este tto no predisponia a éstas a enf hepática.

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