Arturo Juárez Flores

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Instructor de Inmunología

Coordinación de Inmunología, Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina de la UNAM

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Esta presentación está bajo la licencia CC-BY-SA 3.0 cuyo autor es Arturo Juárez Flores. Esta versión corresponde al 7 de septiembre de 2012. Descárgala para disfrutar de las animaciones.

Inmunología, Facultad de Medicina de la UNAM

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Clase: Complejo Mayor de HistocompatibilidadBloque: 1V: 1.1

Sinónimo de variante genética; cada individuo tiene dos alelos por cada gen, uno heredado del padre y otro de la madre. Conjunto de alelos heredados en bloque por ubicarse en la misma región cromosómica. Por cada región, cada individuo tiene dos haplotipos, uno heredado del padre y otro de la madre. Conjunto de dos haplotipos.Sinónimo de gen, sitio.Plural de locus.

Se refiere al conjunto de alelos en un mismo gen.

Alelo.-

Haplotipo.-

Genotipo.-Locus.-Loci.-Polimorfismo.-

Antes de empezar….

El MHC es un conjunto de genes aislados de mamíferos

Su función está estrechamente relacionada en la discriminación de lo propio y lo extraño, e interacciones celulares

HLA 6

BoLA 23

ELA 20

H-2 17

SLA 7

B 16

Función

Unirse a fragmentos peptídicos

derivados de agentes

patógenos.

Desplegarlos sobre la

superficie celular.

Y así propiciar su

reconocimiento por las células T

apropiadas.

Clases de MoléculasSus genes se organizan en 3 clases de moléculas (principalmente).• Genes MHC I• Genes MHC II• Genes MHC III

Clases de Moléculas del MHC

MHC

MHC I

Glucoproteínas de superficie celular de casi

todas las células.

Presentadoras de péptidos antigénicos a

células TC.

Loci: A, B y C(Clásicas)

MHC II

Glucoproteínas de superficie celular de células

presentadoras de Antígeno.

Presentadoras de péptidos antigénicos a

las células TH.

Loci: DP, DQ y DR(Clásicas)

MHC III

Proteínas secretadas con

función inmunitaria.

C2, C4 y Factor B (complemento)

Citocinas inflamatorias como el TNF

Loci: entre MHC I y II

MHC I y MHC IIExisten dos vías principales de procesamiento de antígenos: la citosólica para organismos que se replican intracelularmente, y la endosomal para microorganismos o antígenos que han sido fagocitados del medio externo.

?

?CD4

CD8

MHC II

MHC I

Imaginen que son

hepatocitos!

Características del MHC

Expresión

Polimórfico y poligénico

Polimórfico. Existen muchos alelos para cada gen. Expresados de manera codominante.

La combinación de alelos en un cromosoma se conoce como haplotipo del MHC.

Poligénico. Hay varios genes MHC diferentes

Polimorfismo

Eso significa que para :

325×592×175=¿

HLA-A: 325HLA-B: 592HLA-C: 175

33670000

MHC Loci

Organización de los genes del CMH

MHC Clase I

MHC Clase ILo constituye los locus HLA-A, B, y C

Se expresan en todas las células nucleadas. Presentan antígenos intracelulares (virales/tumorales) que son reconocidos por los linfocitos T-CD8 (citotóxicos) a través del TCR

β-2 microglobulinaAnáloga a un dominio C de la inmunoglobulina es esencial para la expresión celular de moléculas de clase 1

CR-16

El 95% de la proteína es eliminada por filtración glomerular.El túbulo proximal reabsorbe el 99% por endocitosis.• Un aumento superior a 370 μg en

orina de 24 horas es evidencia de disfunción tubular.

• Hay un aumento en la producción en la enfermedad de Wilson; anemia de Fanconi; galactosemia congénita; nefrocalcinosis; artritis reumatoide; nefritis intersticial y nefrotoxicidad por:

• metales pesados, ciclosporina, aminoglucosidos y cisplatino.

β-2 microglobulina

LARREGINA, Andrea Elena et al. Intervalos de referencia para la β2 microglobulina sérica empleando dos enzimoinmunoensayos. Acta bioquím. clín. latinoam. [online]. 2009, vol.43, n.1 [citado  2012-09-07], pp. 27-30 

Moléculas ClásicasHLA-A, HLA-B y HLA-C (clásicos) Existen lugares estratégicos en el sistema HLA que sirven para examinar si una persona puede ser compatibleEl tipo de molécula antígeno presente en A, B, C, es lo que determina la posibilidad de aceptación del tejido de un donante por el organismo de un receptor.

Moléculas No Clásicas

Proteínas presentes en citosol degradadas por PROTEOSOMA

Péptidos liberados son capturados por el canal TAP en el RETICULO ENDOPLASMICO

Aquí se unen a las moléculas recién sintetizadas de MCH 1 forma complejo PEPTIDO- MCH1

El complejo pasa al APARATO DE GOLGI donde es glucosilado y después sale en VESICULAS

SECRETORAS

Estas se funcionan con la MEMBRANA y los complejos quedan expuestos para ser reconocidos

por linfocitos T circulantes

Ubiquitina “marca” a las proteínas para que entren al proteosomaTAP 1, 2 median un transporte activo-ATP-dependiente, de los péptidos desde el citosol a la luz de ER. Tapasina las moléculas de clase I se encuentran unidas a las TAP por las tapasinas, y de esta manera cuando el péptido ingrese ya toma contacto con el MHC I.Calnexina β2 vigila así como “calreticulina”, el correcto plegamiento de las cadenas α. RE

UBIQUITINA

TAPTAPASIN

A

CALNEXINA

Sistema dependiente de ubiquitinaEl SPDU desempeña un papel clave, y permite y regula la proliferación celular.El SPDU parece desempeñar un papel fundamental en el control del ciclo celular a través de su participación en la degradación de las ciclinas.

Se le ha relacionado con situaciones patológicas como la enfermedad de Alzheimer, las distrofias musculares o la caquexia.

Papel del sistema de la ubiquitina en la etiología del cáncer y otras enfermedadesArgilés, Josep M; Pallarés-Trujillo, Javier; López-Soriano, Francisco J Med Clin (Barc). 1998;111:423-6. - vol.111 núm 11

MHC Clase II

CMH IILo constituye los locus HLA-DR, DQ, y DPCélulas dendríticas y macrófagosCélulas linfoides: Linfocitos B, linfocitos T activados•Presentan péptidos de proteínas extracelurares endocitadasque son reconocidos por los linfocitos T-CD4 (colaboradores) a través del TCR.

EstructuraCadenas glucoproteicas pesadas α (30.34 kdal) y ligeras β (26-29 kdal)

Cadenas α1 (abierta), α2 (plegada)

Cadenas β1, β2

HLA-DP, HLA-DR, HLA-DQMoléculas clásicas de MCH IINo requiere de anclajes Une péptidos de 12-20a.a.Variabilidad centralEl CORE o CENTRO del péptido determina la unión al MHC-II .Los residuos hidrofóbicos se encuentran en el centro.

MOLÉCULAS NO CLÁSICAS

Captura de proteínas en comrptamientos

vasculares por la APC

Se reconoce al antígeno, es internalizado en vesículas

llamadas ENDOSOMAS (pH ácido y con enzimas proteolíticas)

Unión del endosoma al lisosoma

A) Degradación de las proteínas en péptidosb)Produccion de MCH II dentro de la célula.

Asociación del péptido con el MHC II por

medio del MIIC (compartimiento de

clase II de CHM

Expresión del complejo péptido-

CHMI II en la superficie celular

DR

La “catepsina”, es una proteasa de amplia especificidad de sustrato, y es la enzima endosomal y lisosomal mas abundante.Calnexina Las cadenas α y las cadenas β, son sintetizadas por separadas y se asocian unas con otras en el ER, facilita este proceso

“cadena invariable” (Ii). La molécula de clase II ensamblada, aun continua siendo inestable, por lo que se une al sitio de unión al péptido, una proteína denominada en el sitio de unión al péptido

La (li) bloquea el sitio de unión al péptido debe ser removido para que se una a moléculas de clase II, las catepsinas degradan las proteínas, resultado un sitio de unión al péptido llamado CLIP( péptido de cadena invariable asociado a clase II)Segundo paso quitar CLIP de la hendidura por la molecula HLA-DM

CATEPSINA

CALNEXINA

CADENA INVARIABLE

CLIP

El porqué de los felinos en portada…Sujeto A Sujeto B

SEÑA

L

El porqué de los felinos en portada…Sujeto A Sujeto B

SEÑA

L

MHC Clase IIIExiste una región en el genoma denominada MHC-III, denominada así por su localización entre las regiones MHC I y II

Codifica para moléculas que participan en la respuesta inmune, pero no comparten las funciones o características del MHC.

Estas moléculas son los componentes del complemento C2, C4, Factor B, proteínas de choque térmico (HSP) y TNF α y β

C2 y C4 Componentes del complemento presentes en la Vía Clasica así como en la Vía de las Lectinas.

Factor B

Glicoproteína sérica que contiene un componente de la C3 CONVERTASA DE LA VÍA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO (C3bBb).

Bb, una serina proteasa, se genera cuando el factor B es dividido por el FACTOR D DE COMPLEMENTO en Ba y Bb.

TNFFactor de Necrosis Tumoral (TNF- α)- Citotoxicidad tumoral- Induce secreción de citocinas- Induce la E-selectina sobre el endotelio- Activa Macrófagos- Antiviral

Linfotoxina (TNF- β)- Citotoxicidad tumoral- Aumenta fagocitosis por Neutrófilos y Macrófagos- Involucrada en el desarrollo de órganos linfoides- Antiviral

Medwave 2005 Oct;5(9):e1205 doi: 10.5867/medwave.2005.09.1205Antagonistas TNF alfa en artritis reumatoídea

Proteínas de Choque Térmico (HSP)Proteínas de Choque Térmico (Heat Shock Proteins)

Conjunto de proteínas que producen las células cuando se encuentran en un medio ambiente que le provoca cualquier tipo de estrés.

Proteína HSP70

La expresión de las HSP está aumentada por muchos factores de estrés como:

Aumento/Disminución de TemperaturaCambios en la presión osmóticaAumento de presiónIsquemiaAmbiente con pH extremoRadiaciones ionizantesPresencia de sustancias tóxicas

Proteínas de Choque Térmico (HSP)

Las HSP ayudan a la célula a conservar o degradar las proteínas desnaturalizadas, uniéndose a ellas para evitar que se agreguen, marcándolas para luego destruirlas, o manteniendo las cadenas de polipéptidos desplegadas en un estado competente.

Todo esto para que una vez que el estrés haya cedido, puedan volver al plegamiento inicial, recuperar su conformación y por lo tanto recuperar su función.

Proteínas de Choque Térmico (HSP)

MHC IVSe han descrito varios genes codificados en el extremo telomérico de la región de clase III, que parecen estar involucrados en las respuestas inflamatorias tanto globales como específicas.

Debido a esta función en común esta región rica en genes se denominó la clase IV

Genes MIC

Los genes MIC / PERB11 incluyen dos genes, MIC-A y MIC-B,La organización general de las proteínas y los genes MIC-A y B parece estar claramente relacionada con la de la familia de genes de Clase I. El patrón de polimorfismos difiere de los genes de la Clase I clásica.

Activación de células NKPueden actuar activando los genes para las células NK, las células gd-T y CD8+ ab-T que contienen el receptor NKG2D. Se reconocen en los ensayos de citotoxicidad por las células intraepiteliales gd-T del intestino que expresan una variedad de cadenas Vd1, y por células gd-T infiltrando tumores positivos MIC-A y MIC-B.

Asesinato Natural

Enfermedad HLA Riesgo relativo

Síndrome de Reiter B27 37

Espondilitis anquilosante B27 106

Tiroiditis de Hashimoto B47 15

Tiroiditis de Hashimoto DR5 3

Esclerosis múltiple DR2 5

Artritis reumatoide DR4 4

Diabetes juvenil DR3/DR4 3 a 6

Enfermedad celiaca DR3/DR5/DR7 30

Asociación de MHC con enfermedad

Como explicaría el contenido de la siguiente situación:

Cortés trajo a América un virus desconocido, la viruela. Las fuerzas de Cortés eran débiles y no juntaban una décima parte de los guerreros de Tenochtitlan. La viruela dejo diezmada a la población de Tenochtitlan y Cortés pudo ganar al imperio.

ACTIVIDAD:• Formula una hipótesis c o h e re n t e que incluya el contenido

de la clase

Cierre de la clase

Gracias por su atención

• Hacer un Cuadro comparativo de las propiedades del MHC-1 y el MHC-2

• Disfrutar del fin de semana

Tarea

Bibliografía1. Zambrano Inmunología Básica y clínica. Edit. Mc Graw Hill. Pág.712. Inmunología de Janeway. Edit. Mc Graw Hill.3. Kindt. Inmunología de Kuby Edit Mc Graw Hill.4. Roitt. Brostoff. Inmunologia. Edit Mosby.85-92, 116-119.5. http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/hla.htm6. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, et al. Robbins Patología. Edit. Elsevier.

España, 2008. Pág. 143.7. Vega. Complejo mayor de histocompatibilidad. Rev Fac Med UNAM

Vol. 52 No. 2 Marzo-Abril, 20098. http://www.inmunologiaenlinea.es