Cmo las bacterias pueden causar cncer: un paso a la vezLos descubrimientos en microbiologa mdica que se realizaron a finales del siglo XIX mostraban cmo las bacterias fueron la causa de algunas de las principales enfermedades de la poca y as permitieron avanzar hacia la supervivencia y mejora del tratamiento. Quizs no sorprendentemente, esto llev a pensar que las bacterias estaban implicadas en todas las enfermedades y as en este momento naci la idea de que las infecciones bacterianas pueden conducir al cncer. Esta propuesta ha tenido una historia difcil y controvertida, que ha evolucionado con nuestro entendimiento de tumourigenic y procesos infecciosos. Las primeras observaciones que ciertas bacterias estaban presentes en el sitio de los carcinomas no tuvo en cuenta el largo retraso entre la iniciacin del proceso cancergeno y la aparicin de una enfermedad. As, la presencia de bacterias en el sitio de un tumor en s no implica causalidad, de la misma manera que la infeccin bacteriana en pacientes con fibrosis qustica no podra considerarse como la base de que la enfermedad. Por el contrario, el evento de transformacin celular inicial puede ocurrir muchos aos antes de la manifestacin de cncer y as podra borrarse una infeccin mucho antes de que sus consecuencias fueron vistos.El papel de los virus como el virus de la hepatitis B (VHB), virus de EpsteinBarr (VEB) y virus del papiloma humano (VPH) en la carcinognesis es aceptado debido a los efectos directos de mecanicistas de genes a menudo individuales que resultan en la transformacin de clulas [1]. La participacin de bacterias en la carcinognesis sigue siendo controvertida, en parte porque no hay ningn acuerdo claro sobre los mecanismos moleculares que podra promover el desarrollo del cncer. La carcinognesis es un proceso prolongado y gradual que puede tomar dcadas para llegar a su culminacin (cuadro 1). Inicialmente, mutaciones surgen que liberan las clulas de los mecanismos de control del crecimiento normal, y luego deben proliferar las clulas transformadas evitando la destruccin por el sistema inmunolgico. Una vez que ha desarrollado un pequeo tumor o enfoque, debe ser suministrado con sangre para permitir su crecimiento (angiognesis) y luego cambios dramticos en el comportamiento de la clula estn obligados a permitir la invasin metastsica de otros sitios en el cuerpo. Existe una creciente evidencia de que las bacterias patgenas pueden contribuir a etapas especficas en el desarrollo de cncer, especialmente en las infecciones crnicas donde, durante la duracin de la infeccin, procesos de clula normal pueden venir bajo la influencia de factores liberados por el patgeno. La propuesta de que la infeccin bacteriana puede causar cncer adquirido inters generalizado con la revelacin que Helicobacter pylori fue capaz de establecer crnica infecciones en el estmago. Infeccin estaba vinculada en primer lugar a lceras de estmago luego posteriormente a algunos carcinomas gstricos [2] y linfomas de tejido linfoide asociado por el mucosa (MALT) [3]. A pesar de que los mecanismos precisos son inciertos, resulta claro que la H. pylori y varias otras bacterias y sus productos tienen propiedades que podran contribuir a las diferentes etapas de iniciacin tumoral y progresin (cuadro 2). En esta revisin, describimos formas que bacterias podran promover el cncer para las bacterias que son conocidas por estar involucrados en la carcinognesis y tambin para aquellos donde no existe ningn vnculo conocido, pero el efecto de la bacteria en el host sugiere que podra existir tal vnculo.

Epidemiologa de la infeccin bacteriana y la carcinognesis

The relationship between H. pylori andcarcinognesis no es sencillo [4,5]. Gran parte de la evidencia para vincular H. pylori con carcinognesis es epidemiolgica y as abierta a diferentes interpretaciones. Esto se complica an ms por la diversidad de los aislamientos de H. pylori, que mutar y evolucionar dentro de un individuo tal que cualquier persona est infectada con varios cuasiespecies de pylori H., cada una con un potencial de virulencia diferentes. En consecuencia, es difcil determinar qu factores de virulencia son importantes en la enfermedad. La diversidad gentica humana es un factor que complica an ms, que reflejan diferentes susceptibilidades a infeccin por H. pylori y el desarrollo de cncer gstrico [6]. En otras enfermedades, modelos animales han proporcionado pruebas convincentes de la causalidad de la enfermedad. Se ha realizado mucho esfuerzo en tratar de establecer un sistema de modelo animal pertinentes infeccin por H. pylori, pero la Patologa aparece a menudo es diferente de la que se observa en la infeccin humana. Hay dos tipos de modelo animal: aquellos que utilizan el H. pylori en una variedad de animales hosts y aquellos que utilizan especies de Helicobacter relacionadas [7]. Infeccin por H. pylori del gerbo de Mongolia ha demostrado concluyentemente para inducir el adenocarcinoma gstrico [8] y se aproxima a este sistema de infeccin modelo razonablemente bien a la enfermedad humana [9]. Varios no H. se han descrito modelos pylori, destacando el Helicobacter mustelae infeccin en hurones y la infeccin por Helicobacter felis en ratones [4,7]. H. felis, que ha sido ampliamente utilizado para examinar la relacin entre inflamacin y carcinognesis inducida por Helicobacter, difiere de H. pylori en que no expresa el gen de la vacA o la isla cag de patogenicidad (PAI). Las cepas que expresan la cagA ms a menudo se asocian con cncer gstrico [10,11], aunque cagA es slo uno de varios genes codificados por el cag PAI que se esperara para codificar funciones relacionadas. Sin embargo, linfoma tipo MALT puede ser inducida por H. mustelae en hurones [12] y H. felis en ratones, donde pueden ser tratado por terapia antimicrobiana [13,14]. Modelos de ratn transgnico tambin han sido tiles para explorar la importancia de H. pylori vinculante a los receptores humanos [5]. Aunque la mayora de la atencin se ha centrado en la H. pylori, otras infecciones bacterianas son conocidas desde hace algn tiempo para tener un vnculo con el cncer. Quizs el caso epidemiolgico ms fuerte es para Salmonella enterica serotipo Typhi (S. typhi), el agente de la fiebre tifoidea, que tambin puede conducir a bacteriana carro de la crnica de la vescula biliar. Un estudio de caso-control en comparacin con aquellos que han experimentado la infeccin aguda con aquellos que posteriormente se convirti en portadores crnicos tras el brote de fiebre tifoidea de 1922 en Nueva York. Aquellos que se convirtieron en portadores fueron seis veces ms probabilidades de morir de carcinoma Hepatobiliar que controles emparejados [15]. Trabajos ms recientes, analizar el brote de fiebre tifoidea de 1964 en Aberdeen [16,17] tambin ha sugerido una fuerte asociacin entre carcinoma de estado y Hepatobiliar de portador crnico y, adems, un vnculo ms dbil con cncer en otros sitios. Gente que contrajo la fiebre tifoidea, pero que no lleg a ser portadores no estaban en mayor riesgo de cncer. Se encontr un vnculo similar entre S. typhi carro y vescula biliar carcinoma norte de la India, donde ambas condiciones tienen una alta incidencia [18,19]. El proceso molecular por qu crnica S. typhi carro promueve el desarrollo de cncer todava tiene que ser determinado. Sin embargo, se ha sugerido que la degradacin de las sales biliares por las bacterias entricas para producir compuestos cancergenos podra contribuir a la carcinognesis [20]. Otro ejemplo de vinculacin entre infeccin bacteriana y la carcinognesis es proporcionado por Citrobacter rodentium infeccin en ratones, lo que provoca una enfermedad hiperplsica del colon que puede conducir al cncer de colon [21,22].

Mecanismos inmunolgicos involucrados en la induccin de la carcinognesis

Aunque el vnculo entre la infeccin por H. pylori y cncer gstrico es convincente, el mecanismo molecular o mecanismos responsables no son claros y estn implicados factores bacterianos y host. Una opinin es que el aumento de la inflamacin genera intermediarios reactivos de oxgeno y el nitrgeno que directamente pueden provocar daos en el ADN [23,24]. El papel de la respuesta inmune, en respuesta de la clula de particular un CD4T, es compatible con trabajo con infeccin por H. felis en ratones, aunque cabe destacar que la infiltracin de linfocitos polimorfonucleares no es una caracterstica de este modelo, a diferencia de la infeccin por H. pylori en seres humanos [25,26]. Infeccin por H. pylori tambin estimula sealizacin molculas; ms especficamente, la activacin de los resultados de va sealizacin regulada extracelularmente tirosina quinasa (ERK) en un aumento de factores de transcripcin importante como protena activador 1 (AP-1) y la respuesta de suero factor (SRF), que podra ser responsable de la regulacin al alza de citoquinas proinflamatorias en la infeccin por H. pylori [27]. La inflamacin no es siempre una caracterstica de infecciones bacterianas asociadas con lesiones proliferativa. Hiperplasia debido a la infeccin por C. rodentium es a veces pero no siempre acompaada por inflamacin [28]. Infeccin de bacteria Lawsonia no ha sido asociado con la carcinognesis, pero induce hiperproliferacin con una mnima respuesta inflamatoria [29]. Asimismo, Pasteurella multocida infecciones inducen hiperproliferacin sin evidencia de cualquier respuesta inmune [30].

Infecciones proliferativas

Se sabe que la estimulacin del crecimiento prolongado puede promover la formacin de tumores, facilitando la adquisicin de mutaciones en genes que codifican las protenas de sealizacin y el ciclo celular que controlan la proliferacin. Varias infecciones bacterianas promocin la proliferacin celular y por lo que podran aumentar la tasa de transformacin celular. H. pylori activa varios genes conocidos por estar asociados con la carcinognesis, como ciclooxigenasa 2 (COX2) [31], amino terminal de c-Jun quinasa (JNK) [27] y fosfolipasa A2 [32]. La expresin de la jaula por H. pylori promueve la activacin de la molcula de regulacin del ciclo celular ciclina D1 en una quinasa de protenas activadas por mitgenos (MAPK)-manera dependiente [33]. Sobreexpresin de ciclina D1 recientemente se ha relacionado con mal pronstico tipos de cncer en varios rganos, incluyendo el colon y pulmn [34,35]. Por otra parte, se ha observado que accesorio de H. pylori a las clulas puede conducir a la produccin de autoanticuerpos contra Lewis eptopos de hidratos de carbono en la superficie de las clulas parietales de contribuira [36]. Esto resulta en la prdida de las clulas parietales y la posterior hiperproliferacin de clulas gstricas produce una lesin adenomatosa. Bartonella spp son patgenos emergentes que pueden causar enfermedades, como fiebre de las trincheras, de Carrin enfermedad y enfermedad por araazo de gato, que se caracterizan por el desarrollo de proliferativa lesiones. Bartonella bacilliformis [37] entra en el torrente sanguneo a travs de una herida infligida por un flebtomo infectado y, singularmente, coloniza eritrocitos circulantes, resultando en una infeccin persistente que culmina en una anemia hemoltica fatal [38]. B. bacilliformis y otros Bartonella spp tambin pueden introducir clulas endoteliales por un proceso de invasin RhoA-dependiente con la estimulacin simultnea del complejo de adhesin focal y la formacin de fibras de actina estrs [39]. Las clulas infectadas adquieren una morfologa anormal y estructuras de tipo tumoral desarrollan que contienen los capilares sanguneos fino. Estos regresan tras la erradicacin de la bacteria con antibiticos [40]. B. henselae pili promover la produccin de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), aunque endoteliales proliferacin de la clula parece ser independiente de contacto directo entre la bacteria y la clula husped [41,42]. El VEGF es un potente mitgeno y estimulador de la angiognesis tumoral y su induccin por Bartonella spp., por tanto, podra tener consecuencias importantes en trminos de iniciacin tumoral y progresin, aunque actualmente no se aconseja que las infecciones Bartonella son tumourigenic (vase el artculo de opinin por Volkhard Kempf et en este tema para una discusin de los mecanismos moleculares implicados en la proliferacin de clulas endoteliales inducida por Bartonella). L. bacteria es el agente etiolgico de la enteropata proliferativa (PE) de cerdos y otros especies animales [29]. El patgeno entra en mitosis y clulas en las criptas tubulares del epitelio intestinal parcialmente diferenciadas y promueve su proliferacin. Estas clulas agrandar las criptas y reemplazar los enterocitos maduros, diferenciados del epitelio, dando lugar a lesiones del distintivo de la enfermedad. Las lesiones se asemejan a los observados en trastornos intestinales proliferativa humana, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, que se asocian con un mayor riesgo de cncer colorrectal [43]. Las lesiones de bacteria de L. son tambin similares a murina hiperplasia colnica causada por C. rodentium, que se sabe puede acelerar la formacin de adenomas de colon en ratones que han sido tratados con un carcingeno qumico [21]. C. rodentium tambin puede iniciar la formacin de adenoma en ratones defectuosos en el gen Apc de supresor tumoral [22]. Esta es una de las piezas ms convincentes de la evidencia que una bacterianapathogen puede promover la iniciacin del cncer a travs de la transformacin celular. Aunque los eventos moleculares precisos por qu cancergena se produce todava debe ser establecido, el PAI de 35 kb codificacin el locus Enterocito borramiento ha sido implicado [28]. Curiosamente, este PAI es compartida con algunos fimbrias y enterohemorrgica e. coli (EPEC y EHEC, respectivamente). Los mecanismos moleculares asociados con estosejemplos no han sido identificados. Por el contrario, algunas toxinas bacterianas son conocidos para modular la sealizacin intracelular directamente de una manera que podra promover el desarrollo del tumor, aunque su potencial carcinognico est slo empezando a ser explorado. Toxina de p. multocida (PMT) es un potente mitgeno para las clulas quiescentes y Adicionalmente puede superar la inhibicin de contacto y es un fuerte inductor de crecimiento independiente de anclaje [30]. La molcula de destino para PMT se desconoce pero la toxina acta intracelularmente para estimular varias cascadas de sealizacin mediadas por protooncogenes los vinculados a la fosfolipasa C, la protena quinasa C y la movilizacin de calcio incluidos. La posterior activacin de ERK-1 y -2 MAPKs estimula las clulas para experimentar la proliferacin y la sntesis de ADN. Activacin de las clulas de cultivo tisular PMT tambin promueve eventos de transduccin de seal RhoA mediada que resultan en la activacin de la quinasa de adhesin focal (FAK) y Src quinasas familiares [30,44]. El nivel de activacin de estas protenas es a menudo mucho mayor en muchos cnceres y contribuye a la transformacin celular. Infeccin experimental con p. multocida o inyeccin de PMT se sabe que causa la proliferacin celular en sitios distales, incluyendo el epitelio de la vejiga y el urter, sin evidencia de inflamacin [45]. P. multocida toxignica estn principalmente asociados con una infeccin nasal de cerdo que conduce a la prdida, sea, aunque tambin han sido aislados de los sitios de infeccin de la herida humana y el carro respiratoria crnica [46]. La estimulacin mitognica, prolongada en el transcurso de estas infecciones puede contribuir a desarrollo tumoral, aunque an no se ha llevarse a cabo una investigacin epidemiolgica. Otra toxina que muestra una funcin proliferativa es una inhibicin de la diferenciacin epidrmica factor (EDIN), que se expresa por algunas cepas de Staphylococcus aureus. Inyeccin subcutnea de EDIN, una toxina que modifica las protenas Rho, induce hiperplasia transitoria [47].

La supresin de la apoptosis

Un importante mecanismo por el cual las clulas transformadas normalmente pueden prevenirse proliferando y convertirse en tumores es a travs de la induccin de muerte celular programada o apoptosis (Fig. 1). Resultados de la apoptosis de varios diferentes estmulos extracelulares pero, en el caso de posibles clulas cancerosas, la liberacin de la serina proteasa granzyme B y necrosis tumoral factor (TNF-) de T CD8 + activadas las clulas son mecanismos importantes. Las clulas tumorales pueden tener niveles anormales de la expresin de factores como las protenas familias Bcl-2 que ralentizar la progresin de la apoptosis y elevado factor nuclear (NF) - B - regula la transcripcin, que puede inhibir la apoptosis inducida por TNF- [48]. Pueden suprimir varias bacterias patgenas, en particular los que se puede establecer una infeccin persistente, intracelular, apoptosis en clulas husped. Esta estrategia proporciona un nicho en el que un patgeno intracelular puede sobrevivir a pesar de los intentos del sistema inmunolgico para destruir la clula infectada mediante la induccin de apoptosis. Como consecuencia, la supresin de la apoptosis por un patgeno tambin podra permitir una clula transformada parcialmente eludir el proceso autodestructivo y as avanzar a un nivel ms alto de transformacin y finalmente convertirse en tumourigenic. Micoplasmas, que pueden causar infecciones asintomticas crnicas, pueden promover la transformacin y el bloque de apoptosis de la clula. Prolongada infeccin in vitro de clulas de cultivo tisular con micoplasma spp conducido a la transformacin y tumourigenicity en la clularatones, acompaados por la mayor expresin de la H-ras y oncogenes c-myc [49,50]. Infeccin por Mycoplasma o protenas de la membrana asociada a lpidos extrados de micoplasmas, inhibe la apoptosis de una manera de NF-B-dependiente. La enzima COX2 se activa por H. pylori. Se ha demostrado recientemente que localiza la sobreexpresin de COX2 en las glndulas mamarias de causas de ratones transgnicos el desarrollo de tumores mediante la sobreexpresin de Bcl-2 y la supresin de la apoptosis [51]. COX2 regula el paso limitante en la biosntesis de la prostaglandina y est involucrado en procesos fisiolgicos como la transmisin del dolor, regulacin del ciclo celular y la respuesta inflamatoria. COX2 es sobreexpresada en tumores de muchos rganos, aunque su papel en el cncer colorrectal ha sido investigada ms ampliamente. Aqu, la sobreexpresin de COX2 se ha relacionado con la invasin del tumor, que puede reducirse mediante frmacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) que inhiben la actividad enzimtica de COX2 [52]. Induccin de COX2 se ha detectado en clulas mucosas gstricas tratadas con lisados extrados de H. pylori. Esta induccin se reduce en isognicas mutantes de picA y picB, factores determinantes de virulencia de H. pylori que inducen la produccin de citoquinas en la mucosa gstrica [31]. Debido a la infeccin por H. pylori puede durar un perodo de aos, la consiguiente induccin crnica de COX2 en el transcurso de estas infecciones podra permitir la supervivencia de las clulas transformadas que de lo contrario se convertira en apoptosis y mueren.Factor necrotizante citotxico (CNF), una toxina que se encuentra en muchos uropathogenic e. coli, induce elevada expresin de COX2 en fibroblastos murinos [53], y es la primera toxina demostrada que afectan la expresin de COX2. CNF-expresando de E. coli establecer una infeccin persistente, intracelular del tracto urogenital [54] y CNF s puede suprimir la apoptosis, afectando los niveles de transcripcin de las protenas de familias de Bcl-2 [55]. La supresin de la apoptosis por esta toxina, presumiblemente, aumenta la supervivencia de las clulas ocupada por el patgeno para facilitar una infeccin crnica y podra ser una consecuencia de la induccin de COX2. Tambin hay una fuerte correlacin entre el CNF-positivo e. coli y prostatitis y prstata experimental infecciones muestran que la expresin de CNF est vinculada a una mayor respuesta inflamatoria, llevando a la sugerencia de que podra contribuir CNF para cncer de prstata [56].

Toxinas bacterianas y la activacin de la protena Rho

La familia Rho GTPasas pequeas acta como interruptores moleculares fundamentales que integran las seales de varias vas de transduccin de seal diferente. Estos tambin controlan y regulan la circulacin y otros aspectos del citoesqueleto cambios. Resulta claro que estas protenas pueden desempear un papel clave en la carcinognesis [57], ya sea a travs de su activacin aberrante, lo cual puede resultar en la proliferacin incontrolada y transformacin de crecimiento o regulando procesos aguas abajo de otros oncogenes como Ras. De hecho, RhoC recientemente ha sido implicado como un marcador para el cncer de mama agresivo y altamente angiognica con una alta capacidad metastsica [58]. Curiosamente, las protenas Rho son blancos para varias toxinas bacterianas, algunas de las cuales ya se han discutido, que pueden promover o inhibir su activacin [59]. Activacin transitoria de las protenas Rho, particularmente RhoA, ocurre a menudo durante la adhesin bacteriana a una clula husped o internalizacin, por ejemplo en el caso de Bartonella spp invadiendo clulas endoteliales [31]. El desarrollo de fibras de estrs y adherencia focal complejos de sealizacin indicativa de la activacin de RhoA tambin se observa en las clulas tratadas con PMT [30], pero dos toxinas bacterianas la toxina dermonecrtico de Bordetella spp. y CNF cada actan directamente sobre las protenas familias Rho para propiciar su activacin irreversible [59]. CNF constitutivamente activa RhoA, Rac1 y Cdc42 para estimular los efectos dramticos de citolgicos mediante la reorganizacin de los filamentos de actina. La accin de CNF en las protenas Rho tambin conduce a la perturbacin del ciclo celular induciendo la sntesis de ADN mientras inhibiendo la citocinesis y tambin modula la actividad de los factores que afectan la apoptosis como hemos indicado. Como CNF-expresando e. coli establecer infecciones crnicas, la estimulacin prolongada de Rho regulado por protenas sealizacin vas durante el curso de la infeccin podran tener un papel en la carcinognesis. Por el contrario, EDIN y toxinas relacionadas de Bacillus cereus y Clostridium spp. modifican un subconjunto de las protenas familias Rho a inactivarlos, mientras que otro grupo de toxinas inactivar a todos los miembros de la familia de Rho [59]. Aunque se sabe que EDIN puede inducir hiperplasia, no se ha investigado los efectos potenciales proliferativo de este ltimo grupo de toxinas.

Cuadro 1 - el desarrollo de cnceres de cncer surgen de la transformacin de una clula para que su comportamiento ya no est bajo el control de las vas de regulacin normales (Figura I). Estas clulas no controladas se comportan como organismos distintos y las subpoblaciones surgen de estas clulas, que se desarrollan de una manera que sea perjudicial para el organismo del 'padre'. Cada etapa de desarrollo tumoral requiere mutaciones en genes adicionales para que el desarrollo del cncer es el producto de un pequeo nmero de mutaciones acumuladas durante un largo periodo y sometidos a la seleccin. Iniciacin depende de la adquisicin de un oncogn de un virus invasor o la mutacin de un protooncogen celular, por lo que se expresa anormalmente. La probabilidad de tal una mutacin ocurra es mucho mayor en condiciones de estimulacin prolongada de la divisin celular a travs de una inflamacin crnica o dao tisular. La clula transformada prolifera in situ, marcada por su propio camino apoptticos y evitando el sur...Oncogenes y Cancer

el cncer es causado por alteraciones en oncogenes, genes supresores de tumores y genes de microRNA. Estas alteraciones son eventos generalmente somticas, a pesar de que las mutaciones de lnea germinal pueden predisponer a una persona a cncer hereditario o familiar. Un solo cambio gentico es rara vez suficiente para el desarrollo de un tumor maligno. La mayora de la evidencia apunta a un proceso de varios pasos de alteraciones secuenciales en varios, a menudo muchos, oncogenes, genes supresores de tumor o microRNA genes en las clulas cancerosas. Tumores poseen a menudo Citogenticamente diferentes clones que surgen de la clula transformada inicial a travs de secundaria o terciarios alteraciones genticas. Esta heterogeneidad contribuye a las diferencias en el comportamiento clnico y respuestas al tratamiento de los tumores del mismo tipo de diagnstico. Aparte de la copia inicial y subclones, tumores tambin pueden contener clulas cancerosas de progenitoras, las cuales constituyen un espectro de clulas con diferentes alteraciones genticas y Estados de diferenciacin. Estas poblaciones pueden diferir en la sensibilidad a la quimioterapia, radioterapia y otros tratamientos, dificultando el manejo clnico. Por estas razones, los pasos iniciando en el desarrollo del cncer son de considerable importancia clnica yterciarios alteraciones genticas. Esta heterogeneidad contribuye a las diferencias en el comportamiento clnico y respuestas al tratamiento de los tumores del mismo tipo de diagnstico. Aparte de la copia inicial y subclones, tumores tambin pueden contener clulas cancerosas de progenitoras, las cuales constituyen un espectro de clulas con diferentes alteraciones genticas y Estados de diferenciacin. Estas poblaciones pueden diferir en la sensibilidad a la quimioterapia, radioterapia y otros tratamientos, dificultando el manejo clnico. Por estas razones, los pasos iniciando en el desarrollo del cncer son de considerable importancia clnica ynson una prioridad en el desarrollo del tratamiento del cncer racional. Un ejemplo de este concepto es la leucemia mielgena crnica, que se inici por una translocacin cromosmica t recproco que fusiona el protooncogen ABL a la gene.1,2 BCR el gen de fusin codifica una protena de fusin oncognica de ABL con actividad de cinasa de tirosina mejorada. Todas las clulas leucmicas llevan esta alteracin cromosmica, es por ello que la inhibicin de la actividad de la quinasa de tirosina excesiva de la protena de fusin por imatinib induce remisin completa en la mayora de patients3, 4; en caso de reincidencia, las clulas leucmicas suelen llevan mutaciones en ABL que los hacen resistentes a la droga

Evidencia de cambio gentico somtico

la primera evidencia de que el cncer surge de alteraciones genticas somticos procedentes de estudios de linfoma de Burkitt de, en el que uno de los tres translocaciones diferentes yuxtapone un oncogn MYC, en cromosoma 8q24 a uno de los loci de genes de inmunoglobulina. Cromosomas 14q, 22q y p 2 los socios de translocacin cada uno lleva elementos enhancer en los loci de inmunoglobulina, activando as el oncogn MYC yuxtapuesta (vea la figura 1 en el anexo complementario, disponible con el texto completo de este artculo en www.nejm.org).6-11 ya que cada linfocitos malignos lleva la translocacin de MYC, desregulacin del oncogn MYC es probablemente el evento de inicio. En segundo lugar, los experimentos de transfeccin han mostrado ese ratn fibroblastos, cuando acta in vitro con el ADN de las clulas de cncer humano, adquirir algunas de las propiedades de clulas malignas (es decir, transformacin). La actividad transformadora del ADN se remonta a un homlogo humano de los retroviral oncogn RAS. Este oncogn lleva mutaciones que activan la propiedad de transformacin de la protena oncognica de RAS en tercer lugar, la clonacin y caracterizacin de los puntos de ruptura cromosmicas que son caractersticos de los linfomas foliculares y algunos lymphomas14 de clulas B grandes difuso han demostrado una yuxtaposicin del oncogn BCL2 a elementos de reforzador en el locus de cadena pesada de inmunoglobulina, resultando en la desregulacin de BCL214, 15 (ver Fig. 2 en el anexo complementario).En cuarto lugar, en ratones transgnicos que llevan un oncogn activado desde un tumor humano, cnceres se desarrollan que se asemejan a la tumor.16,17 humana que estos cnceres aparecen slo despus de un perodo latente sugiere que alteraciones en otros genes deben ocurrir antes de progresin a frank neoplasia puede ocurrir activacin de un oncogn particular parece ser necesaria pero no suficiente para el desarrollo de cncer abiertamente.

Functional Properties of Oncogenes

Histricamente, los eventos de transformacin en cncer han sido definidas como eventos de iniciacin (contribuyendo a las primeras etapas de transicin neoplsica) o eventos de progresin (refirindose a los procesos de transformacin posteriores). Los oncogenes codifican protenas que controlan la proliferacin celular, la apoptosis o ambos. Pueden ser activados por alteraciones estructurales resultantes de la fusin de mutacin o gen, 18 por yuxtaposicin a elementos de enhancer, 19 o por amplificacin. Translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como iniciar events20 o durante la progresin del tumor, mientras que la amplificacin ocurre generalmente durante la progresin.

(Tabla 1 en el anexo complementario se enumeran oncogenes en tumores de diferentes especies, los mtodos utilizados para identificar ellos, sus mecanismos de activacin y las funciones de sus productos codificados; Tabla 2 en el anexo complementario enumeran las reorganizaciones cromosmicas caracterizados molecularmente en cnceres humanos). Los productos de oncogenes pueden clasificarse en seis grandes grupos: factores de transcripcin, remodeladores de cromatina, factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, transductores de seal y reguladores de la apoptosis.

Productos de oncogenos

Factores de transcripcion

Factores de transcripcin son a menudo Michinina familiares que comparten dominios estructurales comunes. Para actuar, muchos factores de transcripcin requieren interaccin con otras protenas. En algunos tumores, por ejemplo, la protena de transcripcin Fos dimerizes con el factor de transcripcin de Jun para formar el factor de transcripcin AP1 y este complejo aumenta la expresin de varios genes que control celular division.21,22 translocaciones cromosmicas a menudo activar genes de factor de transcripcin en cancers23 linfoides y a veces lo hacen en tumores slidos (por ejemplo, prstata cancer24; vase el cuadro 2 en el anexo complementario). En ciertos sarcomas, translocaciones cromosmicas que resultan en protenas fusionadas se producen constantemente; en sarcoma de Ewing, por ejemplo, el gen EWS est fusionado con uno de un nmerode genes de socio, resultando en la actividad transcripcional de aberrante de las protenas con fusibles (vase la tabla 2 en el anexo complementario). La protena EWS es una molcula de Unin a ARN con un dominio que, cuando fusionado a un dominio de ADN heterlogo, mucho puede estimular la transcripcin gentica. Carcinomas de prstata llevan translocaciones del gen TMPR552 que fusionan con y activar el ERG1 o ETV1. Estos genes son miembros de la familia ETS de los reguladores de la transcripcin, que puede activar o reprimir genes implicados en la apoptosis, diferenciacin y proliferacin celular. La fusin de TMPR552, que tiene elementos del promotor andrgeno-sensibles, con un gen de la ETS crea una protena de fusin que aumenta la proliferacin e inhibe la apoptosis de clulas de la glndula de la prstata , facilitando as su transformacin en clulas de cncer.

Remodelacion de cromatina

Modificaciones en el grado de compactacin de la cromatina juegan un papel crtico en el control de la reparacin, replicacin y expresin gnica y de la segregacin del cromosoma. Dos tipos de enzimas remodelacin cromatina: enzymes25 dependiente de ATP que se mueven las posiciones de los nucleosomas, las subunidades repetidas de las histonas en la cromatina alrededor de que vientos de ADN y enzimas que modifican el N-terminal colas de histones.26 el patrn de la modificacin de histonas constituyen un cdigo epigentico que determina la interaccin entre los nucleosomas y asociados de cromatina proteins.27 estas interacciones, a su vez, determinan la estructura de la cromatina y su capacidad transcripcional. En la leucemia linfoctica aguda y leucemia mielgena aguda, el gen todos1 (tambin llamado MLL) puede fundir con 1 de ms de 50 genes. Todos1 es parte de una muy grande y estable proteico complejo. La mayora de las protenas en el complejo son componentes de transcripcin complexes28; otros estn involucrados en la metilacin de histonas y procesamiento del RNA. Todo el complejo remodela, acetylates, deacetylates y methylates nucleosomas y libre histones.28 la fusin de todos1 con 1 de ms de 50 protenas resulta en la formacin de las protenas quimricas que subyacen aguda linfoblstica Leucemia y leucemia mielgena aguda. Protenas de fusin de todos1 (MLL) desregulacin los genes homeobox (que codifican factores de transcripcin) y el gen EPHA7 (que codifica una receptor tirosina cinasa) microRNA genes como miR191.

Factores de crecimiento

Activacin constitutiva de un gen de factor de crecimiento puede contribuir a la transformacin maligna. Plateletderived factor de crecimiento (PDGF) consta de cadenas y y es liberado de las plaquetas durante coagulation.29 puede inducir la proliferacin de varios tipos de clulas y estimular los fibroblastos para participar en la cicatrizacin de heridas. El oncogn sis de virus de sarcoma de simios es estructuralmente similar al gen para la cadena de la sobreexpresin de PDGF de PDGF.29 induce la transformacin in vitro de fibroblastos que contiene receptores PDGF; no influye en los fibroblastos que carecen de estos receptores. Este bucle autocrina conlleva la sobreexpresin de PDGF-, la expresin del receptor de PDGF- y crecimiento celular no regulada. Un anticuerpo contra PDGF-, un anticuerpo contra su receptor, o pequeas molculas que bloquean los receptores inhiben el crecimiento de los fibroblastos transformados. La familia WNT de glicoprotenas secretadas inhibe la fosforilacin de -catenina, que participa en la adherencia de la cellcell y la activacin de varias pathways30 de transduccin de la seal (Fig. 1). La protena APC controla la actividad de catenin. En la poliposis adenomatosa familiar, mutaciones inactivadoras de APC bloquean la degradacin de -catenina inhibiendo su fosforilacin. Como resultado, libre-catenina en el citoplasma se transloca ael ncleo, donde activa genes involucrados en la invasin y proliferacin celular(Fig. 1).

Receptores de los factores de crecimiento

Receptores de factores de crecimiento son alterados en muchos cnceres (Fig. 2).31 en muchos tumores, una eliminacin del dominio ligando del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR), una protena transmembrana con actividad de tirosina cinasa, causas de activacin constitutiva del receptor en ausencia de ligando binding.32 el receptor activado fosforila especficos del dominio intracelular del receptor, proporcionar sitios de interaccin de las protenas citoplasmticas que contiene el dominio de homologa SRC y otros dominios de enlace. Estas interacciones desregulacin en varias vas de sealizacin. Activacin de mutaciones ocurren en los otros tres miembros de la familia EGFR ERBB2, ERBB3 y ERBB4 y dentro de la quinasa dominios del HER2/neu y KIT de sealizacin de receptores. Estas mutaciones ocurren en pulmn y cncer de mama y tumores estromales gastrointestinales. Se han desarrollado dos clases de agentes anti-EGFR clnicamente activa: un anticuerpo monoclonal contra el dominio extracelular del receptor (cetuximab) y los inhibidores competitivos de la actividad de tirosina cinasa del receptor (p. ej., erlotinib y gefitinib). Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) regula el control de la hipoxia-dependiente de la transcripcin del gen (Fig. 3). La actividad de VEGF es mediada por tres tirosincinasas de receptor: VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (FLK1-KDR) y VEGFR3 (FLT4). VEGF estimula la angiognesis en una variedad de cnceres, y se han desarrollado inhibidores del VEGF y de las VEGFRs. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal anti-VEGF, y SU5412, una molcula pequea, se une las tirosincinasas receptor VEGFR1 y VEGFR2, as como las quinasas del receptor PDGF y KIT. Adems de inhibir la cinasa ABL, imatinib inhibe tambin las quinasas de receptor PDGF y KIT. Estroma tumores gastrointestinales que llevan activacin mutaciones del KIT 33,34 responden a imatinib u otros inhibidores de las quinasas de receptor. Seal de transductores enlace de tirosincinasas receptor al ligando correspondiente provoca reorganizacin de los receptores y autofosforilacin de especficos en la porcin intracelular de la molecules35 (Fig. 2). Autofosforilacin realza la CA SENSITIVITY cinasa del receptor o promueve la interaccin del receptor con los dominios de las protenas citoplasmticas (por ejemplo, el dominio de homologa 2 SRC) que son generadores y reguladores de sealizacin intracelular. 36 En los seres humanos, hay aproximadamente 120 dominios de src de la homologa 2 en 100 diferentes protenas que median respuestas a seales iniciadas por fosforilada especficos. Algunas de estas protenas compartir dominios con actividad enzimtica, mientras que otros enlace activados receptores a objetivos posteriores. Muchos oncogenes codifican a miembros de vas signaltransduction. Se dividen en dos grupos principales: protenas quinasas de nonreceptor y guanosina-triphosphatebinding proteins.37,38 las protenas quinasas de nonreceptor son de dos tipos: tirosincinasas (p. ej., ABL, LCK y SRC) y cinasas serina y treonina (p. ej., AKT, RAF1, MOS y PIM1). Las protenas implicadas en la transduccin de la seal se convierten en oncognicas si llevan activacin de mutaciones. Un ejemplo importante es PI3K y algunos de sus objetivos descendentes, como AKT y SGK, que son crticos para la sealizacin de tirosina quinasa y puede ser mutado en las clulas cancerosas.

Reguladores de apoptosis

El gen BCL2, que participa en la iniciacin de casi todos los linfomas foliculares y algunos linfomas de clulas B grandes difusos (ver Fig. 2 en el anexo complementario), 14, 15 codifica una protein39 citoplasmtica, 40 que se localiza en las mitocondrias y aumenta supervivencia de la clula mediante la inhibicin de apoptosis. 41 BCL2 es tambin importante en la leucemia linfoctica crnica y cncer de pulmn. Los miembros de la familia BCL2 BCL-XL y BCL2 inhiben la apoptosis y son regulados de arriba en muchos cnceres. Dos vas principales que conducen a apoptosis: el camino del estrs y el camino de la muerte-receptor (Fig. 4). La va de estrs se dispara por las protenas que contienen el dominio de homologa 3 BCL2; este dominio inactiva BCL2 y BCL-XL (que normalmente inhiben la apoptosis) y con ello activa la caspasas que inducen apoptosis (Fig. 4). Medicamentos que imitan el dominio de homologa 3 BCL2 y pueden obligar a BCL-XL o BCL2 (pptidos o pequeas molculas orgnicas que se unen en una ranura de estas protenas) estn en desarrollo. Este enfoque ha atrado una considerable atencin porque muchos tumores sobreexpresar BCL2 o protenas relacionadas. El camino de la muerte-receptor es activado por el enlace de Fas ligando, sendero y factor de necrosis tumoral , a sus receptores (muerte) correspondientes en la superficie celular. Activacin de los receptores de muerte activa caspasas que causan la muerte celular (Fig. 4).

Activacion de oncogenes

Activacin de oncogenes por reorganizaciones cromosmicas, mutaciones y amplificacin del gen confiere una ventaja de crecimiento o la mayor supervivencia de las clulas llevar tales alteraciones. Los tres mecanismos de causan o una alteracin en la estructura del oncogn o un aumento o desregulacin de su expresin.

Cromosmicas reorganizaciones

cromosmicas inversiones y translocaciones son comunes anomalas citogenticas en las clulas cancerosas. En cnceres hematopoyticos y tumores slidos, las translocaciones e inversiones aumentan o desregulacin la transcripcin de la oncogn. En el cncer de prstata, fusin gnica se produce entre un gen que lleva un promotor que es muy activo en las clulas blanco y otro que lleva la actividad oncognica (e.g., ERG1). 24 En los cnceres de clulas B y T, el mecanismo ms comn de activacin por translocacin se asemeja a desregulacin de MYC, Considerando que en mieloides cnceres y sarcomas de tejidos blandos, fusin de genes es ms comn (vase la tabla 2 en el anexo complementario).

Mutaciones

Cuando se activa un oncogn por mutacin, se cambia la estructura de la protena codificada de manera que aumenta su actividad transformadora. Se producen muchos tipos de mutacin en oncogenes.43 son ejemplos de oncogenes RAS (KRAS, HRA y ANR), que codifican protenas con actividad de enlace de guanosinenucleotide y membrana guanosina intrnseca. Cuando la mutacin en el codn 12, 13 61, los genes RAS codifican una protena que permanece en estado activo y transduces continuamente seales vinculando tirosincinasas serina descendente y quinasas de treonina.Estas seales incesantes inducen el crecimiento de la clula continua. Mutacin de oncogenes de la familia RAS se ha asociado con la exposicin a carcingenos ambientales. Mutaciones de KRAS son comunes en carcinomas de pulmn, colon y pncreas, 43, mientras que las mutaciones de la ANR se producen principalmente en la leucemia mielgena aguda y las mutaciones de punto mielodisplsico syndrome.44 activacin del gen BRAF ocurren en el 59% de los melanomas, 18% de los cnceres colorectales, 14% de los carcinomas hepatocelulares y 11% de gliomas.45 en que la mayora de las mutaciones BRAF cambia el residuo valina posicin 599 para el cido glutmico (V599E). Este cambio se produce dentro del dominio de la cinasa de la protena BRAF, resultante en una protena constitutivamente activa que incontrolablemente estimula la cascada de MAP quinasa, as desregulacin de genes involucrados en la proliferacin celular, diferenciacin y survival.45,46 en el melanoma, mutaciones BRAF pueden preceder a la transformacin neoplsica; varios tipos de nevi llevan mutaciones BRAF.

Amplificacion de genesUn ejemplo de amplificacin del gen, que generalmente ocurre durante la progresin tumoral, es la amplificacin del gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) en la leucemia linfoblstica aguda resistente al metotrexato. 47 Amplificacin de DHFR va acompaada de alteraciones citogenticas que amplificacin de espejo de oncogenes.48,49 el segmento de ADN amplificado generalmente involucra varios cientos kilobases y puede contener muchos genes. A menudo se amplifican los miembros de cuatro familias diferentes oncogn: MYC, ciclina D1 (o CCND1), EGFR y RAS. MYC se amplifica en cncer de pulmn de clulas pequeas, cncer de mama, cncer de esfago, cncer de cuello uterino, cncer de ovario y cncer de cabeza y cuello, mientras que la amplificacin de NMYC correlaciona con un avanzado y es caracterstica del linfoma de clulas del manto. 14 CCND1 amplificacin produce tambin en mama, esfago, hepatocelular y cncer de cabeza y cuello. EGFR (ERBB1) se amplifica en el cncer de cuello y cabeza y glioblastoma. Amplificacin de ERBB2 (tambin llamada HER2/neu) en correlatos de cncer de mama con un pobre prognosis.51 un anticuerpo monoclonal contra el producto de este oncogn (trastuzumab) es eficaz en los cnceres de mama que sobreexpresar HER2/neu. Tabla 3 en anexo complementario listas de oncogenes que se amplifican en diferentes tipos de cncer.

Onconogenes en iniciacion y progreso de cancer

Cuando la leucemia mielgena crnica se convierte en leucemia aguda, el clon maligno adquiere una translocacin t adicional, Isocromosoma 17 o trisoma del cromosoma 8. Al linfoma folicular se vuelve agresivo, las clulas de linfoma a menudo tener una translocacin t(8;14) adems de la translocacin de t(14;18) original. Estos resultados apoyan la hiptesis de los tumores ms hematopoytico y sarcomas de tejidos blandos son iniciados por la activacin de un oncogn, seguido por alteraciones en los genes supresores de tumor y otros oncogenes. En contraste, la mayora de carcinomas son iniciadas por la prdida de la funcin de un tumor suppressor gene, followed by alterations in oncogenesand additional tumor-suppressor genes.52,53This multistep process in human cancer has alsobeen found in mouse models carrying activatedoncogenes or inactivated tumor-suppressor genes,in which the duration and aggressiveness of thedisease can be changed by introducing into themouse genome the same sequential genetic gen supresor, seguido por alteraciones en oncogenes y supresor tumoral adicional genes.52,53 que este proceso de varios pasos en cncer humano tambin ha sido encontrado en modelos de ratn activados oncogenes o genes inactivados supresor tumoral, en el que la duracin y la agresividad de la enfermedad pueden cambiarse mediante la introduccin en el genoma del ratn las mismas alteraciones genticas secuenciales observadas en tumores humanos. Metilacin de islas CpG situados en las regiones de promotor de un nmero de genes supresores de tumores tambin ha sido considerado un paso importante de la epigentico en el proceso de carcinognesis. Este tema se tratarn ms adelante en esta serie.observado en tumores humanos. Metilacin de islas CpG situados en las regiones de promotor de un nmero de genes supresores de tumores tambin ha sido considerado un paso importante de la epigentico en el proceso de carcinognesis. Este tema se tratarn ms adelante en esta serie.

Oncogenes as Therapeutic Targets

Protenas oncognicas en clulas de cncer pueden ser dirigidas por pequeas molculas y, cuando la protena oncognica se expresa en la superficie celular, por los anticuerpos monoclonales. Tabla 1 contiene un resumen de las metas y los medicamentos (molculas pequeas y anticuerpos monoclonales) se utiliza en el tratamiento de una variedad de cnceres humanos. Imatinib apunta el paso inicial del proceso multietapa en leukemia.54 mielgena crnica de la misma droga puede afectar el KIT y PDGFR receptor kinases.55,56 de particular inters son inhibidores de la familia BCL2, que puede inducir la muerte de la apoptosis de las clulas cancerosas. En la leucemia promieloctica aguda, que se inicia por una translocacin de cromosoma t(15;17) que fusiona el gen PML RAR (un receptor nuclear para retinoico acids57-59; consulte la tabla 2 en el anexo complementario), cido retinoico puede inducir la diferenciacin terminal y muerte de las clulas de la APL. Esta modalidad se denomina terapia de diferenciacin.

MicroRNA Genes

Genes de MicroRNA, a diferencia de otros genes implicados en el cncer, no codifican protenas. En cambio, los productos de estos genes consisten de una sola hebra de RNA de alrededor de 21 a 23 nucletidos; su funcin es regular la expresin gnica. Una molcula de microRNA puede recocido a un ARN mensajero (ARNm) que contiene una secuencia de nucletidos que complementa la secuencia de los microRNA (Fig. 5). De esta manera, los microRNA bloquea la traduccin de la protena o causa degradacin del ARNm. Ejemplos del papel que desempea en la fisiopatologa del cncer microRNA implican miR-15a y miR-16-1, que son eliminados o regula en ms indolentes casos de leucemia linfoctica crnica, sugiriendo un evento temprano en la patognesis de este enfermedad. Asignacin de numerosos genes de microRNA ha demostrado que muchos ocurren en regiones cromosmicas que experimentan reordenamientos, eliminaciones y amplificaciones en cncer cells.60 de las regiones del genoma que participan constantemente en reorganizaciones cromosmicas en las clulas cancerosas pero que falta oncogenes o genes supresores tumorales parecen albergar microRNA genes. Expresin de microRNA genes ha revelado firmas asociadas con la clasificacin del tumor, diagnstico, puesta en escena, y progresin, as como el pronstico y la respuesta a treatment.61-63 por ejemplo, perfiles de expresin de microRNA pueden distinguir entre formas de leucemia linfoctica crnica, 62 y la expresin de un pequeo panel de microRNA genes correlaciona con el pronstico en etapa 1 pulmn cancer.63 indolentes y agresivas algunos genes de microRNA que estn desregulados en la leucemia linfoctica crnica tienen lnea germinal omutaciones somticas en un precursor de microRNA que afectan el procesamiento de corto monocatenario microRNA molecules.62 MicroRNA genes pueden ser regulada hasta o regula en cncer cells.64 que los genes regulados por arriba funcionan como oncogenes por genes de supresor tumoral regular hacia abajo, mientras que los genes regula funcionan como genes supresores de tumores por oncogenes regulacin de abajo. La funcin de los genes de microRNA depende de sus objetivos en un tejido especfico. Un gen de microRNA puede ser un supresor tumoral en un tipo de celda determinada su objetivo fundamental es un oncogn, y puede ser un oncogn si en un tipo de clulas diferentes, su destino es un gen supresor tumoral. Up-regulacin de genes de microRNA puede ser debido a la amplificacin, desregulacin de un factor de transcripcin o desmetilacin de islas CpG en las regiones del promotor del gen. Por ejemplo, las todos1 (MLL) fusin protenas de aguda linfoblstica leucemia o Leucemia Mieloblstica aguda con translocaciones de cromosoma 11q23 destino la nucleasa Drosha complejo de genes especficos microRNA, incluyendo miR191, mejorando el procesamiento de sus precursors.65 de microRNA el gen de la miR191 tambin est arriba-reglamentado en numerosos tipos de cnceres slidos, sugiriendo que es el destino posterior de translocacin de seal vas implicadas en genes de MicroRNA cancer.65 funcionando como supresores de tumores pueden ser regula por eliminaciones de 64, silenciamiento epigentica o la prdida de la expresin de uno o ms factores de transcripcin. El gen miR155 es sobreexpresado en linfoma de clulas B grandes difuso, 66 la forma agresiva de Leucemia linfoctica crnica, 62 y en cnceres de colon, mama y pulmn. En ratones transgnicos portadores este gen bajo el control del potenciador de la E de genes de inmunoglobulina, 67 sobreexpresin de miR155 provoca leucemia linfoblstica aguda o linfoma de alto grado, indicando que la desregulacin de un gen nico microRNA puede causar transformation.67 maligno ya que lleva varios meses para los tumores en estos ratones a ser agresivo, es probable que las alteraciones genticas adicionales son necesarios para el desarrollo de frankneoplasia.Miembros de la familia de microRNA LET7, que eliminan o underexpressed en cncer de pulmn, destino RAS68; prdida de LET7 da como resultado la sobreexpresin de RAS.68 MiR15a y miR-16-1, los microRNAs que son eliminada o regula en leucemia linfoctica, crnica, causa la sobreexpresin de BCL2, que protege las clulas de la apoptosis (Fig. 4).69 la expresin de un conjunto de 21 microRNAs est alterada en al menos tres tipos de slidos tumors.64 uno de estos 21 genes, miR21, es de particular inters porque inhibe la expresin del supresor tumoral PTEN PTEN.70 codifica una fosfatasa involucrada en la cinasa de PI3K va de sealizacin y es eliminado, mutado o silenciado en mama avanzado, pulmn, gstrico y cnceres de prstata.

Figura 1. Funciones duales de -catenina en la adhesin celular y transcripcin. -catenina est compuesto en un complejo citoplasmtico destructivo por protena activada C (APC), axin, glucgeno sintasa quinasa 3 beta (GSK3) y Casena quinasa (CK1). CK1 y GSK3 inducir la fosforilacin de la serinethreonine de la N-terminal de -catenina. Enlace de ligandos de Wnt el encrespado (Fz), LRP5 y LRP6 receptores inhibe la degradacin de este complejo y lleva a la acumulacin nuclear de -catenina. (P) de la fosforilacin de tirosina 142 de -catenina lleva a interactuar con BCL9-2 y migrar al ncleo, donde une el complejo de -cateninBCL9-2 LEF y TVC para inducir la expresin de genes objetivo. Fosforilacin de la tirosina Y654 de resultados de -catenina en la desvinculacin de E-cadherina y -catenina, causando prdida de adherencia de cellcell y motilidad celular mayor

Figura 2. Ejemplos de receptores tirosina quinasa. Los receptores del factor de crecimiento (FGF) de fibroblastos, factor de crecimiento epidrmico (EGF) y factor de crecimiento insulin-like growth factor 1 (IGF-1), derivado de plaquetas (PDGF) han encontrado que participar en una variedad de cnceres humanos. NGF denota factor de crecimiento nervioso, disulfuro de SS y factor de crecimiento endotelial vascular VEGF.

Figura 3. Papel de la interaccin VEGFVEGFR en la angiognesis. Varias vas se activan por la interaccin de los receptores VEGF (VEGFR) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). FAK denota quinasa de adhesin fatal, Flk quinasa heptica fetal, IP3 inositol trifosfato, KDR kinaseinsert domaincontaining receptor MAPK activadas por mitgenos protena quinasa, PI3K fosfoinositol 3-quinasa, protena quinasa PKB B y PLC fosfolipasa C.

Figura 4. Los dos principales caminos a la muerte celular programada o Apoptosis. Los efectores de muerte celular son las caspasas descendentes, enzimas proteolticas activacin por caspasas 8 y 9, que son capaces de despejar muchas de las protenas celulares, causando la muerte celular. FADD denota dominio de muerte asociada al Fas.

Figura 5. Mecanismos implicados en la expresin de MicroRNAs franca y Intronic maduros. MicroRNA (miRNA) se transcribe en su mayora por la ARN polimerasa II (pol) y menos frecuentemente por pol RNA III. La transcripcin primaria (pri-microRNA) puede ser bastante grande. Durante el proceso de empalme, pri-microRNA es procesado en el ncleo de un complejo enzimtico que incluye Drosha y DGCR8, que conduce a la formacin de un menor (nucletido de 70 a 100), precursor de horquilla segundo llamado pre-microRNA. Este segundo precursor une exportina-5 en el ncleo y es transportado al citoplasma, donde es clivada por Dicer en microRNA maduro. Este microRNA maduro, en su mayor parte, se une a la regin 3' no traducida de ARN mensajero (ARNm) y, dependiendo del grado de complementariedad con el objetivo de ARN, puede conducir a la degradacin o la obstruccin de la traduccin ARNm. Estudios recientes sugieren que obstruccin de traduccin va acompaada de cierta degradacin.