Congreso Americano de Transplantes 2011 - Renal · (Bolivia), Martha Magalis Bello Bello...

nefrología, diálisis y trasplante volumen 31 - nº 3 - 2011

Congreso Americano de Transplantes 2011

Dra. Marta Lidia Monteverde

Servicio de Nefrología, Unidad de transplante renal. Hospital Juan P Garraham.

Editorial

Del 30 de abril al 4 de Mayo del 2011 se desa-rrollo en el Pennsylvania Convention Center de Phiadelphia EEUU el Congreso Americano de Trasplantes. El día 30 de abril se presentaron los simposios pre congreso entre los cuales hay que destacar un simposio de medio día sobre ensa-yos clínicos en transplante de órganos sólidos en niños, donde se discutió la necesidad de efectuar ensayos pediátricos, los desafíos metodológicos y prácticos para su realización, y lo que se ha aprendido de estos ensayos pediátricos especial-mente mirando al futuro. Durante el Congreso propiamente dicho todos los días temprano por la mañana estaban losa “Sunrise symposia”. Es de destacarse el primero de ellos sobre HIV y trasplante. Se presentó el recientemente finalizado estudio del NIH sobre transplante hepático y renal en receptores HIV positivos efectuado en 20 centros de EEUU. Se evaluó el impacto del transplante y la medica-ción inmunosupresora sobre la progresión de la enfermedad por HIV y sobre los marcadores de la función inmune así como el impacto de la infección por HIV sobre la función del injerto y la sobrevida. El estudio mostró que no hubo progresión significativa de la enfermedad por HIV clínica virológica (el ARN HIV se mantuvo suprimido) ni inmunológica. No hubo evidencia de impedimento en la función del injerto debido al HIV pero si hubo tasas inesperadamente altas de rechazo en los transplantados renales (60%).

Otro simposio interesante fue el “Midday Sym-posium” de biomarcadores como herramientas diagnósticas y pronosticas en el transplante de órganos. En este simposio el Dr Suthanthiran del Presbiterian Hospital de New York evaluó la hipótesis de si las mediciones de ARN m de proteínas citiotóxicas granzyme B y perforina ofrecen un método no invasivo de diagnosticar rechazo agudo de injertos renales. La disfunción del injerto por causas no inmunológicas (ej., ATN) no se asocia con un incremento en los ni-veles urinarios celulares de ARNm de perforina o granzyme B. En cambio los rechazos agudos pudieron ser predichos con una sensibilidad del 83% y una especificidad del 83% con el uso de un valor de corte 0.9 fg de ARNm de perforina por microgramo de ARN total, y con una sensi-bilidad del 79% y una especificidad del 77% con el uso de un valor de corte de 0.4 fg de ARNm de granzyme B por microgramo de ARN total. Otro marcador analizado fueron los niveles de ARNm en células urinarias de FOXP3 medi-dos durante el episodio de rechazo agudo para predecir eventos. Se encontró que existe una relación significativa inversa entre los niveles de ARNm de FOXP3 y la creatinina sérica duran-te el episodio de rechazo agudo. Los niveles de ARNm de FOXP3 son mayores en células urinarias de pacientes con rechazo agudo que en pacientes con CAN o en biopsias normales. Las medición de ARNm de FOXP3 en orina ofrece

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un medio no invasivo de mejorar la predicción de eventos en el rechazo agudo de transplantes renales y la combinación de FOXP3 y creatinina es un mejor predictor de reversión de rechazo (90% sensibilidad y 96% de especificidad que niveles de ARNm de FOXP3 solos o niveles de creatinina solos.En otro simposio “Transplantation in Depth” la Dra Kathryn Tinckam de la University Health Network de la Universidad de Toronto analizó como se desarrollan los anticuerpos específicos de donante y como éstos causan injuria. Los anticuerpos se desarrollan por exposición a transfusiones de sangre, embarazo, transplante previo y anticuerpos naturales que reaccionan en forma cruzada con epitopes encontrados en mi-croorganismos y proteínas ingeridas. Mencionó que en un estudio de 424 varones no alloinmu-nizados >40% tenía anicuerpos HLA teniendo la mitad 1-2 especificidades y la mitad mas de 3 especificidades. La activación del complemento es el mecanismo más importante de daño del aloinjerto por anticuerpos HLA, a pesar de lo cual mecanismos no mediados por comple-mento también pueden contribuir al daño. Otro simposio interesante fue del manejo del injerto renal que esta fallando o que dejo de funcionar, especialmente en lo que se refiere a los pros y

los contras de la nefrectomía del aloinjerto. En sus conclusiones Harold Helderman de la Van-derbilt University concluyó que esta discusión clama por mas evidencia considerando el estudio retrospectivo del Dr Ayus como generador de hipótesis y que se necesitan estudios prospecti-vos randomizados de pacientes iguales en todos los aspectos excepto en la nefrectomia. El se pregunto luego que hacer ante un paciente con injerto fallido: 1) primero, para mas de la mitad de estos pacientes la nefrectomia se hará tem-prano y por una causa determinada; 2). la inmu-nosupresión debe reducirse haciendo un análisis de riesgo beneficio. Ningún dato a favor o en contra debe reemplazar el buen criterio clínico en el caso individual.; 3) No debe hacerse daño si el paciente esta asintomático libre de inmu-nosupresores en diálisis; 4) tener en cuenta que si el paciente se va a retrasplantar la remoción del injerto puede incrementar la sensibilización (los título de anticuerpos anti HLA preformados pueden elevase luego de la nefrectomia de un ionjerto que falla).La brevedad de esta editorial impide seguir co-mentando sobre muchas otras sesiones intere-santes de este magnifico congreso. Ya esperamos con ansiedad el del año entrante.

Recibido en su forma original: 25 de agosto de 2011En su forma corregida: 25 de agosto de 2011 Aceptación Final: 30 de agosto de 2011Dra: Marta L. MonteverdeServicio de Nefrología, Unidad de Trasplante RenalHospital de Pediatría JP GarrhanCombate de los Pozos 18811245 – Buenos Aires – ArgentinaTel: +5411-43085328 Fax: +5411-43080258E-mail: [email protected]

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El Foro de Bioética en Trasplantes fue concebido en el seno de la Sociedad de Trasplantes de Amé-rica Latina y el Caribe ante la necesidad de crear un espacio que permitiera analizar la problemáti-ca existente en la Región y avanzar en planes que garanticen accesibilidad, transparencia, y calidad en la actividad de trasplante en América Latina y el Caribe; la cual constituye una Región multicul-tural: de gran diversidad y de grandes contrastes, que posee además puntos de confluencia en re-lación con los trasplantes, pues, a pesar de su de-sarrollo dispar, en educación y salud, los estudios de los últimos diez años revelan que todos, sin excepción, crecen en esta actividad en forma pro-gresiva. Los resultados del Registro Latinoameri-

cano de Trasplantes, demuestran que la actividad de donación con donante fallecido aumentó en 6 años 3.8 pmp, con una perspectiva de alcanzar en 10 años un promedio de 20 pmp a un ritmo de crecimiento de 1-1,5 pmp anual.Recientemente, la sexagésima tercera Asamblea Mundial de la Salud, endosó unánimemente los Principios de la OMS sobre el trasplante de Célu-las Humanas, Tejidos y Órganos y aprobó varias medidas para optimizar la seguridad y eficacia del trasplante. El documento declara la “oposición al tráfico de órganos y turismo de trasplantes e insta a los profesionales de la salud, percatados de tales prácticas, a notificarlo a las autoridades corres-pondientes, así como a mejorar la seguridad y efi

Primer Foro de Bioética en Trasplantes acontecido en Aguascalientes, México, del 2 al 4 de Septiembre de 2010.

COORDINADORES GENERALES DEL FORO: Ashley Baquero (República Dominicana), Josefina Alberú (México).

COORDINADORES DE LAS MESAS DE TRABAJO: DONANTE VIVO: Eduardo Santiago Delpín (Puerto Rico), Eduardo Tanús (Argentina), Rafael Reyes-Acevedo (Méxi-co).

TURISMO Y COMERCIO DE TRASPLANTES: María Amalia Matamoros (Costa Rica), Roberto Tanús (Argentina).

LEGISLACIÓN Y DISTRIBUCIÓN: Mariela Salome Bacile (Argentina), Sergio Orihuela (Uruguay).

COBERTURA PARA TRASPLANTES Y PARA INMUNOSUPRESIÓN: Mario Abbud-Fihlo (Brasil), Maria del Carmen Bacque (Argentina), Domingo Casadei (Argentina).PARTICIPANTES EN EL FORO: Alger Aquino Figueroa (México), Roberto Barriga Arroyo (Bolivia), Martha Magalis Bello Bello (República Dominicana), Milka Bengochea (Uruguay), Jorge David Cancino López (México), Guillermo Rafael Cantú Quintanilla (México), Gilberto Castañeda Hernández (México), Irene Córdova (México), Ramón Espinoza Pérez (México), José Pablo Gar-banzo Corrales (Costa Rica), Carmen Gracida Juárez (México), María de Jesús Gutiérrez Navarro (México), Mariela Mautone (Uruguay), José Luis Medina Cerriteño (México), Avelino Méndez Rangel (México), Arnoldo Mondragón Padilla (México), Cruz Netza Cardoso (México), María del Carmen Rial (Argentina), Ana Rodríguez Allen (Costa Rica), María de la Cruz Ruiz Jaramillo (México), Luciano Tylbuberg (México).

Artículo de Consenso

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cacia en la donación y el trasplante promoviendo las mejores prácticas internacionales” . Lo temas seleccionados fueron: Donante Vivo, Turismo y Comercio de Trasplantes, Papel del Estado en Legislación, Distribución y Cobertura para trasplantes y Acceso y calidad de Inmuno-supresión. 1- DONANTE VIVOEn el caso del donante de riñón, ni el acto quirúr-gico ni el estado monorreno futuro están libres de riesgos al igual de situaciones semejantes pue-den suscitarse en donantes vivos de otros órga-nos (v.gr. hígado) Por lo tanto, debe ser responsabilidad de cada programa de trasplante el establecer un sistema que asegure al donante una evaluación minucio-sa permitiendo minimizar los riesgos adicionales a los inherentes a la operación. Idealmente, esta tarea debiera ser realizada por un grupo indepen-diente, avezado en trasplantes, que evalúe al do-nante en todas sus fases de evaluación. Un comité de trasplante interdisciplinario que ayude en esta decisión también es crítico.Se debe asumir y favorecer la no maleficencia so-bre los otros principios bioéticos, de manera que se pueda proteger al donante portador de riesgos adicionales, aun cuando éste quisiera ejercer su autonomía insistiendo en donar.Recomendaciones: 1) Expresar el rechazo a cual-quier forma de coerción (interna, externa, persua-siva), presión indebida, hostigamiento, soborno, chantaje, incitación financiera, y al comercio de órganos en cualquiera de sus formas. 2) Fomen-tar la donación fallecida y la utilización máxima de los recursos de cada país así como la coopera-ción internacional, incluyendo el intercambio de recursos médico-clínicos, educativos, de bioéti-ca y de investigación científica sobre donación, inmunología y trasplante. 3) Considerar que la responsabilidad de la evaluación, selección, dona-ción y seguimiento a corto y a largo plazo es una responsabilidad del centro donde se lleva a cabo la donación del individuo, y recomendar la prácti-ca de donación y el trasplante sólo en el contexto de un programa o equipo, que actúe dentro de una institución preparada para tal responsabili-dad. 4) Los grupos de cuidado del donante y del

receptor deben ser independientes de manera que la responsabilidad y la autoridad de decisión sobre la donación recaiga en un grupo separado del grupo responsable –del receptor, 5) Eliminar cualquier posibilidad de daño a la salud, psicoló-gico, familiar, social o económico propios de la donación que no sea el riesgo inherente a la ciru-gía. Por otra parte, deben eliminarse obstáculos a la donación, incluyendo gastos relacionados a la donación, pérdida de empleo, pérdida de tiempo del trabajo y de capacidad para generar dinero, y gastos relacionados a seguimiento a corto y largo plazo de la condición que sigue a la donación del órgano. 6) Utilizar el consentimiento informa-do como expresión de voluntad a la donación. 7) Instituir leyes basadas en consideraciones bioéti-cas. 8) Crear registros nacionales de donantes y receptores con información adicional sobre re-sultados a corto y largo pllazo y sistemas de mo-nitoreo y fiscalización de procesos y resultados.

TURISMO Y COMERCIO DE TRASPLAN-TESLa STALyC se opone rotundamente a toda idea o mecanismo que tienda a la comercialización de los órganos y tejidos por parte de los individuos o los Estados y a todo mecanismo que disfrace el comercio de órganos o bien al funcionamiento de cualquier tipo de organización que establez-ca que los órganos son artículos comerciables. Recomendaciones: 1) Promover el desarrollo de sistemas eficientes de donación y asignación de órganos procedentes de donantes fallecidos. 2) Promover el desarrollo en cada país de una Le-gislación de trasplante acorde a las propuestas de la Asamblea sesenta y dos de la Organización Mundial de la Salud sobre “Trasplante de órga-nos y tejidos humanos”, y de la Declaración de Estambul. 3) Estimular la equidad en el acceso a trasplante. 4) Promover el establecimiento de controles necesarios en las instituciones de salud para la protección de la población vulnerable. 5) Promover la obligatoriedad de reportar al sistema central de Donación y Trasplante de cada país y a los correspondientes Ministerios de Salud Pú-blica, la realización de trasplantes con donantes vivos así como datos de valor para trazabilidad y seguimiento.

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LEGISLACIÓN Y DISTRIBUCIÓNLos Estados son responsables del bienestar de los ciudadanos y tienen como finalidad promover el bien común, cabe destacar su rol en las fun-ciones de rectoría, financiamiento, aseguramien-to, provisión, control y vigilancia de la actividad vinculada al trasplante de órganos, tejidos y célu-las de origen humano acontecida en sus propios países, para lo cual resulta necesario contar con: 1) Legislación específica que contemple la regu-lación de la Donación, Asignación, Trasplante y Seguimiento. 2) Organización Nacional Estatal encargada de la Donación, Procuración y Asig-nación de los órganos, así como de la promoción y ejecución de políticas de trasplante a nivel na-cional. Ésta deberá disponer de la lista de espera nacional para cada órgano o tejido.3) Criterios de asignación únicos que promuevan el orden, la certeza, la transparencia, la credibilidad, la tra-zabilidad en el sistema y el adecuado análisis de resultados. 4) Personal capacitado en Donación y Procuración Equipos de Trasplante de diversos órganos, competentes y habilitados, con Progra-mas de Trasplantes que contemplen las activida-des pre trasplante, implante y post trasplante. 5) Fuente de Financiación de los diversos módulos, establecida y conocida. 6) Registros Nacionales de Donación y Trasplante que aseguren el ade-cuado análisis de resultados.7) Criterios de habi-litación de carácter nacional. 8) Compaginar los principios de la Justicia Distributiva de igualdad, utilidad y comunidad (7) (Todos con la misma oportunidad, con el mejor uso de un recurso escaso y fortaleciendo la vinculación productiva del paciente con la sociedad). 9) Armonizar los patrones de distribución de bienes escasos: igual-dad, prioridad, suficiencia y merecimiento (8) (En el tratamiento de la Insuficiencia Renal en Pedia-tría sería el acceso igual para todos a la diálisis y la posibilidad de cirugía para corregir los defectos estructurales, el poder formar parte de una lista de espera real como línea de suficiencia, dar prio-ridad a los pacientes con mayor probabilidad de éxito y el merecimiento por el tiempo en la lista de espera). 10) La gestión de la Lista de Espera (ingreso, categorización, actualización, exclusión) se debe realizar bajo criterios previamente esta-blecidos, contrastados, acordados y establecidos.

COBERTURA PARA TRASPLANTES Y PARA INMUNOSUPRESIÓNEl objetivo es garantizar la salud de los pacientes con el uso de medicamentos con calidad y eficacia comprobada, a través de un proceso definido y avalado por una institución científica-académica. Lo anterior no aprueba ni desaprueba el uso de los medicamentos genéricos sino que se exige que cumplan con las condiciones mencionadas. La cobertura para trasplantes debe entenderse como la necesidad de implementar estrategias sanita-rias que aseguren el acceso, calidad, transparen-cia, equidad y eficacia en la atención del paciente; permitiendo el rápido ingreso a la lista de espera, la permanencia por periodos breves en situación de espera y la posibilidad de recibir un trasplante con la perspectiva de la plena incorporación del paciente a la sociedad. El Estado debe velar por mantener el vínculo médico-paciente dentro del marco ético que supone el respeto por la dignidad y autonomía del individuo. Todo cambio o dis-posición que altere este equilibrio atenta contra el bienestar psico-físico del paciente.El cuidado de la calidad del medicamento inmunosupresor que recibe el paciente es una obligación ética del mé-dico de trasplante. Por lo tanto, se debe garantizar el adecuado respeto por la prescripción realizada, así como otorgar al paciente toda la información para que pueda ejercer su autonomía y tomar una decisión libre. Cualquier cambio en el tratamiento inmunosupresor debe estar autorizado por el pa-ciente a través de la firma de un consentimiento informado, previsto legalmente Así mismo, se debe reconocer quién será el responsable jurí-dico por las consecuencias debidas al cambio de medicación. Los inmunosupresores consti-tuyen una categoría especial de medicamentos, que presentan características especiales y los hace diferentes a otros grupos terapéuticos Son fár-macos de alto riesgo sanitario ya que presentan una estrecha ventana terapéutica y tienen alta va-riabilidad interpoblacional e intraindividual. Por lo tanto, fallas en la dosificación, aunque sean pequeñas, pueden resultar en: 1) falta de eficacia con pérdida del trasplante, 2) una inmunosupre-sión excesiva acompañada de infecciones o 3) efectos indeseables graves debidos a la toxicidad propia del medicamento. La mayoría

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de los medicamentos inmunosupresores presenta una farmacocinética compleja. Es entonces nece-sario realizar estudios clínicos sobre la eficacia y la seguridad de los inmunosupresores genéricos que proporcionen evidencia de equivalencia, o por lo menos de no-inferioridad, con respecto a los inmunosupresores comprobados de paten-te. Consideramos necesario que las autoridades sanitarias, a través de las entidades destinadas a la regulación de medicamentos, sometan a los me-dicamentos inmunosupresores genéricos a estu-dios de monitoreo terapéutico de concentracio-nes séricas, plasmáticas o sanguíneas en pacientes trasplantados para evaluar la variabilidad intra e interindividual de las diferentes formulaciones disponibles. Se procederá también a realizar es-tudios de farmacovigilancia intensiva para reco-nocer las variables que pueden interferir en la dis-posición de las nuevas formulaciones. Ajustar un instrumento de captura accesible para que todos los médicos informen los efectos adversos y que se encuentre en páginas electrónicas públicas de sociedades científicas en vinculación con las ins-tancias reguladoras, para facilitar el cumplimien-to de la farmacovigilancia. Se recomienda que las sociedades científicas de cada país generen un flujo de información sobre farmacovigilancia que se difunda en los hospitales trasplantadores y en las unidades de salud donde se hace segui-miento de pacientes de bajo riesgo inmunológico.No es recomendable la intercambiabilidad entre inmunosupresores innovadores y genéricos si no se ha realizado el proceso completo de com-probación del efecto clínico del genérico. Los pacientes pediátricos, adultos mayores y de alto riesgo inmunológico son grupos vulnerables y no deben ser incorporados en ningún plan de intercambiabilidad. Las empresas que inician la tramitación para la aprobación de las formulacio-nes genéricas de drogas inmunosupresoras ante los respectivos ministerios de salud deberán: 1) Presentar referencias sobre origen de la droga y su uso en otros países. 2) Someter a la formu-lación genérica a estudios clínicos de trasplante que garanticen seguridad y eficacia terapéutica con supervisión por terceros autorizados. Estos estudios deberán tener una potencia estadística adecuada. 3) Garantizar provisión del fármaco

por un periodo no menor a un año para evitar el riesgo de la interrupción e intercambiabilidad de los medicamentos. Finalmente consideramos que es una oportunidad para que las autoridades de salud definan políticas que permitan garantizar la mejor cobertura universal del tratamiento inmu-nosupresor y que en conjunción con las autori-dades regulatorias se autorice la comercialización de las nuevas drogas genéricas cuando las mismas hayan asegurado un estándar de calidad. CONCLUSIONESEl presente documento contiene el resultado de las sesiones de trabajo y mesas de discusión del Primer Foro Latinoamericano de Bioética en Trasplante, su publicación obedece al propósito de difundir su contenido a todos los profesiona-les de la salud que día a día entregan su mejor esfuerzo al cuidado de pacientes que necesitan un trasplante, a todas las sociedades médicas in-volucradas en actividades de trasplantes y a las autoridades de salud de todos los países que con-forman la Región de América Latina y El Caribe.El Documento de Aguascalientes no pretende tomar un carácter dogmático que censure el ejer-cicio de los trasplantes; mucho menos, buscaría asumir una actitud maniqueísta para definir lo que es correcto y lo que no lo es.El Documento de Aguascalientes reafirma su identidad con los más altos valores que definen el ejercicio de la Medicina; reafirma su compromiso con la Dignidad, el respeto a la Vida y el irrenun-ciable deber de ayudar al que sufre.Aunque el Documento de Aguascalientes admite que cada país y cada centro de trasplante tienen la prerrogativa de definir sus propias prácticas, sí pretende servir como instrumento de expresión por parte de los grupos con actividad trasplan-tadora en América Latina y tiene el propósito de influir para que las actividades de trasplante se realicen en un ámbito de justicia y equidad.Posiblemente el mayor reto, y en consecuencia la tarea que todos los grupos involucrados en tras-plantes tendremos en los años por venir, corres-ponda a otorgar el seguimiento necesario a las loables medidas sugeridas en este Documento, en un afán de optimizar -bajo los más estrictos principios de la ética- los resultados que en ma-

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teria de donación y trasplantes podrán obtenerse del esfuerzo conjunto de los países de la Región.

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Recibido en su forma original: 26 de julio de 2011En su forma corregida: 01 de agosto de 2011Aceptación Final: 20 de agosto de 2011Dra. María del Carmen BacqueInstituto del Trasplante de la Ciudad de Buenos AiresCombate de los Pozos 18811245 – Buenos Aires – ArgentinaTel: 5411-4308-2034E-mail: [email protected]

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Paricalcitol reduce en forma eficiente los niveles séricos de paratohormona en pacientes en hemodiálisis cronica: experiencia en Argentina

Gustavo Laham1, Maria Elena Biaiñ1, Soledad Crucelegui2, Guillermo Rosa Diez2, Luciana Gonzalez Paganti 3, Liliana Pinelli 3, Marina Bravo4, Marcelo Puddú 4, Luis Leon 5, Carlos Diaz 1, Armando Luis Negri6

FME-CEMIC, Sección Nefrología, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas “Norberto Quir-no”, CEMIC 1; FME-Hospital Italiano de Buenos Aires 2, FME-Pilar 3, FME-Caballito 4, Diaverum San Justo 5, Instituto de Investigaciones Metabólicas 6, Buenos Aires, Argentina.

Artículo Original

RESUMENEl hiperparatiroidismo secundario (HPTs) es una complicación frecuente de la enfermedad re-nal crónica. Paricalcitol es un activador selectivo del receptor de vitamina D que ha demostrado ser efectivo para reducir los niveles de hormo-na paratiroidea intacta (PTHi), diferenciándose del calcitriol en provocar menor aumento de los niveles séricos de calcio y fosforo. Nuestro objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de pa-ricalcitol en pacientes en hemodiálisis con HPTs. Métodos: Se realizó un análisis retrospectivo, multicéntrico de 66 pacientes que recibieron al menos 3 meses y como máximo 1 año de pari-calcitol como tratamiento del HPTs en pacientes hemodializados. Resultados: Del total de pacientes que iniciaron paricalcitol, 51% (34/66) completó el año de tratamiento. La mediana de PTHi basal fue 894 pg/ml RIC (589-1413). Los niveles de PTHi disminuyeron en forma significativa a 557 (365-1026) P< 0.0001, 504(260-958) P< 0.0001 y 333 (280-686) P< 0.000.1 a los 3, 6 y 12 meses respectivamente. La Fosfatasa alcalina basal, 411 (308-609) UI/l se redujo a 250 (172-449) a los 12 meses. Los niveles séricos de calcio, fosforo y producto fosfocalcico se mantuvieron estables a lo largo del estudio. La dosis de paricalcitol media al inicio fue de 8.2 µg ± 3.3. Las dosis

fueron reducidas a lo largo del estudio siendo a los 3 meses 7.1 µg ± 3.0, a los 6 meses 6.7 µg ± 2.9 y al año 5.9 µg ± 2.4. Dos sujetos suspen-dieron el tratamiento por falta de respuesta al Paricalcitol y 3 pacientes por aumento perma-nente de los niveles de calcio y/o fósforo. Con-clusión: Paricalcitol proporcionó una reducción rápida y sostenida del los niveles de PTHi, con efecto mínimo sobre el calcio y el fosforo sérico, siendo una buena alternativa para el tratamiento del HPTs.

Palabras clave: hiperparatiroidismo secundario – paricalcitol - tratamiento

ABSTRACTSecondary hyperparathyroidism (sHPT) is a frequent complication of chronic renal failure. Paricalcitol is a vitamin D receptor activator that has shown to be effective in reducing serum intact parathyroid hormone (PTHi) levels, diffe-renciating itself from calcitriol as it induces less increase in serum calcium and phosphorus. Our aim was to evaluate the efficacy and security of paricalcitol in hemodialysis patients with sHPT. Methods: We performed a multicentre retros-pective analysis of 66 hemodialysis patients that received paricalcitol for at least three months up to a maximum of one year as treatment of

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their sHPTs. Results: Of the patients that began paricalcitol, 51% (34/66) completed one year treatment. The median baseline iPTH was 894 pg/ml (range 589-1413). iPTH levels decreased significantly to 557 (range 365-1026) P< 0.0001, 504 (range 260-958) P< 0.0001 and 333 pg/ml (range 280-686) P< 0.0001 at 3, 6 and 12 months respectively. Baseline alkaline phospha-tase was 411 UI/l (range 308-609) and decreased to 250 UI/l (172-449) at 12 months. Calcium and phosphorus serum levels as well as the Ca/P product remained stable along the study. The mean paricalcitol dose at the beginning of the treatment was 8.2 ± 3.3 µg. The dose was reduced during the study to 7.1 ± 3.0 µg at 3 months, to 6.7 ± 2.9 µg at 6 months and to 5.9 ± 2.4 µg at one year. Paricalcitol was stopped in two patients due to the lack of response and in 3 patients because of a permanent increase of calcium and/or phosphorus serum levels. We conclude that Paricalcitol produced a rapid and sustained reduction of serum iPTH levels, with minimal effect on serum calcium and phospho-rus levels, becoming a good alternative in sHPT treatment.

Key words: secondary hyperparathyroidism – paricalcitol - treatment

IntroducciónEl hiperparatiroidismo secundario (HPTs), caracterizado por altos niveles de hormona paratiroidea (PTH) e hiperplasia de las glándu-las paratiroides, representa una complicación común de la enfermedad renal crónica (ERC). Fisiopatológicamente hay una disminución de la síntesis de calcitriol a partir del estadío 2 de la ERC y una retención de fosfato observada a partir del estadío 4, ambos como consecuencia de una disminución de la masa renal funcional (1-2). El tratamiento del HPTs en pacientes con diálisis incluye el control del fosforo (P) con dieta y/o el uso de quelantes del P mas la terapia con Vitamina D activa o calcimimeticos (3-4). El rol del calcitriol como agente terapéutico para el HPTs frecuentemente se ha visto limitado por

el desarrollo de hipercalcemia e hiperfosfatemia (5-6). En la actualidad existen nuevos análogos de la vitamina D, entre los que se encuentra el 19-nor-1- 25 dihidroxivitamina D2 (Paricalcitol), cuya molécula se diferencia del calcitriol en su cadena lateral y el anillo A. Paricalcitol es un ac-tivador selectivo de los receptores de vitamina D (ASRVD) que ha demostrado tener una menor acción hipercalcemiante e hiperfosfatemiante, a la vez que mantiene su eficacia terapéutica en el control del HPTs (7-8). Paricalcitol es el ASRVD más ampliamente usado en los Esta-dos Unidos de Norteamérica y se ha asociado con una mejoría en los parámetros clínicos y de laboratorio de los pacientes con HPTs (9). Otros estudios han demostrado que el Paricalcitol tiene efectos diferenciales sobre el proceso de calci-ficación vascular con respecto a otros análogos (10), y su administración a pacientes en hemo-diálisis (HD) ha sido asociada a una reducción de la mortalidad cardiovascular (11). Si bien paricalcitol esta disponible en la Argentina desde hace varios años no ha habido reportes de su uso en nuestra población en diálisis. El objetivo primario de este estudio fue evaluar la seguridad y eficacia del Paricalcitol para reducir y mantener los niveles de PTHi en pacientes con ERC en HD con HPTs.

Materiales y MétodosSe efectuó un análisis retrospectivo de 66 sujetos provenientes de 5 centros de diálisis de Argen-tina, portadores de una ERC estadio 5 en HD. Todos los pacientes recibieron Paricalcitol como tratamiento de un HPTs por al menos 3 meses. El 84,8 % (56/66) recibió el ASRVD durante 6 meses, mientras que el 51,1 % (34/66) comple-to 1 año de tratamiento. La dosis inicial resultó del cociente entre el valor de PTHi/80 (12) o PTHi/120 (13) de acuerdo a lo establecido por cada centro. Las dosis fueron administradas 3 veces por semana, por vía EV al final de cada sesión de HD y se ajustó según niveles de PTHi, calcemia (Ca) y fosfatemia (P). Se analizaron da-tos demográficos y de laboratorio como PTHi, Ca, P, producto PxCa y fosfatasa alcalina total

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251(191-437) P< 0.0001 y 250(172-449) P< 0.001. Los niveles séricos de Ca, P y producto PxCa se mantuvieron estables durante el tiempo del estudio (tabla 1 gráfico 2).La dosis media basal de paricalcitol fue de 8.2

(FAL) basal, a los 3, 6 y 12 meses, dosis media de Paricalcitol y causa de suspensión de la droga. Las muestras de sangre para las evaluaciones bioquímicas fueron tomadas antes de la segunda sesión de hemodiálisis de la semana. El calcio sérico se determino por método ISE (electrodo ión especifico) usando un analizador automatiza-do Synchron CX3 (Beckman, Beckman Instru-ments inc., Brea, California, USA). El fósforo (UV) se midió usando un analizador automati-zado CCX Spectrum (Abbott Labs, USA). La PTH intacta (PTHi) fue medida usando Roche Elecsys PTH de Roche Diagnostics. La fosfatasa alcalina (FAL) sérica total fue medida usando el método DGKC.El uso de quelantes de fósforo fue monitorea-do por parte de los médicos tratantes en forma estrecha a lo largo del estudio Las concentracio-nes de calcio en el dializado fueron indicadas de acuerdo al criterio médico de cada centro.

Análisis EstadísticoPara comparar las variables pre y post tratamien-to se utilizó test para datos pareados (variables con distribución normal) y el Test de Wilcoxon para variables con distribución anormal. Los

resultados se expresaron en media, mediana, rango intercuartilo 25-75 % (RIQ) y desviación standard (DS) según fuera apropiado.

ResultadosLa edad promedio de los pacientes fue de 52.0 ± 15.5, 50% fueron varones. La mediana del tiem-po en HD previo a la iniciación del paricalcitol fue de 65,2 meses (38 -114). La principal causa de ingreso a HD fue: desconocida (28.8 %), seguida por glomerulonefritis (22.7%), mien-tras que solamente correspondió a nefropatía diabética en el 9.1 %. La mediana del tiempo de tratamiento fue de 10,7 meses (7-12).La mediana de PTHi basal fue 894 pg/ml RIC (589-1413). Paricalcitol redujo los niveles de PTHi en forma estadísticamente significativa a 557 (365-1026) P< 0.0001, 504(260-958) P< 0.0001 y 333 (280-686) P< 0.0001 a los 3, 6 y 12 meses respectivamente. (Tabla 1 gráfico 1). Lo cual significó una disminución de los valores de PTHi con respecto a la basal de 32%, 44% y 63 % a los 3, 6 y 12 meses. Igual comportamiento tuvo la FAL, que desde su nivel basal, 411 UI/L (308-609), presentó una reducción de sus valores a los 3, 6 y 12 meses de 326 (326-506) P<0.006,

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µg. A los 3, 6 y 12 meses las dosis promedio fueron disminuyendo siendo 7.1 µg, 6.7 µg y 5.9 µg respectivamente.El paricalcitol tuvo que ser suspendido en 8 ocasiones (3 en forma transitoria) durante los


un estudio previo efectuado por Martin y col (8) de 40 pacientes que recibieron paricalcitol, 27 (68%) tuvieron por lo menos un 30% de reducción en los valores de PTHi en 4 semanas consecutivas, comparado con 3 de 38 pacientes (8%) que recibieron placebo (P < 0.001). En los pacientes que recibieron 12 semanas de trata-miento con paricalcitol, los niveles de PTHi dis-minuyeron significativamente de 795 ± 86 a 406 ± 106 pg/ml (50%; P < 0.001), mientras que los valores de PTHi no se modificaron en los que recibieron placebo por igual tiempo.En contraste con los numerosos estudios en animales de laboratorio, existe solo un estudio clínico publicado que involucra sujetos en hemo-diálisis crónica en los cuales se comparó calcitiol

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primeros tres meses, en cinco entre los 3 y los 6 meses y en tres entre los 6 y los 12 meses. Las causas están expuestas en la tabla 2.

DiscusiónEn este estudio observamos una disminución progresiva en los niveles de PTHi , que se acom-pañaron de un descenso de FAL, marcador de formación ósea, sugiriendo una reducción del turnover óseo. El máximo descenso de la PTHi se alcanzó a los 12 meses similar a lo hallado en otro estudio abierto en 164 pacientes en he-modiálisis efectuado por Lindberg y col (9) que partiendo de una PTHi promedio de 628.3 ± 27 pg/ml alcanzaron valores promedio de 409 ± 35 pg/ml a los 13 meses de seguimiento. En

inyectable con paricalcitol (14). Ese estudio sugiere una corrección más rápida del hiper-paratiroidismo secundario con paricalcitol que

con calcitriol lo que también estuvo asociado a menos episodios prolongados de hipercalcemia. En nuestro estudio no se vio modificación de


Recibido en su forma original: 26 de julio de 2011 En su forma corregida: 05 de agosto de 2011Aceptación Final: 06 de agosto de 2011Dr. Gustavo LahmanCentro de Educación Médica e Investigaciones Clínica “Dr. Norberto Quirno” CEMIC – Buenos Aires – ArgentinaE-mail: [email protected]

los valores promedio de calcemia a lo largo del tratamiento con paricalcitol y en solo 6 casos (3 transitorios y 3 definitivos) tuvo que interrum-pirse el tratamiento por aumentos de calcio y/o fósforo. En conclusión, la administración de Paricalcitol, redujo los niveles séricos de PTHi en forma sig-nificativa a los 3, 6 meses y 12 meses. Los niveles de Calcio, Fósforo y Producto Ca x P se mantu-vieron estables durante el estudio. Tal como ha sido ya publicado el uso de Paricalcitol resulta en una opción eficaz y segura para el manejo del HPTs.

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Características de la Población Incidente en Diálisis Crónica en Argentina

Sergio M. Marinovich (SAN), Carlos A. Lavorato (SAN), Eduardo Celia (SAN), Liliana Bisignano (INCUCAI), Mariano Soratti (INCUCAI), Daniela Hansen-Krogh (INCU-CAI), Viviana Tagliafichi (INCUCAI), Claudio Moriñigo (SAN), Guillermo Rosa Diez (SAN) y Víctor Fernández (INCUCAI)

Registro Argentino de Diálisis Crónica SAN-INCUCAISAN Sociedad Argentina de Nefrología. INCUCAI Instituto Nacional Central Único Coordinador de Ablación e Implante

Artículo Original

RESUMENEvaluamos las características de la población inci-dente a Diálisis Crónica (DC) en Argentina desde 2004 hasta 2008. La Tasa de Incidencia del total país fue en 2008 de 143.1 pacientes por millón de habitantes-año (ppm), con cambios significati-vos entre los años 2006, 2007 y 2008. Existe una gran dispersión de tasas entre Provincias de Ar-gentina con un rango de 71-201 ppm. La edad de la población fue envejeciendo significativamente llegando en 2008 a 59.8 años de promedio y au-mentando significativamente la población mayor a 64 años, especialmente en varones, cuyas tasas duplican a la de las de las mujeres a partir de los 70 años. La Nefropatía Diabética es la primer causa de Incidencia a DC representando el 35.5% del total en 2008, en aumento permanente desde 2004. Las comorbilidades Cardiovasculares dis-minuyeron en el tiempo, no obstante se continúa con altos porcentajes. El 67 % de los pacientes presentan Hematocrito menor al 30%. El 52% de los pacientes inician DC con Albuminemia me-nor a 3.5 gramos/decilitros. El 1.4-2.0 % de la población ingresa con presencia del anticuerpo de la Hepatitis C. Llegan sin vacunarse contra la Hepatitis B el 61% de los pacientes, con aumento significativo en los años transcurridos. Aumentó la población que comienza Hemodiálisis Crónica (HD) con catéter transitorio, llegando a 2008 a

representar el 66% del total. La población que de-clara no poseer Ingresos económicos disminuyó al 22% en 2008. Concluimos que es de importancia fundamental el seguimiento o monitoreo anual de estas varia-bles iniciales en pacientes incidentes en DC por-que muchas de ellas demostraron estar directa-mente relacionadas con peor pronóstico vital.

Palabras clave: Insuficiencia renal crónica, Epi-demiología, Diálisis Crónica, Incidencia, acceso vascular, comorbilidad.

ABSTRACTWe evaluated the characteristics of incident chro-nic dialysis population (CD) in Argentina from 2004 to 2008. The total incidence rate in 2008 was 143.1 patients per million population per year (ppm), with significant changes between the years 2006, 2007 and 2008. There is a wide dis-persion of rates across Argentina provinces with a range of 71 to 201 ppm. The age of the popula-tion was significantly older in 2008 reaching 59.8 years on average and significantly increasing the population over 64 years, especially in males, with rates twice that of women from age 70. Diabetic nephropathy is the leading cause of Incident CD representing 35.5% of the total in 2008, with per-manent increase since 2004. Cardiovascular

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comorbidities decreased over time, however it continues at high percentages. 67% of patients had hematocrit less than 30%. 52% of patients start CD with serum albumin less than 3.5 grams / deciliter. The 1.4-2.0% of the population ad-mitted with presence of antibody to Hepatitis C. There was no vaccination against hepatitis B in 61% of patients with significant increase in the intervening years. There was an increase in the population starting chronic hemodialysis (HD) with a transitory catheter, reaching 66% of the total in 2008. The population that declares ha-ving no income decreased to 22% in 2008. We conclude that it is critical the annual monitoring of these initial variables in incidents CD patients because many of them have proved to be directly related to worse prognosis.

Key words: Chronic renal failure, epidemiology, chronic dialysis, incidence, vascular access, co-morbidities.

IntroducciónDesde el año 2004 podemos conocer la realidad casi completa de la Diálisis Crónica (DC) y el Trasplante renal en Argentina: Cuales son la in-cidencia y prevalencia crudas y ajustadas del total país y provincias en DC, como están las variables de los pacientes incidentes y prevalentes en DC, cuál es el resultado final de la terapia sustitutiva renal (cuántos de ellos se trasplantan y cuál es su sobrevida en DC), cuál es la cantidad de Centros de DC y como son sus características. Todo ello fue posible porque, desde ese año, disponemos en Argentina de un excelente Sistema “on line” llamado SINTRA que permite, a través del Mo-dulo Registro Nacional de Insuficiencia Renal Crónica Terminal, ingresar pacientes con labora-torio y comorbilidades iniciales, egresar pacientes con causa de egreso, y agregar-cambiar caracte-rísticas de los Centros de DC1. Con bastante se-guridad podemos decir que este Sistema permite recabar los datos del 98% o más del total de los pacientes-centros de Argentina. Se resumen aquí los principales hallazgos de nuestro grupo de trabajo, el Registro Argentino de Diálisis Cróni-

ca SAN-INCUCAI, respecto a las características de la población incidente en DC, la que nunca estuvo en tratamiento sustitutivo previamente, mostrando la información disponible bien pro-cesada y analizada con el máximo rigor científico posible, como para extraer algunas conclusiones que ayuden a mejorar las condiciones de ingreso a DC. Las variables iniciales revisten gran impor-tancia, al quedar demostrado que muchas de ellas son predictoras de mal o buen pronóstico vital. Es por ello que es fundamental presentarlas y monitorizar su evolución en el tiempo. En el Re-gistro Argentino siempre se expusieron y fueron consideradas muchas de ellas en la mortalidad-sobrevida de la población en DC2-13.

Materiales y métodosIncidentes son los Nuevos pacientes que ingre-san a DC en cada año calendario; los verdade-ros incidentes son los que ingresan a tratamiento dialítico crónico por primera vez en su vida en el lapso a considerar. No son considerados inciden-tes los pacientes que regresan a DC por Fallo de Trasplante, post-recupero de función renal, In-terrupción o Cambio de Centro, a estos últimos se los considera como reincidentes o reingresos y se evalúan dentro de los prevalentes anuales. Se utilizó la base de datos SINTRA1, la cuál fue depurada convenientemente para excluir dupli-cados. Se consideraron variables demográficas, de residencia, etiología, fechas de ingreso a DC, comorbilidades al ingreso, variables bioquímicas, marcadores virales, situación socioeconómica, acceso vascular al ingreso y vacunación para vi-rus B preingreso. Para más detalle sobre como se consideraron estas variables remitimos a los in-formes de Registro Argentino de Diálisis Crónica SAN-INCUCAI2-13. Las tasas de Incidencia por millón de habitantes se realizaron con las Estimaciones de Población total, por Provincias o por grupos de edad reali-zadas por el Instituto Nacional de Estadística y Censos (INDEC) y las Estadísticas vitales del Mi-nisterio de Salud de la Nación para el año 2004, 2005, 2006, 2007 y 2008 generadas a partir del Censo Nacional de Población, Hogares y Vivien-

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das del año 200114-17.En la determinación del Filtrado glomerular estimado se utilizó la fórmula MDRD 4 ecua-ciones18. Para comparar valores de 2 medias se utilizó el Test de t de Student con corrección de Welch si procede. En Comparaciones múltiples de medias se utilizó ANOVA1-Newman-Keuls y Chi2 de Pearson para comparar cualitativas. Los valores cuantitativos se presentan con Intervalo de Confianza del 95% (IC95%). Valores de p < 0.05 fueron considerados significativos. El procesamiento de la información se realizó en las bases bioestadísticas RSIGMA Babel® y Me-dCal® v11.0.1.

ResultadosTasas de Incidencia: Como se observa en la Fi-gura 1, en Argentina en 2008 ingresaron 5.687

pacientes a DC que deriva en una Tasa bruta de 143.08 (IC95%:139.39-146.85) ppm, represen-tando una disminución del 4.83% en la tasa con respecto a la del año 2007. Entre 2006 y 2007 el crecimiento había sido superlativo por la entrada masiva de nuevos afiliados a la mayor Obra Social de Argentina (PAMI) en 2007. Desaparecido ese factor temporal la Tasa continuó en valores pare-cidos a años anteriores. El crecimiento promedio anual de la tasa cruda de incidencia a DC fue de 1.10% entre 2004 y 2008. 51 personas comenzaron Terapia Sustitutiva re-nal con un injerto renal en 2008, sin haber recibi-do previamente en su vida terapia dialítica cróni-ca: 29 con riñón(es) cadavérico(s) y 22 con riñón de donante vivo relacionado. En consecuencia, la Tasa cruda de Incidencia a Tratamiento sustitu-tivo renal fue de 144.37 ppm en 2008 (IC 95%:

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140.66-148.15).Cuando analizamos Incidencia por Provin-cias (Tabla 1), se observa una gran variabilidad:

4 Provincias (Tucumán, Mendoza, San Juan y Córdoba) presentan las más altas tasas de Inci-dencia, que prácticamente duplican o triplican a

las 4 últimas (Tierra del Fuego, Misiones, Santa Cruz y Formosa). No obstante en 2008 comen-zó a mostrarse un cambio en algunas Provincias del Litoral-NEA. Corrientes presentó el mayor crecimiento interanual, seguida por Entre Ríos, Catamarca, San Juan, Misiones y Chubut. Por lo tanto parecería que, especialmente en Corrientes y Entre Ríos las Tasas de Incidencia están en au-mento, cuando hasta el 2007 mostraban peque-

ños cambios.

Edad y Sexo: La población que ingresó a DC mostró envejecimiento significativo (Figura 2). En 2008 la edad de ingreso fue de 59.8 años, sien-do significativamente mayor a la del año anterior (p=0.002) y mucho mayor con respecto a la del año 2004 (p=0.000). Continúa creciendo la pro-porción de pacientes con ≥ 65 años, siendo la de

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2008 la más elevada de todas (43.3% del total), manteniéndose estable la de ≥ 80 años (8.3%). La influencia de la edad y el sexo en los Ingresos a DC se pueden constatar en la Figura 3 donde se observa que a medida que aumenta la edad tam-

bién aumentan también la tasas de Ingresos a DC en los años 2008 y en el Trienio 2005-2007; las tasas son parecidas para ambos sexos hasta los 50 años, pero después de esa edad las tasas de los varones superan en mucho a las de las muje-

res. Cuando se habla de tasa de Incidencia nunca podemos dejar de correlacionarla con la edad; es despreciable la tasa entre 0-4 años, en especial si se la compara con las de 70 o más años. Debemos pensar que a medida que la población general en-vejece tendremos más pacientes en DC. En 2004 los varones representaron el 57.0% del

total de nuevos pacientes, en 2005 el 56.2%, en 2006 el 56.8%, en 2007 el 56.5% y en 2008 el 57.9 %. Por lo tanto vemos supremacía del sexo mas-culino en el tiempo transcurrido, con crecimiento de ella en 2008. Las tasas de Incidencia en DC de varones y mujeres en los 5 últimos años muestran una notoria diferencia entre ellas (todas con

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p=0.000), como se observa en la Figura 4 donde se representan las Tasas medias y sus respectivos IC95%.

Etiologías: En la Tabla 2 se presentan las Fre-

cuencias relativas de todas las causas de Insufi-ciencia renal definitiva (IRD) de la población incidente desde 2004 hasta 2008. Existen 3 Etio-logías de IRD que son mucho más frecuentes que el resto: Nefropatía Diabética, Nefroangioescle-

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rosis y Desconocida o la No determinación de la causa de IRD.Pero sin duda alguna es la Nefropatía Diabética la que mayor crecimiento exhibió en los últimos años. En la Figura 5 se observan las tasas de Ne-

fropatía Diabética de cada Provincia desde 2004 hasta 2008 y Promedio 2004-08 (en ppm). Sin lu-gar a dudas existen distritos que duplican o tripli-can a otros: Tucumán, Catamarca, Mendoza, La Rioja y San Juan por un lado; en el otro extremo

Misiones, Entre Ríos, Ciudad Autónoma de Bue-nos Aires, Chaco y Santa Cruz.No todos los pacientes Diabéticos que ingresan a DC lo hacen por Nefropatía Diabética. Ésta representa el 90-91% de las causas de Ingreso a DC de la población argentina de Diabéticos que ingresan a DC, existiendo mínimas diferencias en los 5 años evaluados ; el 9-10% restante lo repre-

sentan aproximadamente 200 pacientes por año que tienen diversas etiologías de IRD siendo las más frecuentes la Nefroesclerosis y la Descono-cida (4.1 y 2.5%, respectivamente). Por lo anterior se considera que el ingreso de Diabéticos en 2008 resultó en el valor máximo de 39.3% del total de incidentes a DC. Prácticamente 4 de cada 10 Nuevos pacientes son Diabéticos (Tabla 3).

Modalidad Dialítica: La modalidad de primera elección es la Hemodiálisis (HD): 96.6% en 2008. Las distintas variantes de Diálisis Peritoneal (DP)

representan 3.4% en 2008. La DP es más fre-cuente que la HD solo en los primeros 10 años de vida y posteriormente se produce una lenta

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disminución de la frecuencia de la DP, llegando a realizarse en menos del 2% de los pacientes a partir de los 60 años de edad (Figura 6).

Anemia: Como se observa en la Tabla 4, los pa-cientes que ingresan a DC en Argentina presen-taron Hematocrito promedio con progresivo au-

mento; desde 2005 es constante el incremento, aunque el mismo es escaso, es muy significativo. Es escaso porque a lo largo de los últimos 5 años estamos ingresando a los pacientes con Hemato-crito alrededor de 27% (Hg ≈ 9.0 gr/dl), lo cuál no es adecuado en absoluto. Se constata además que existió una disminución significativa en el porcentaje de pacientes que ingresan con Hema-tocrito menor de 27% o menor de 30%; pero no disminuyó significativamente el porcentaje de pa-cientes con el “ideal” de 33%: el 85% ingresan con menos de esa cifra. Esto significa que los pa-

cientes entran mayoritariamente con anemia sin tratamiento previo con la medicación adecuada (Eritropoyetina, Hierro, etc.).Función renal: La Uremia promedio y la Creati-nina promedio al Ingreso a DC disminuyeron sus valores significativamente entre 2004-2006, pero en 2007 ascendieron y volvieron a descender en 2008. En el global existió un descenso muy signi-ficativo (Tabla 5). El Filtrado glomerular medido con la fórmula MDRD Abreviada (15), por lo an-terior, creció significativamente hasta el año 2006; pero en 2007 volvió a valores más bajos que en

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2005, para luego volver a ascender (también muy significativamente).

Albuminemia: La Albuminemia promedio cae significativamente en los años transcurridos (Fi-gura 7), como también aumenta muy significati-

vamente el porcentaje de pacientes que ingresan a DC con menos de 3.5 grs/dl: En 2008 el 52 % de los pacientes llegan a su primer DC en la vida con valores menores a 3.5 grs/dl de una variable considerada predictora de mayor mortalidad in-mediata.

Enfermedades Cardiovasculares: El porcen-taje de los pacientes que presentan Hiperten-sión Arterial en su ingreso a DC aumentó desde el 80.7% en 2004 hasta el 83.2% en 2008, con significación estadística, como se observa en la Tabla 7; tanto la Insuficiencia Cardíaca como los antecedentes de Angina persistente o Infarto de Miocardio previos o la Hipertrofia ventricular izquierda registraron una muy significativa re-ducción, especialmente en 2007. La presencia de frote pericárdico y/o demostración de derrame

pericárdico al inicio del tratamiento dialítico es cada vez menos frecuente, bajando muy signifi-cativamente desde el 5.0 % en 2004 hasta el 3.6% en 2008. Además es significativo el aumento de la Insuficiencia Vascular periférica (Déficit de pulso con o sin amputación) entre 2004 y 2008. La pre-sencia de Arritmia cardíaca y de Enfermedad Ce-rebrovascular disminuyeron en el tiempo, pero sin significación.

Hepatitis B y C. Anticuerpos HIV: La presen

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cia del HBsAg previo al ingreso a DC se man-tiene en proporciones parecidas. Podemos decir que 1 de cada 200 pacientes que Ingresa a DC presenta HBsAg positivo previo. La vacunación completa o incompleta es un indicador de cui-dado previo y como se puede ver en la Tabla 7,

se presenta en menos de la mitad de los que in-gresan a DC; en 2008 se llega al más bajo valor, ya que solo el 39 % recibieron alguna o todas las dosis de la vacuna. Es para tener muy en cuenta que el 1.4-2.0% de los nuevos pacientes presen-tan anticuerpos contra el virus C de la Hepatitis

antes de ingresar a DC.

Primer acceso vascular para HD: Se observa un muy significativo incremento (p = 0.000) del uso como primer acceso del Catéter transitorio desde 2004 hasta 2008; en el último año el 66% de los nuevos pacientes ingresando a Hemodiáli-sis lo hacen con acceso transitorio, como se ob-

serva en la Figura 8. En contraposición cayó muy significativamente la Fístula Nativa como primer acceso entre 2004 y 2008. El incremento de uso del catéter transitorio (no tunelizado) como pri-mer acceso vascular en Hemodiálisis crónica es altamente preocupante, ya que se demostró cla-ramente perjudicial en la sobrevida inmediata de estos pacientes; forma parte de las variables indi-

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cadoras de tardía intervención del nefrólogo.

Situación socioeconómica: De la variable In-gresos económicos del grupo familiar (paciente y convivientes) consideramos los que no ingre-san dinero y los que ingresan $1000 o menos. La Tabla 8 nos muestra que la precariedad de la vi-

vienda es de 7.67 % en el año 2008, habiendo descendido significativamente en el tiempo trans-currido. Existe también diferencia en la variable Sin ingresos económicos para el grupo familiar; observamos que la proporción de pacientes en esa condición disminuyó muy significativamente desde 2004 (p=0.000). Llamativamente aumentó

la proporción de pacientes cuyo ingreso familiar es de $1000 o menos. En 2004 esa cifra podría ser adecuada para contener a un grupo familiar típico y no caer en la pobreza-indigencia; pero dudamos que lo sea para el año 2008.

DiscusiónLa tasa de Incidencia (nuevos pacientes) a Diálisis crónica por millón de habitantes se ha mantenido estable en la República Argentina. Nuestro país presenta importantes diferencias en las Tasas de

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Incidencia a DC cuando se analiza por Provin-cia de residencia del paciente. Esta desigualdad o disparidad obedece a distintos factores que van más allá de este trabajo; solo podemos decir que todavía existen distritos en Argentina donde el ingreso a DC no es universal. Algunas provin-cias presentan altas tasas de algunas etiologías de ingreso que probablemente con prevención-tra-tamientos adecuados no existirían. Observamos por ejemplo, que Tucumán duplica la tasa media nacional de ingreso por nefropatía diabética (101 vs 51 ppm) sin que la población de la provincia tenga valores significativamente elevados de dia-betes, comparados con tasas nacionales19, sin du-das oportunidades de mejora evidentes.No obstante se constata que la población inci-dente es cada vez más añosa. Sin dudas que con el aumento de la edad aumenta el número de condiciones comórbidas al ingreso, por lo que los nefrólogos nos enfrentamos con el desafío de discernir al momento del Ingreso que pronóstico y sobrevida tendrán estos pacientes en el tiem-po, en especial en el primer año. El impacto de estas condiciones comórbidas preexistentes en la sobrevida fue exhaustivamente establecido por nosotros y otros autores10-12 , 20-23. La población incidente sigue muy anémica, con peores condiciones nutricionales a medida que avanza el tiempo, con un tremendo aumento de los catéteres transitorios como primer acceso para Hemodiálisis y creciente porcentaje de no vacunados anti Hepatitis B entre 2004 y 2008. Todo ello es un fiel reflejo de contacto tardío del sistema de salud con el paciente24,25. La Diabetes tipo 2, pandemia mundial, llegó para quedarse y es muy significativo el aumento de las tasas de Diabetes como causa de Enfermedad renal Definitiva (ERD) entre 2004 y 2008. Cua-tro de cada diez personas que ingresan a DC en Argentina son Diabéticos. Muchas provincias lle-garon a 5 de cada 10. La Diabetes conlleva graví-sima enfermedad cardiovascular lo que hace muy difícil el tratamiento adecuado una vez que están en diálisis. Para que esta pandemia disminuya hay que prevenirla con fuerte acento en la atención primaria.

En las ediciones del Registro Argentino de DC señalábamos que este significativo aumento del Filtrado al Ingreso a DC entre 2004 y 2006 ten-dría una adicional explicación: Los que ingresan son progresivamente más viejos y están más en-fermos y los nefrólogos no esperamos hasta que el filtrado descienda por debajo de 15 ml/m8-10.

La vacunación completa o incompleta para He-patitis B, es un indicador de cuidado previo y se efectúa en menos de la mitad de los que ingresan a DC; en 2008 se llega al más bajo valor, ya que solo el 39 % recibieron alguna o todas las dosis de la vacuna. Entra sin vacunarse más de la mitad de los pacientes y esta tendencia es significativamen-te creciente (p =0.000).El incremento de uso de acceso transitorio (66% en 2008) y la caída en la utilización de fístulas na-tivas (28% en 2008) en incidentes en Hemodiá-lisis crónica es altamente preocupante, ya que se demostró claramente perjudicial en la sobrevida inmediata de los pacientes; forma parte también de variables indicadoras de tardía intervención del nefrólogo.La falta de Ingresos económicos del paciente y conviviente esta fuertemente ligado a la pobreza e indigencia y también constituye una variable de mal pronóstico vital, como fue demostrado pre-viamente8-10.Debido a toda esta morbilidad y a las diferencias poblacionales, algunos autores desarrollaron índi-ces tratando de incluir todos los factores que pu-dieran afectar el pronóstico, cuantificando y pon-derando el riesgo de cada uno de ellos aunque ninguno de ellos ha sido completamente acep-tado. El más utilizado fue el desarrollado por Charlson y col.26. Originalmente fue creado para pacientes internados y validado en una población de pacientes con cáncer de mama. Posteriormen-te este Índice ha sido utilizado en una variedad de poblaciones incluyendo Artritis reumatoidea e Insuficiencia cardíaca congestiva. También en pa-cientes en Diálisis Crónica para predecir distintos resultados, entre ellos la mortalidad.Nuestro grupo recientemente publicó un Índice pronóstico para pacientes que ingresan a Hemo-diálisis crónica en Argentina teniendo en cuenta

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la edad, las mayores comorbilidades y otros fac-tores que influyen notoriamente en la sobrevida del primer año. Este Índice fue comparado con los de Khan y Wright, Charlson, Hemmelgarn y el ACPI, mostrando que posee el mejor po-der pronóstico en la sobrevida al año en los pa-cientes en Hemodiálisis crónica de Argentina32. Este índice toma en cuenta a variables predicto-ras significativas, la mayoría de las cuales fueron evaluadas aquí: Acceso vascular transitorio, albu-minemia menor a 3.5 gr/dl, Mayor Edad, Insu-ficiencia Cardíaca, Diabetes, Arritmia, presencia de AcHVC y AcHIV, Enfermedad vascular peri-férica, Enfermedad cerebrovascular y No poseer ingresos económicos. Todas estas variables son predictoras de mal pronóstico al año, por lo que es muy útil seguir su evolución, ya que en la medi-da que aumenten su frecuencia agregarán mayor riesgo de muerte a la población incidente en DC. Algunos de estos parámetros predictores de peor sobrevida no podrán ser modificados: Seguirá au-mentando la edad de la población y por ende al-gunas de las comorbilidades asociadas a la mayor edad. Pero otras pueden prevenirse o erradicarse: disminuir la llegada del Diabético a DC por me-jor prevención primaria y secundaria; el contacto precoz con el nefrólogo, o en tiempo y forma, lleva consecuentemente a ingreso planeado, con mayor porcentaje de accesos definitivos, mayor proporción de vacunados antiB, mayor propor-ción de pacientes con Hematocrito-Hemoglobina adecuados y albuminemia en mejores valores, vía adecuados tratamientos en la etapa pre-dialítica; la pobreza e indigencia deben erradicarse y eso posibilitaría para el paciente en DC mejores con-diciones de alimentación y vivienda.Se mostraron las variables de los pacientes inci-dentes en DC en Argentina seguidas desde el año 2004; se demostraron los cambios en ellas y se resaltó la importancia del seguimiento y monito-reo anual de las mismas en vista de la importancia que tienen en el resultado final de la DC.

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Recibido en forma original: 23 de agosto de 2011 En su forma corregida: 29 de agosto de 2011Aceptación Final: 19 de septiembre de 2011Dr. Sergio MarinovichSociedad Argentina de Nefrología Pueyrredon 1085 piso 1* (C1118AAA) Buenos Aires – ArgentinaE-mail: [email protected]

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RESUMENEl tratamiento de la anemia en pacientes con en-fermedad renal crónica (ERC) con eritropoyetina (EPO) ha sido uno de los avances terapéuticos más relevantes en esta población. Esto ha permi-tido reducir el requerimiento transfusional y las complicaciones que se derivan de esta práctica (sobrecarga de hierro, riesgo de infección y sensi-bilización en los pacientes candidatos a trasplante renal), además de mejorar la calidad de vida. A pesar de años de experiencia, siguen las contro-versias sobre los objetivos óptimos de hemoglo-bina en pacientes en prediálisis y diálisis tratados con EPO. Los estudios controlados realizados en estas poblaciones, no han podido demostrar claramente los beneficios (reducción de eventos cardiovasculares, hospitalización, disminución de la progresión de la enfermedad renal crónica, me-joría de la sobrevida) en pacientes que alcanzan niveles más altos de hemoglobina en compara-ción con aquellos que llegan a valores menores, sumándose un mayor riesgo de complicaciones vasculares y trombóticas. La interacción entre los efectos adversos de EPO cuando se usan dosis más altas y las comorbilidades de la población ex-plicarían los resultados de estos estudios. Existen pistas que conducen a la presunción de que se necesitan tratamientos más individualizados en estos pacientes. Por otra parte, las acciones ex-traeritropoyéticas, antiapoptóticas y citoprotec-toras de estos agentes, principalmente sobre el riñón, el músculo cardíaco, y el cerebro parecen

Agentes estimulantes de la eritropoyesis en la enfermedad renal crónica

Enrique Dorado¹, Felipe Inserra²

¹Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari. Universidad de Buenos Aires. Fresenius Medical Care Argentina.

² Fresenius Medical Care Argentina. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Universidad Austral (Buenos Aires).

Artículo de Actualización

abrir una esperanza terapéutica en aquellos con lesiones isquémicas de estos órganos. Se necesi-tan más estudios diseñados para evaluar si estos efectos tienen implicaciones clínicas.Palabras clavesEritropoyetina, anemia, enfermedad renal cróni-ca, enfermedad cardiovascular.

ABSTRACTThe treatment of anemia in patients with chronic renal failure (CRF) with erythropoietin (EPO) has been one of the most relevant therapeutic advances in this population. This has allowed the reduction of the transfusional required and the complications that stem from this practice (iron overload, infectious risk and sensitivity in patients who are candidates for renal transplant) as well as improving the quality of life. Despite years of experience in the use of these agents still remain controversies over the optimal hemog-lobin targets in predialysis and dialysis patients treated with EPO. The controlled studies carried out in these populations, have not been able to demonstrate clearly benefits (reduced cardiovas-cular events, hospitalization, diminished chronic kidney disease progression, improving survival) in patient that achieve higher hemoglobin levels compared with those who reach lower levels with EPO treatment, presented a greater number of adverse events such as a higher risk of vascular and thrombotic complications. The interaction between the adverse effects with EPO in patient

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who received higher doses and the co-morbidi-ties would explain the results of these studies. There are a number of clues which lead to the presumption that more individualized treatments regarding levels of hemoglobin and EPO dose are needed in these patients. The extraerythro-poietic, antiapoptotic and cytoprotective actions of these agents, mainly about the kidney, cardiac muscle, and brain would appear to open a thera-peutic expectation in those with ischemic lesions of these organs. More studies are needed, desig-ned to evaluate whether or not these effects have clinical implications.Key words erythropoiesis-stimulating agents, anaemia, chronic kidney disease, cardiovascular disease.

La introducción de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) ha sido uno de los avances más significativos en el cuidado de pacientes con enfermedad renal crónica (ERC).El control de la anemia ha permitido mejorar la calidad de vida1,2,

reducir el número de transfusiones y consecutiva-mente el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas, disminuir la sobrecarga de hierro y el riesgo de sensibilización en pacientes candidatos a trasplante renal3. En pacientes con ERC los niveles de EPO no son suficientes para mantener las cifras de hemoglo-bina (Hb), no están apropiadamente aumentados en relación a la concentración de Hb y si bien pueden ser superiores comparados con pobla-ción normal, son inferiores a los que presentan los pacientes sin enfermedad renal pero con igual grado de anemia4.No existe una correlación entre los niveles de EPO y Hb posiblemente en relación a la presen-cia simultánea de otras causas que afectan la eri-tropoyesis, entre los cuales la mejor conocida es la inflamación. Tampoco existe correlación entre los niveles de Hb y el estadio de la ERC. Aún en pacientes con ERC avanzada puede detectarse EPO, tal vez como producto de su síntesis en pacientes con función renal residual o como con-secuencia de producción hepática.Estas observaciones constituyen los argumentos por los cuales no se justifica el dosaje de EPO en pacientes con ERC para definir la indicación de

este tratamiento hormonal5.La prevalencia de anemia en pacientes con ERC ha sido reportada en el Canadian Multicentre Longitudinal Cohort. Este programa incluyó la evaluación de 446 pacientes, siendo la prevalencia de Hb < 11 g% distribuida por estadios, de: E 3 15%, E4 30% y E5 50% (no diálisis)6, 7. La utili-zación de EPO en pacientes en etapa prediálisis es subóptimo, solamente el 20% de los pacientes reciben EPO en etapa predialítica. En una encuesta organizada por el Grupo de Tra-bajo de Anemia de la Sociedad Argentina de Ne-frología y la Asociación Nefrológica de Buenos Aires que incluyó a 342 pacientes con ERC, el 60 % se encontraban anémicos (según definición KDOQI). El 24.6 % estaban en tratamiento con EPO, pero solamente el 17 % alcanzaba el obje-tivo de Hb8.

Beneficios en el control de la anemiaHa sido reportado en algunos estudios una re-ducción en la progresión de la ERC como con-secuencia de la corrección de la anemia9,10. La hi-poxia per se es un estímulo profibrogénico para células tubulares, fibroblastos y células endotelia-les, está claramente demostrado que el compro-miso funcional del riñón se correlaciona más con el grado de fibrosis intersticial que con el daño glomerular. Por lo tanto, la disminución parcial de la hipoxia a partir del aumento de Hb teniendo en cuenta que también participan otros mecanis-mos, sería una alternativa terapéutica apropiada.Sin embargo los estudios randomizados contro-lados no han mostrado resultados definitivos. Una revisión Cochrane concluyó que no había diferencias en la progresión a enfermedad renal crónica terminal entre los pacientes con Hb < 12 vs > 13 g% (RR 1.05, IC 95% 0.5- 2.2) 11. Los beneficios en el control de la anemia en rela-ción a una mejor calidad de vida, utilizando como herramienta de medición la aplicación de SF 36 (Short- Form Health Survey) y el Cuestionario de Enfermedad Renal, ambos específicos para esta población han mostrado resultados positivos en el grupo con mayor Hb 2. La agudeza mental, la función cognitiva, las alteraciones del sueño, la hiporexia y la fatiga pueden mejorar con el trata-miento de la anemia.

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El papel de la anemia en la aparición y progre-sión de la enfermedad cardiovascular merece un comentario más detallado. El estudio ANCHOR (ver gráfico 1) realizado en población adulta con insuficiencia cardíaca, se encontró una correla-ción entre filtrado glomerular y nivel de Hb ba-jos con una mayor tasa ajustada de internación y mortalidad12, 13.Estudios epidemiológicos y observacionales su-gieren que los niveles de Hb se correlacionan con la evolución en pacientes con enfermedad cardio-vascular (ECV) y ERC. Un estudio poblacional que incluyó a 2423 pacientes, identificó a 275 con ERC y anemia (estadios 3 a 5). La concen-tración baja de hemoglobina se asoció con un incremento significativo del riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebro vascular y muerte, la combinación de anemia e hipertrofia ventri-cular izquierda fue crítica para la presentación de eventos14. Algunos estudios observacionales realizados en pacientes en diálisis han asociado la anemia con mayor mortalidad cardiovascular comparando hematocrito de 27 % vs 30- 33%. No se encontraron beneficios con hematocrito > 36 %. En etapa prediálisis, el estudio ACORD (Anaemia CORrection in Diabetes) fue diseñado para evaluar la influencia de la concentración de Hb con el índice de masa ventricular izquierda. Incluyó a 172 pacientes con nefropatía diabética en estadios 1-3 de la ERC, randomizados según

2 objetivos de Hb: 12.2 g% vs 13.5 g%. No se encontraron diferencias significativas en la re-ducción de la masa ventricular izquierda ni en la progresión de la enfermedad renal entre ambos grupos15, en cambio observaron una asociación entre niveles más bajos de Hb con IAM, acciden-te cerebro vascular y muerte.La regresión de la hipertrofia ventricular izquier-da en pacientes en diálisis solamente ha sido re-portada cuando se logra corregir la anemia has-ta alcanzar cifras de Hb > 10 g%, sin beneficio adicional con valores más altos. La reversibilidad detectable de las anormalidades estructurales del ventrículo izquierdo solamente se lograría en pa-cientes con anemia severa con alteraciones car-díacas graves16.

Recomendaciones de las guíasLa comunidad nefrológica ha intentado facilitar el manejo de la anemia desarrollando guías de prác-tica clínica basadas en la mejor evidencia posible. En presencia de evidencia débil, las recomenda-ciones deberían hacerse en función de “declara-ción de posiciones” (del término position state-ments) en vez de utilizar dicha información como guías de práctica. Esta postura ha sido adoptada por la ERA-EDTA, quien ha reemplazado la ter-minología de European Best Guideline Practice (EBGP) por el de European Renal Best Practice (ERBP) resaltando la dificultad de instrumentar

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guías en la práctica nefrológica dada la falta de evidencia en muchos temas de la especialidad17. Mantener los objetivos de anemia en un rango limitado (Hb 11 a 12 g%) se convierte en una ta-rea difícil teniendo en cuenta la variabilidad de los niveles de Hb y de la respuesta a AEE conse-cuencia del efecto de las patologías comórbidas de los pacientes (infecciones, hemorragia, inter-naciones, cambio dosis de EPO, acceso vascular). Se estima que solamente un 10 % de la población en diálisis mantiene los niveles de Hb adecuados mensualmente y en forma estable. La posibilidad de que las variaciones de Hb por arriba o por de-bajo del objetivo puedan generar efectos adver-sos como infarto de miocardio ha sido sugerida por algunos autores18, 19. Los pacientes que experimentan variabilidad en el rango de Hb < 10 g% o aquellos que presentan reducción de los niveles tienen significativamente un mayor riesgo de mortalidad20, si bien aún no se ha podido establecer si esto es una consecuen-cia de las variaciones en sí mismas o se asocia a factores que afectan simultáneamente ambos fe-nómenos (mortalidad y variabilidad). En un estudio europeo la variabilidad se relacio-naba con iguales factores pero no se comportó

como un factor de riesgo independiente de mor-talidad global y cardiovascular21. La utilización de un activador continuo del re-ceptor de EPO (CERA: metoxi polietilenglicol epoyetin beta), con una menor afinidad por el receptor y una baja depuración que le confieren una mayor vida media permite reducir la frecuen-cia de administración y el riesgo de la variabilidad de la Hb, ofreciendo una alternativa terapéutica para lograr mantener los niveles de hemoglobina. No se han descripto casos de aplasia pura de cé-lulas rojas con el uso de este AEE. En USA más del 90% de los pacientes en hemodiálisis reciben EPO, solamente una minoría no requiere de esta hormona para mantener los objetivos de HbLos objetivos de hemoglobina en aquellos pa-cientes que se encuentran en tratamiento con EPO, propuestos por las Guías de práctica clíni-ca coinciden en sostener valores de Hb entre 11 y 12 g%, con una leve variación en las guías de la Renal Association (RA). En la tabla 1 se muestran en forma comparativa los objetivos de Hb y perfil de hierro en pacientes con ERC propuestos en las guías22. Como se des-prende de la tabla, las guías europeas establecen diferentes objetivos de anemia en algunas pobla-

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ciones especiales (diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca congestiva CF III ó IV New York Heart Association, hemodiálisis). Este criterio no es considerado en las otras guías, estableciendo ob-jetivos universales de Hb para todos los pacientes con ERC.Las guías de la Sociedad Latinoamericana de Ne-frología e Hipertensión (SLANH), elaboradas por la Comisión de Anemia23 consideran: * El valor de Hb en pacientes con ERC en estadios 3 a 5 de la clasificación NKF-DOQI no debe ser inferior a 10 g/dl (Evidencia B). * El rango adecuado de Hb para pacien-tes con ERC en tratamiento con agentes estimu-lantes de la eritropoyesis (AEE) se encuentra en-tre 10.5 y 12 g/dl, cualquiera sea la etapa de la ERC (Evidencia C). * En pacientes con ERC que reciben tra-tamiento con AEE, el nivel de la Hb no debe ser superior a 13 g/dl, independientemente de la eta-pa evolutiva de la enfermedad (Evidencia A)Por otra parte la Sociedad Argentina de Nefro-logía publicó en el año 2003 las Normas para el Estudio y Tratamiento de la Anemia para el Insuficiente Renal Crónico, estableciendo como objetivo un nivel de Hb > 10 g%, siendo necesa-rio modificarlo en condiciones especiales como: Insuficiencia cardíaca congestiva, hemoglobino-patías, residencia en ciudades con altura mayor de 1500 metros. ( Evidencia de nivel B )24.

Estudios de anemia en ERCEl manejo de anemia en pacientes con ERC re-sulta complejo. La evidencia se basa en estudios observacionales y en algunos ensayos clínicos randomizados. La controversia se plantea dadas las diferentes conclusiones que surgen de los

trabajos publicados. Mientras que los estudios observacionales han demostrado claramente el beneficio de alcanzar objetivos más altos de Hb en relación a la disminución de los días de inter-nación y de una mejor sobrevida25 (tabla 2), los estudios randomizados han mostrado resultados adversos. Recordemos que los estudios observa-cionales, si bien pueden tener la ventaja de incluir un mayor número de pacientes y pueden expresar en forma más representativa a la población, no incluyen necesariamente todos los efectos adver-sos, están limitados por sesgos y no se pueden excluir los confundidores. Por lo tanto, las con-clusiones que surgen con estos estudios diseños son más débiles y en ocasiones solamente consi-deradas generadoras de hipótesis.En presencia de ERC avanzada, los estudios ran-domizados que incluyeron un mayor número de pacientes fueron:CREATE Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment (n: 603, FG 15 a 35 ml/min/1.73m²), realizado en Europa, Aisa y Mé-xico, cuya hipótesis fue demostrar que el trata-miento de la anemia con el objetivo de mantener un valor de Hb mayor de 11.5 g% reduciría las complicaciones cardiovasculares. Se dividieron a los pacientes en 2 grupos (Hb 13.5- 15 g% vs 10.5- 11.5 g%) y el seguimiento fue de 36 meses. No se encontraron diferencias en la presentación de eventos primarios (muerte súbita, mortalidad global, mortalidad cardiovascular, eventos CV) ni en el índice de masa ventricular izquierda en ambos grupos a la finalización del estudio. El filtrado glomerular medio era similar en ambos grupos (25 ml/min) y la progresión de la ERC no mostró diferencias al final del estudio (3.4 ml/m vs 3.1 ml/m)26. La calidad de vida, evaluada por

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diferentes índices fue mejor en el grupo con ma-yor Hb, pero también hubo una mayor incidencia de hipertensión arterial, enfermedad vascular pe-riférica y cefalea.CHOIR: fue realizado en USA. Incluyó a 1433 pacientes, FG 15 a 50 ml/min/1.73m², divididos en 2 grupos comparando los niveles de Hb con los eventos en cada uno de ellos (Hb 13.5 g% vs 11.3 g%). Los objetivos primarios fueron: muer-te, IAM, internación por insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular. El diseño del estudio fue similar al CREATE, excepto que incluyó pa-cientes con más morbilidad (mayor edad, mayor número de diabéticos, más pacientes con HTA como causa de ERC). Las dosis de EPO utiliza-das también fueron mayores. La duración media del estudio fue de 16 meses, siendo suspendido prematuramente por efectos adversos (evento primario HR 1.34 IC 95% 1.03- 1.74, p: 0.03) y ausencia de efecto beneficioso en el grupo con mayor Hb. Los resultados del análisis multiva-riado, luego de ajustar por condiciones basales (score de insuficiencia cardíaca, aleteo/ fibrila-ción auricular, albúmina, reticulocitos, edad) no mostraron diferencias significativas entre ambos grupos (HR no ajustado 1.34; 95% CI, 1.03 to 1.74; p 0.03 vs ajustado 1.24; 95% CI, 0.95 to 1.62; p 0.11)27. TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy): doble ciego, randomiza-do realizado en pacientes con diabetes tipo 2 y ERC. Iniciaron el estudio 4038 pacientes, segui-dos por 29 meses. Se dividió a la población en 2 grupos: darbopoyetina alfa vs placebo. Para el grupo de tratamiento el objetivo de Hb era de 13 g%, mientras que el grupo placebo no recibió medicación (excepto que alcanzara un límite de Hb de 9 g%). El objetivo primario fue evaluar mortalidad y eventos cardiovasculares en ambos grupos (IAM, insuficiencia cardíaca, accidente cerebro vascular, internación por cardiopatía is-quémica). Se encontró una mayor incidencia de ACV en el grupo tratado con darbopoyetina, sin diferencias en la presentación de otros eventos28. Las conclusiones de estos estudios fueron simila-res: los grupos que alcanzaron niveles mayores de hemoglobina mostraron un aumento de la morta-lidad global de 21 a 48%, sin embargo en ninguno

de ellos en forma individual este dato tenía signi-ficación estadística. En hemodiálisis, se realizó el Normalization of Hematocrit Trial (NHCT) que incluyó a 1232 pa-cientes, con enfermedad cardiovascular estableci-da (cardiopatía isquémica o insuficiencia cardía-ca), edad media 65 años. Se compararon 2 grupos de acuerdo a nivel de hematocrito (30 % vs 42%). El objetivo primario fue mortalidad o aparición de IAM no fatal. El estudio fue suspendido pre-maturamente (tiempo medio de seguimiento 14 meses) cuando se consideró altamente improba-ble la posibilidad de un efecto beneficioso en el grupo con mayor hematocrito, además la eviden-cia de daño en el mismo grupo alcanzaba signifi-cación estadística. El riesgo de alcanzar el objeti-vo primario con valores más altos de hematocrito fue de 1.3 (IC 95 % 0.9-1.9). El grupo con nor-malización del hematocrito recibió más hierro IV y presentaron un valor de Kt/V más bajo en el primer año. De cualquier forma se desconoce la influencia de ambas variables en los resultados. La incidencia de trombosis del acceso vascular también fue mayor en el grupo con Hb más alta, mientras que el porcentaje de transfusión fue me-nor (21 % vs 31%). Se concluyó que la normali-zación del hematocrito en pacientes con ECV en diálisis no sería beneficiosa y además podría tener un efecto de daño29. El estudio Canadian–European Normalization, randomizado doble ciego, incluyó a 596 pacien-tes adultos incidentes en hemodiálisis, sin en-fermedad cardiovascular sintomática e índice de volumen ventricular izquierdo (LVVI) menor de 100 ml/m² (normal < 90 ml/m²). Se tomaron 2 grupos: Hb alta (13.5 a 14.5 g%) vs Hb baja (9.5 a 11.5 g%) y se compararon las variaciones del LVVI como objetivo primario, y el volumen ventricular izquierdo, incidencia de novo de in-suficiencia cardíaca congestiva y calidad de vida (KDQOL, FACIT y test de caminata de 6 mi-nutos) como objetivos secundarios. No se en-contraron diferencias en los objetivos primarios ni secundarios entre ambos grupos, excepto la mejoría en los índices de calidad de vida en los pacientes con Hb más alta30.En estudios randomizados no se encontró aso-ciación entre concentración de Hb y cambios en

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la estructura ventricular izquierda en grupos de pacientes asintomáticos en diálisis con valores de Hb 10 g% vs 13 g%. Excepto por los cambios en la calidad de vida, superar un valor de Hb de 10 g% no tendría un efecto beneficioso31. En 2007 la FDA difundió un alerta sobre los riesgos de superar los niveles de Hb de 12 g% teniendo en cuenta la evidencia sobre la mayor mortalidad y riesgo de eventos cardiovasculares adversos en este grupo.

Críticas y limitaciones de los trialsLuego de su publicación, el diseño y los resulta-dos de los estudios fueron revisados generándose muchas controversias en relación a la interpreta-ción de los hallazgos y a sus conclusiones32. Los grupos del estudio CHOIR, a pesar de la ran-domización, tenían diferente comorbilidad car-diovascular al momento del ingreso (cirugía de revascularización miocárdica e HTA fueron más prevalentes en el grupo asignado a un objetivo mayor de Hb). Considerando que el objetivo era la presentación de eventos cardiovasculares, la di-ferente morbilidad entre los grupos pudo afectar la interpretación de los resultados.El número de pacientes que abandonaron el estudio fue de aproximadamente 50 % en cada rama, siendo el ingreso a diálisis el único motivo registrado de abandono. No fueron mencionadas otras causas que podría haber sido importante destacarlas. Estos pacientes no fueron incluidos en el análisis final del estudio33. La evaluación de calidad de vida fue similar en ambos grupos. Sin embargo no está especifica-do el momento de realización de la evaluación de calidad de vida para concluir que no hubiera dife-rencia en esta variable.El uso de mayores dosis de EPO estaría indican-do que la población tendría causas de hipores-puesta, siendo éstas responsables por lo menos parcialmente, de los eventos observados.El número de pacientes que ingresaron a diálisis fue mayor en el grupo con mayor Hb. El momen-to oportuno de ingreso a diálisis no es una prác-tica protocolizada, se pudieron haber tomado criterios diferentes para decidir el inicio de este tratamiento. Además no se encontraron diferen-cias en la progresión ni en los valores finales del

filtrado glomerular. El porcentaje de eventos anuales reales fue me-nor que el número de eventos estimados. El error se debió a que el número de pacientes (número de muestra) considerados adecuados para alcan-zar una diferencia significativa de los resultados se basó en estudios observacionales previos que reportaban diferencias significativas en el índice de masa ventricular con diferentes valores de Hb. Dichos estudios mostraban resultados categó-ricos, probablemente por haber sido realizados cuando el uso de algunas medidas cardioprotec-toras estaban menos difundidas (por ej: bloqueo del SRA, objetivos de TA)34. En relación al estudio CREATE, la principal li-mitación ha sido el reducido número de eventos cardiovasculares observados, considerablemente menor al número estimado, por lo tanto no tuvo el poder estadístico suficiente para demostrar diferencias entre ambos grupos. El número de eventos cardiovasculares fue 3 veces mayor en el CHOIR, a pesar de un filtrado glomerular basal más alto, pero con un requerimiento más eleva-do de EPO para poder alcanzar concentraciones equivalentes de Hb.En el estudio TREAT, las limitaciones referidas por sus autores fueron: imposibilidad para discri-minar si el tratamiento con darbepoyetina incre-menta el riesgo cardiovascular en pacientes con baja respuesta inicial, independientemente de lo-grar el objetivo de Hb propuesto. La severidad de las comórbidas, el requerimiento de dosis ele-vadas de darbepoyetina, la presencia de confun-didores no identificados, o una combinación de todos ellos explicarían las complicaciones en este grupo. Tampoco es posible comparar en forma directa el riesgo entre pacientes con una pobre respuesta inicial en el grupo tratado y pacientes equivalentes del grupo control, ni se puede anali-zar la relación entre dosis de AEE y la presenta-ción de eventos35, 36. Tampoco podrían adjudicarse dichos eventos ex-clusivamente al uso de AEE ya que el 46% de los pacientes inicialmente asignados al grupo control recibieron AEE por alcanzar los valores mínimos propuestos de Hb, y cerca del 10% habían recibi-do estas drogas antes de la randomización37. Los efectos del hierro sobre la mortalidad no han sido

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sistemáticamente estudiados en los trials, por lo tanto, no existe suficiente evidencia para concluir que la sobrecarga de hierro pudiera justificar el daño.Un meta-análisis reciente38 incluyó la evaluación de 27 estudios, con 10400 pacientes concluyó que los valores altos de Hb si bien se asociaban con un mayor riesgo de accidente cerebrovascu-lar, hipertensión arterial, trombosis del acceso, mortalidad (RR 1.09, IC 95 % 0.99- 1.2), eventos serios cardiovasculares (RR 1.15, IC 95 % 0.98- 1.33) y riesgo de IRCT (RR 1.08, IC 95 % 0.97- 1.2) no eran significativamente diferentes, pero habría una tendencia a mayores complicaciones.

Efectos adversos de los agentes estimulantes de la eritropoyesisLas conclusiones de los estudios randomizados más extensos, más allá de los comentarios y crí-ticas posteriores ya mencionadas, han llevado a intentar explicar las causas de los resultados ne-gativos39.1. Aumento de viscosidad sanguínea y hemo-concentración. A pesar de que resultaría lógico asumir la conveniencia de alcanzar niveles de Hb lo más cercanos posible a la “normalidad”, los pacientes con ERC difieren en muchos aspectos de la población normal. Menores cambios de vis-cosidad (Hb > 13 g%) pueden generar un daño vascular severo. La presencia de aterosclerosis en pacientes con ERC con múltiples áreas con placas inestables o ulceraciones constituyen un terreno favorable para generar lesiones por aumento del stress vascular o por hiperviscosidad.2. Trombocitosis y aumento adhesión plaque-taria. El tratamiento con EPO se acompaña de un incremento en el recuento plaquetario, en algunos reportes este incremento alcanza hasta un 10 % luego de 2 semanas de tratamiento con AEE, continuando luego una estabilización en esas cifras. Los mecanismos responsables de este incremento no están totalmente esclarecidos. Se plantea como alternativa que el déficit de hierro secundario al uso de AEE generaría una trombo-citosis reactiva, ésta se ha observado en el 30% de pacientes ferropénicos. La reposición de hierro es suficiente para normalizar el número de pla-quetas40, 41. La trombocitosis en conjunto con el

aumento de la función plaquetaria aumentarían el riesgo de complicaciones tromboembólicas, más aún en pacientes con una alta prevalencia de enfermedad aterosclerótica. La injuria vascular intimal queda expuesta a sustancias subendote-liales trombogénicas provenientes del flujo san-guíneo. La interacción plaquetas- pared vascular está mediada inicialmente por el factor de von Willebrand sintetizado por células endoteliales y megacariocitos. Las plaquetas activas sintetizan tromboxano A2, y aumentan su agregación me-diada por puentes de fibrinógeno. La mortalidad reportada en los estudios randomizados en los pacientes con Hb > 13 g% solamente pudo ob-servarse en los pacientes con recuento de plaque-tas > 300000 mm³, no se encontró mayor morta-lidad en los pacientes con iguales valores de Hb sin trombocitosis42, 43.3. HTA. Los más importantes factores de ries-go modificables para el desarrollo o progresión de la HVI son: anemia e hipertensión arterial. Es posible que el efecto positivo de la corrección de la anemia fuese contrarestado por un aumento de la presión arterial en los grupos con mayores niveles de Hb. Es conocido que el tratamiento con AEE produce un aumento de la presión ar-terial en el 30 % de los pacientes, más aún si el incremento de Hb se hizo en forma rápida. Los estudios mencionados no han reportado en for-ma detallada las variaciones de la presión arterial ni los tratamientos indicados para controlarla en ambos grupos.4. Inflamación inducida por EPO. El hallazgo de altos niveles de citokinas proinflamatorias en pa-cientes tratados con altas dosis de AEE podrían orientar a considerar la hipótesis de una relación entre AEE, altos objetivos de Hb y mayor riesgo de mortalidad. Los pacientes anémicos tratados con EPO tienen mayores niveles circulantes de citokinas proinflamatorias, como el factor de ne-crosis tumoral y las IL 6 y 8, posiblemente rela-cionado con un efecto de la EPO, quizás también aumentando el riesgo CV por este mecanismo44.En pacientes con dificultades en alcanzar los ni-veles sugeridos de Hb se utilizan dosis mayores en un intento de lograr el objetivo. Se produce una escalada progresiva en la dosis que genera un efecto adverso (Gráfico 2).

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Debería considerarse un límite a la dosis de AEE, más allá de la cual se observarían sus efectos ad-versos. Este valor crítico de EPO no está aún bien establecido pero se estima que el uso de > 20000 U/sem en pacientes en etapa prediálisis debería evitarse. Los efectos procoagulantes y vasoactivo podrían predominar en pacientes que reciben altas dosisEstas observaciones plantean las siguientes pre-guntas: Es la rapidez de aumento de Hb un factor de ries-

go?La respuesta a la EPO sería un marcador de so-brevida?45 Es la dosis de EPO más importante que el valor de Hb?46

Se mantiene el interrogante sobre cuál factor es-taría relacionado con los resultados adversos re-portados en los estudios randomizados controla-dos: es la dosis de EPO o son los niveles de Hb más altos?. Los estudios no han considerado la dosis de EPO ni las comorbilidades de los gru

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pos de pacientes, que podrían intervenir en los resultados.Los efectos adversos descriptos han llevado a considerar que el tratamiento con EPO requiere un control y monitoreo cuidadosos para reducir el riego de complicaciones cardiovasculares (Grá-fico 3). A partir de esta hipótesis Hampl y col47 realizaron un estudio dirigido a mantener un adecuado con-trol de TA en pacientes en diálisis tratados con EPO. Se incluyeron 230 pacientes en hemodiá-lisis, con el objetivo de alcanzar cifras de Hb de 14.5 g% en hombres y de 13.5 g% en mujeres, acompañado de un estricto tratamiento antihi-pertensivo con beta bloqueantes, IECA y ARA II. El tratamiento con EPO se acompañó de sustitución de hierro IV, aporte de vitamina B6 y B12, ácido fólico, L-carnitina y corrección de la acidosis metabólica. Se observaron mejorías en los parámetros ecocardiográficos: reducción del índice de masa ventricular, aumento de fracción de eyección, reducción diámetro diastólico de VI y de pared posterior ventricular en ambos gru-pos. Obviamente la evidencia de este trabajo no podría compararse con la provista por estudios randomizados controlados.

Efectos extraeritropoyéticosLos AEE tienen efectos pleiotrópicos, indepen-dientes de su acción sobre la eritropoyesis. La producción y secreción de EPO y la expresión de sus receptores son reguladas por el aporte ti-sular de oxígeno. La secreción de EPO, además de la hepática y renal, se llevaría a cabo en célu-las endoteliales, células de músculo liso vascular, neuronas, astrocitos, microglia y miocardiocitos, donde también se han identificado receptores. En estos tejidos la EPO participaría en algunos procesos fisiológicos como cicatrización de heri-das, respuesta a la injuria, y angiogénesis. Miocardio. La EPO tendría un efecto sobre el miocardio estimulando dichos receptores48. En modelos de IAM en ratas49 la administración de EPO limita el área de infarto luego de la isquemia, mejora la reserva cardíaca, induce neovasculariza-ción y disminuye la apoptosis del miocardiocito. En un estudio en pacientes con IAM tratados con angioplastia, los niveles de EPO elevados (> 20.3

mU/ml) se correlacionaron con infartos peque-ños, sugiriendo que la EPO endógena ejercería un papel protector del miocardio de las lesiones por isquemia/ reperfusión50. Este efecto cardio-protector es dependiente de la dosis.La angiogénesis cardíaca es promovida por EPO a través de la protección de la apoptosis de célu-las progenitoras endoteliales de médula ósea. En el estudio EPO/AMI 1, se comparó la función ventricular izquierda a corto y mediano plazo lue-go de IAM tratado con angioplastia con y sin la administración de darbepoyetina 12000 U. En el subgrupo de pacientes con lesión en la DA que recibió AEE la fracción de eyección del VI mejo-ró significativamente (37.5±13.0 a 52.7±15.8) sin cambios en el grupo control (p: 0.0049)51.El estudio HEBE III ha sido diseñado para eva-luar el efecto de EPO en pacientes con IAM. Se incluyeron pacientes post angioplastia que fueron randomizados comparando tratamiento conven-cional vs tratamiento convencional asociado a EPO 60000 U por vía endovenosa en bolo úni-co. Se evaluarán los cambios en la fracción de eyección ventricular luego de 6 semanas de la intervención52,53, están pendientes las conclusio-nes del mismo. Se encuentra en curso el estudio Reduction of Events with Darbepoetin alfa in Heart Failure (RED-HF), doble ciego, multicén-trico, randomizado para evaluar la eficacia del tratamiento con darbapoyetina en la mortalidad y morbilidad de pacientes con disfunción sistóli-ca de VI (Insuficiencia cardíaca clase funcional II a IV NYHA) y anemia. Se excluyeron pacientes con creatinina > 3 mg% y en diálisis. Los resul-tados del mismo podrían dar información que permita un mejor control de los pacientes con insuficiencia cardíaca y anemia54. Se esperan conclusiones de 2 estudios randomi-zados, doble ciego (placebo vs eritropoyetina): REVEAL (objetivo primario: reducción de tama-ño de IAM) y REVIVAL III (objetivo primario: evaluar mortalidad, recurrencia de IAM y cam-bios en la fracción de eyección post IAM luego angioplastia exitosa).Tambien se ha descripto el efecto beneficioso de la EPO sobre la movilización de células proge-nitoras de endotelio desde la médula ósea. Estas células tienen una función de reparación vascular

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que podría prevenir el desarrollo de aterosclero-sis. Sin embargo en un estudio randomizado en pacientes con síndrome cardio renal, el uso de EPO no modificó los niveles ni el crecimiento de dichas células progenitoras55. El efecto citoprotector puede ser usado en onco-logía para prevenir la miocardiopatía inducida por antraciclina. En el trasplante cardíaco, la adminis-tración de EPO reduciría la injuria por isquemia del órgano. Cerebro. Se ha demostrado que la EPO tiene un efecto protector sobre la hipoxia e injuria en cul-tivos celulares y en modelos animales de injuria cerebral. El uso de EPO en bajas dosis redujo el área de infarto en un 75% sin modificaciones en los niveles de Hb, incrementando el número de capilares cerebrales permeables y estimulando la angiogénesis. La administración de altas dosis de EPO podría reducir la injuria cerebral perinatal (hemorragia intraventricular y leucomalacia peri-ventricular) en neonatos de pretérmino y mejorar el desarrollo neurológico. La EPO inhibe el me-canismo apoptótico de injuria, incluyendo la pre-servación de la membrana celular para prevenir la inflamación. En un ensayo clínico realizado en adultos que cursaban un accidente cerebrovascu-lar la administración de EPO 33000 U/día por 3 días, redujo el área de infarto y se acompañó de recuperación neurológica. También en modelos experimentales de isquemia reperfusión renal, el uso de EPO disminuye las lesiones estructurales protegiendo los túbulos renales de la injuria. Los efectos neuro y cardioprotector en la isquemia se observan en forma independiente de su acción hematopoyética. El desarrollo de análogos, como la EPO carbamilada, sin actividad eritropoyética permitiría sostener el mecanismos citoprotector sin el riesgo de sus efectos hematológicos adver-sos56.

ConclusionesLa heterogeneidad de la población con ERC, en cualquiera de sus estadios, hace cuestionable proponer un objetivo de niveles de hemoglobina universal. La individualización del valor de Hb junto con la valoración del riesgo CV debe ser tenida en cuen-ta. Es probable que población joven y activa se

beneficien claramente con valores más altos de Hb, con menores riesgos de eventos, pero aún no se han realizado estudios al respecto.El requerimiento de altas dosis de AEE, en pa-cientes con poca respuesta para alcanzar el objeti-vo de Hb, tendría un efecto de daño. Esto podría explicarse por los efectos adversos de la eritropo-yetina, pero también tendría que considerarse la morbilidad secundaria a las causas subyacentes de refractariedad al uso de EPO (inflamación cróni-ca, neoplasia, enfermedad cardiovascular).Hasta tanto se pudieran precisar los objetivos de Hb en pacientes con ERC, las recomendaciones sugieren mantener los niveles entre 11-12 g%, y con la menor variabilidad posible no existiendo evidencias que justifiquen normalizar los niveles de Hb o mantenerlos por arriba de 13 g%, por lo menos para las poblaciones mayoritarias de pa-cientes con enfermedad renal avanzada o en diáli-sis, que son similares a las que han participado de estos estudios, dado que la mayor parte de ellos han sido pacientes con importante daño vascular. El papel protector de la EPO sobre corazón, ce-rebro y riñones abriría un nuevo campo de acción sobre el que existe una gran expectativa, siendo necesarios más estudios con mayor número de pacientes para confirmar su beneficio terapéuti-co.• Estudios epidemiológicos y observacionales en pacientes con enfermedad renal crónica sugieren que los niveles de Hb se correlacionan en forma inversa con eventos cardiovasculares mayores.• Las guías recomiendan mantener valores de Hb de 11 a 12 g% basadas en algunos estudios ran-domizados realizados en pacientes en etapas diá-litica y predialítica teniendo en cuenta la eviden-cia sobre la mayor mortalidad y riesgo de eventos cardiovasculares adversos con valores más altos.• Los eventos adversos en pacientes con Hb ele-vada reportados en los estudios randomizados estarían en relación con las enfermedades comór-bidas del paciente y con los efectos adversos de la eritropoyetina cuando se utilizan dosis elevadas, sin asociación directa entre dichos eventos y los niveles de hemoglobina.• Se requiere individualizar el tratamiento de la anemia, con objetivos de hemoglobina definidos para cada paciente, teniendo en cuenta las causas

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posibles de resistencia a la EPO y la dosis nece-saria para alcanzar el objetivo terapéutico.

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Recibido en forma original: 11 de mayo de 2011En su forma corregido: 27 de junio de 2011Aceptación Final: 28 de agosto de 2011Dr. Enrique DoradoInstituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Universidad de Buenos AiresCombatientes de Malvinas 3150 (C1427ARO) Buenos Aires – Ar-gentinaE-mail: [email protected]

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RESUMENLos hidrocarburos representan una gran variedad de compuestos que tienen en su estructura sólo carbono e hidrógeno y pueden ser considerados como las moléculas principales de las que derivan todos los demás compuestos orgánicos. Las ex-posiciones breves e incidentales pueden ser rela-tivamente inocuas; sin embargo las exposiciones prolongadas pueden ser tóxicas. Neuquén es la provincia del país con la prevalen-cia más elevada de pacientes en diálisis (superior a 800 pacientes por millón de habitantes) y una alta incidencia de enfermedad renal crónica esta-dio 5 (mayor a 190 pacientes por millón de habi-tantes). Presenta además una prevalencia notable-mente elevada de glomerulopatías primarias. En Neuquén se desarrolla una importante actividad hidrocarburífera, lo que nos lleva a cuestionarnos si existe asociación entre ambas condiciones. Revisamos la evidencia disponible en la literatura sobre la relación existente entre exposición cró-nica a hidrocarburos en el desarrollo y progresión de glomerulopatías en humanos.

Palabras claves: Hidrocarburos – Solventes - Glomerulonefritis - exposición ocupacional - Fa-llo renal crónico.

ABSTRACTHydrocarbons represent a widely heterogeneous category of chemicals consisting on carbon and hydrogen. They could be considered as the es-sential molecules from all organic compounds

Exposición Crónica a Hidrocarburos y Glomerulopatías en Humanos

Oscar A. Escobar, Sonia C. Mastrapasqua, Fernando D. Martínez, Maria C. Martínez. Servicio de Nefrología.

Hospital Provincial Neuquén, Dr. Casto Rendón

are derived from. Incidental and short term ex-posures may be harmless; however chronic expo-sure may be responsible for several toxic effects in man.Neuquen is the province in our country with the largest prevalence of patients on dialysis (over 800 patients per million people), and the inciden-ce of end-stage renal disease is very high (over 190 patients per million people ). Besides, the prevalence of primary glomerulopathies is also unusually high. As in Neuquen a very important oil and gas activity has developed, we accomplis-hed a review of the literature to assess the even-tual association between hydrocarbon exposure and glomerulonephritis.

Key words: Hydrocarbons, solvent, glomerulo-nephritis, occupational exposure, chronic renal failure.

IntroducciónLa mayoría de los textos de nefrología se ocupan muy brevemente de la relación existente entre la exposición a hidrocarburos y el desarrollo de enfermedad renal en humanos. La razón posi-blemente esté en que algunos de los estudios- en especial de casos y controles- dejan la impresión de que el daño ocurre sólo en algunas personas, y que estos resultados, a su vez, pueden estar influi-dos por algún tipo de sesgo estadístico debido al diseño de los estudios (1). Sin embargo una lec-tura crítica de la mayoría de los trabajos publica

Artículo de Revisión

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dos, experimentos en animales, reportes de casos, y meta análisis sobre el tema, hacen replantearse el poco interés demostrado. La información que se dispone en la actualidad alerta sobre el enor-me impacto de salud que esta relación supone, y la importancia de familiarizarse con elementos químicos, riesgos laborales y conceptos de salud ambiental que, en principio, aparecen alejados a la especialidad nefrológica. La provincia de Neuquén tiene la prevalencia más elevada del país de pacientes en diálisis, su-perior a 900 por millón de habitantes (PMH), y una incidencia mayor a 80 pacientes PMH., para una media nacional de 645 PMH y 82 PMH res-pectivamente. No está estudiada la causa de esta diferencia que se mantiene a lo largo del tiempo (2). En casi el 7% de los pacientes que ingresan a diálisis la etiología es algún tipo de glomerulo-nefritis. En un estudio retrospectivo realizado en el Servicio de Nefrología del Hospital Neuquén, se analizó la prevalencia, forma de presentación y correlación clínico-patológica de diferentes glo-merulopatías primarias biopsiadas en un perío-do de 17 años. En éste estudio se observó que la indicación más común de biopsia fue el sín-drome nefrótico (46.5%) y que la glomerulopatía primaria más frecuente en nuestro medio fue la proliferativa mesangial no IgA, con una prevalen-cia mayor (26%) a la descripta por otros autores (<5%) (3). Otros estudios nacionales y extranje-ros describen menos del 18% aún incluyendo a la nefropatía IgA (4). En nuestros casos la inmu-nofuorescencia fue negativa o sin predominancia específica en la mayoría de los casos y sólo faltó por problemas técnicos en 9 de las 44 muestras con aquella glomerulopatía. Siendo Neuquén una de las provincias con ma-yor actividad hidrocarburífera del país (18 áreas que suman 11.000 Km2, lo que corresponde al 12% de la superficie total de la provincia)(5)se torna indispensable analizar la evidencia actual con respecto al rol que ocupan los hidrocarburos en la iniciación y progresión de diferentes clases de glomerulopatías.Uno de los pasos fundamentales para entender el tema es conocer qué es un hidrocarburo y cuáles son las actividades humanas que suponen mayor riesgo. El imaginario popular nos ofrece un es-

cenario donde la persona en riesgo realiza una actividad ultra-específica y en plena conciencia de que manipula elementos tóxicos potenciales, y esto es así sólo en pocas situaciones. Nos sor-prendemos entonces cuando vemos que dentro de las actividades de mayor riesgo individual se encuentran los pintores, los mecánicos y los pelu-queros entre otros (6). Con el objetivo de evaluar la evidencia actual en relación a la exposición crónica a hidrocarburos y el desarrollo de glomerulopatías en humanos, se consultaron las siguientes fuentes: PubMed, Scholar Google, UptoDate y Ovid. Se usaron como palabras claves de busqueda: Hydrocarbon, Solvent, glomerulonephritis, occupational expo-sure, chronic renal failure.

HidrocarburosLos hidrocarburos representan una gran variedad de compuestos que contienen en su estructura sólo carbono e hidrógeno, y pueden ser conside-rados como las sustancias principales de las que se derivan todos los demás compuestos orgáni-cos. Muchos de ellos se incluyen dentro de un grupo más general como son los solventes, sus-tancias que a temperatura ambiente se encuentran en estado líquido y pueden desprender vapores, por lo que la vía de intoxicación más frecuente es la inhalatoria aunque también se puede producir por vía digestiva y cutánea. Estos vapores son ab-sorbidos rápidamente a través de los pulmones, cruzan fácilmente las membranas celulares y por su gran solubilidad en grasas, alcanzan concentra-ciones altas en el SNC. Todos los hidrocarburos son sustancias voláti-les debido a su alta tasa de evaporación. Hay dos grandes grupos: Los compuestos alifáticos y los cíclicos. En lo que se refiere a exposición crónica, la vía más común es la cutánea. Siendo mayor la absor-ción si existe lesión epidérmica o si el contacto se produce con mezclas de diferentes solventes (7).En resumen, la exposición a solventes orgánicos y sus vapores es frecuente en nuestro ambien-te. Las exposiciones breves, incidentales, a con-centraciones bajas a vapores de solventes como nafta, líquido de encendedores, aerosoles y qui-tamanchas pueden ser relativamente inocuas; sin

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embargo, las exposiciones a removedores de pin-tura, limpiadores de pisos, y otros solventes case-ros o industriales pueden ser peligrosas (ver tabla 1). Por último, la eliminación industrial de estas sustancias muchas veces es inadecuada o inefi-ciente y como resultado se producen filtraciones desde los sitios de depósito de sustancias tóxicas contaminando el agua potable (8).

Exposición crónica a hidrocarburos. Meca-nismos de lesión y evidencias.A diferencia del daño renal agudo, donde el hi-drocarburo parece comportarse como nefrotóxi-co directo a nivel tubular, el desarrollo de enfer-medad glomerular crónica parece ser el producto de la interacción entre la respuesta inmunológi-ca, seguramente variada según la susceptibilidad

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genética, y el tóxico; similar a lo que ocurre en la mayoría de los trastornos autoinmunes, don-de es necesaria la participación multigénica para producir un fenotipo susceptible(9) , y donde los factores de tolerancia inmunológica juegan un rol esencial (10).El mecanismo inmunológico parece ser uno de los responsables principales del daño glomerular en la exposición crónica a solventes de origen or-gánico. El daño por la formación de complejos antígeno-anticuerpo parece justificar las lesiones halladas en inmunofluorescencia a nivel de pa-red capilar y mesangio en las glomerulonefritis proliferativas, esclerosante focal y segmentaria, y nefropatía por IgA. En una revisión realizada en el año 2005 (11), Uffe Ravnskov identificó 26 experimentos en animales expuestos a diversos hidrocarburos ya sea en dosis única o de forma intermitente, donde los autores habían descripto lesiones glomerulares similares a la de los huma-nos. En dichos estudios se demostró proteinuria de origen glomerular en 10 de 12 estudios que in-

cluían análisis de orina; deterioro de función renal en 5 de 8 que incluían parámetros de filtrado y en 19 estudios se describieron diferentes grados de afectación túbulointersticial, en especial en dos en los que se produjo nefritis por anticuerpos an-ti-membrana basal tubular (Anti-TBM) (12-13). Uno podría rescatar dos aspectos en estos estu-dios: la asociación temporal entre la exposición al tóxico y el daño renal y que la mayoría de las lesiones encontradas requieren un mecanismo inmunológico para su producción. El problema radica en que las lesiones renales no siguen un patrón histológico común y que estos hallazgos han sido observados en animales.En lo que se refiere al síndrome de Goodpasture y a su manifestación renal como una glomerulo-nefritis extracapilar asociada a anticuerpos anti-Membrana basal glomerular (anti-MBG), existe abundante evidencia observacional en relación a la asociación temporal entre el inicio de la enfer-medad y el contacto con hidrocarburos. La mayo-ría de ellas en base a cuestionarios validados que


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cuantifican la magnitud y el tiempo de exposición (14-15). Recientemente se ha publicado una ac-tualización de los mecanismos fisiopatogénicos asociados a los cambios estructurales del coláge-no tipo IV que actuarían como estímulo antigéni-co para la producción de anticuerpos anti-MBG. Estos estudios concluyen que los factores am-bientales que están vinculados con el inicio del daño son la exposición a hidrocarburos, tabaco y las infecciones virales (16-17).La asociación entre Nefropatía membranosa y solventes orgánicos también ha sido reportada en varios trabajos. En un interesante estudio de casos y controles diseñado para evaluar la relación en-tre exposición laboral a hidrocarburos y diferen-tes polimorfismos genéticos en los sistemas en-zimáticos de detoxificación (N-Acetiltransferasa 2 [NAT2] y Glutation S-transferasa [GST ]; la exposición a solventes fue de 2.5 veces mayor (P 0.02) en los casos con nefropatía membranosa que en controles; quedando por definir a futuro el rol de los caminos enzimáticos involucrados en cada caso (18). La literatura describe también una firme relación entre contacto con hidrocarburos y el desarrollo de lupus eritematoso sistémico (19, 20,21). Lógi-camente no existen en humanos estudios de ex-posición a solventes para comprobar la hipótesis; sin embargo en 1981 ocurrió en España una ma-siva exposición a aceite de cocina adulterado con anilina y azobenzeno de uso industrial, posterior-mente refinado y vendido como aceite de oliva, hecho que tomó trascendencia mundial como “Toxic oil syndrome”. Fueron atendidos más de 10.000 pacientes, 842 se internaron con síntomas graves, entre los que se incluían eosinofilia, trom-bosis vasculares, hipertensión pulmonar, hepa-titis tóxica y cardiomiopatías. El síndrome tuvo elevada mortalidad llegando al 20.4% en algunos grupos etáreos (22) siendo respiratoria la princi-pal causa de muerte. Posteriormente casi el 60% de los afectados que sobrevivieron desarrollaron una fase crónica caracterizada por: trastornos musculares (60%), neuropatía periférica moto-ra (32%), Esclerodermia (21.3%), hipertensión pulmonar (8.2%) y hepatopatía crónica (7.3%). En un estudio retrospectivo se observó que 4 de los 842 pacientes internados desarrollaron algún

tipo de glomerulonefritis (23); Las biopsias rena-les mostraron cambios glomerulares, vasculares, tubulares e intersticiales. Los casos 1 y 3 tenían glomerulonefritis proliferativa endocapilar difu-sa, en el caso 2 se encontró una glomerulonefri-tis membranoproliferativa, y el caso 4 tenía una glomerulonefritis extracapilar difusa. Tres casos presentaron lesiones vasculares caracterizadas por cambios degenerativos y proliferación endo-telial, infiltración de macrófagos, y la obliteración parcial o completa de la luz vascular por fibrosis mixoide concéntrica. Había signos de necrosis del epitelio tubular con edema intersticial e infil-tración linfocítica y eosinófíla. Además, en las 22 autopsias realizadas, se encontraron 2 casos de glomeruloesclerosis segmentaria y 17 mostraron lesiones vasculares renales. Esto representa una incidencia de glomerulonefritis de al menos 150 veces superior a la normal (24). Se realizaron varios estudios de cohorte pros-pectivo, donde partiendo de pacientes con glo-merulonefritis se siguió a través del tiempo la evolución de los pacientes con y sin exposición a hidrocarburos (valiéndose de cuestionarios va-lidados). En 1985 Bell publicó un estudio donde cincuenta pacientes con glomerulonefritis fueron controlados durante 8.7 años. En el seguimiento, 9 de 26 pacientes, que sufrieron una exposición intensa a los hidrocarburos, desarrollaron insufi-ciencia renal terminal, lo que no se observó en los 24 pacientes con menor exposición a solventes (25). En 1993, Yaqoob, publicó un estudio de 68 pacientes con glomerulonefritis. Fueron evalua-dos durante 5 años. En el seguimiento, 21 de 29 pacientes con insuficiencia renal progresiva ha-bían estado expuestos a hidrocarburos, mientras que la exposición se observó sólo en 5 de 39 pa-cientes con función renal estable. Por otra parte, se observó que cuando la exposición se eliminó en estos cinco pacientes, su función renal mejoró (26)En lo que se refiere a estudios caso-control en 19 de los 24 estudios analizados por el Federal Insti-tute for Occupational Safety and Health (27), se observó asociación significativa entre la exposi-ción a solventes y el desarrollo de glomerulone-fritis. Generalmente el grupo de casos consistía en glomerulonefritis primarias, sin evidencia de


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manifestaciones sistémicas. Los hidrocarburos eran principalmente combustibles, colas, pintu-ras, solventes y humo de caño de escape de mo-tor. Yaqoob publicó en 1994 un estudio en pa-cientes con nefropatía diabética donde observó más rápida evolución a insuficiencia renal termi-nal en los expuestos a diferentes clases de hidro-carburos (28). En el año 2000 Ravnskov publicó un meta-análisis donde concluye que teniendo en cuenta todos los estudios de casos y contro-les es evidente la asociación entre exposición en no sólo la aparición de glomerulonefritis, sino su peor evolución si el tóxico no es retirado (29). Por último en el año 2006 se publicó un estudio donde también se encontró la misma asociación esta vez en pacientes nigerianos (30).Definir qué tipo de relación causal tiene la ex-posición crónica a hidrocarburos y el desarrollo de glomerulonefritis en humanos es fundamental para poder organizar estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento. Si bien por las eviden-cias revisadas no se pueden desprender respuestas incuestionables, el análisis de causalidad y validez de los datos epidemiológicos ofrece una herra-mienta valiosa para la práctica clínica cotidiana y sugiere una probable y fuerte asociación, la cual sólo podrá ser validada en humanos con un estu-dio observacional prospectivo a gran escala.

ConclusionesPodemos concluir que hasta el momento no exis-te suficiente evidencia incuestionable que vincu-le la exposición crónica a hidrocarburos con la iniciación o progresión de enfermedad renal en humanos; sin embargo, la descripción de casos demuestra una fuerte relación etiológica, fisiopa-tológica y epidemiológica la cual debería estimular la confección de estudios prospectivos adecuados para analizar y profundizar esta asociación.

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Recibido en forma Original: 18 de agosto de 2011 En su forma corregido: 31 de agosto de 2011Aceptación Final: 05 de septiembre de 2011Dr. Oscar A. Escobar Hospital Provincial de Neuquén, Dr. Castro RendónSanta Fe 350 (8300) Neuquén - ArgentinaE-mail: [email protected]

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Homenaje a los Dres. José Petrolito y Nesmo Yeyati

Augusto Vallejos, Presidente de la Asociación de Nefrológica Buenos Aires.Cristian Krämer, Director del Consejo de Hipertensión Arterial.

In Memorian

Hay una gratitud silenciosa de los nefrólogos argentinos cuando recordamos al Dr. José Petro-lito y el Dr. y Profesor Nesmo Yeyati.El Dr. Petrolito, José para todos nosotros, fue un profesional apasionado por la docencia, el quehacer diario de consultorio y la resolución de problemas clínicos.Sumamente activo, motriz y extrovertido, se recibió de médico en 1955. En los albores de la nefrología mundial, se interesó por el medio interno. Así, Ayudó a montar un laboratorio en el Hospital Durand donde se podían dosar todas las determinaciones posibles en ese momento. Le gustaban las matemáticas, la electrónica y era radioaficionado. Luego se traslada al Hospital Italiano de Buenos Aires y comenzado los años 60´s fue uno de los pioneros en utilizar las cá-nulas de Scribner y hemodializar con máquinas de bobina tipo Kolff, a la cual le agregó algunos arreglos artesanales junto a otros dos pioneros, Herrero y Calvo. También fue un adelantado, en los mismos años, del uso de la pericánula de Barry para diálisis peritoneal intermitente. En el año 1965 presenció el primer trasplante renal en dicha institución. Fue co-creador de la residencia de clínica médica. Se apasionó por las glomerulopatías y desarrolló la nefrología dentro de las unidades de cuidados críticos. Su actividad societaria fue impresionante: socio fundador y presidente de la Sociedad Argenti-na de Nefrología, de la Sociedad Argentina de Terapia Intensiva, y de la Sociedad Iberoameri-

cana de Terapia Intensiva, y socio fundador de la Sociedad Argentina de Trasplantes. Durante su presidencia en la SAN se fundó la ANBA.

El Dr. Nesmo Yeyati, con otra personalidad, más tranquila, y una actitud reconcentrada, buscó desde sus inicios un paraíso social donde la investigación fuera parte del paisaje de una Universidad pública y gratuita.Desde su costado médico, básicamente… fue un investigador básico.Se recibió de médico en 1954, y a comienzo de los 60 empieza a desarrollarse como investiga-dor. Pionero en nefrología experimental, en 1961 presentó en el primer Congreso Internacional de Nefrología, en Evian, un trabajo que trataba so-bre el efecto del calcio en la excreción de iones hidrógenos. Ejerció su carrera docente en la UBA, donde se doctoró en Medicina, fue investigador del CO-NICET. Deslumbró con su inteligencia fisiopa-tológica, sus innumerables y maravillosas publi-caciones fueron reconocidas internacionalmente. Fue Profesor Invitado a la Universidad de Chile, Cuba, Madrid y de Haifa, en Israel. No fue nefrólogo, pero su amor por nuestra es-pecialidad lo llevó a concursar y ganar un puesto en el Servicio de Nefrología del Hospital de Clínicas, se asoció a la SAN, y Víctor Miatello lo integró al cuerpo docente del Curso Universita-rio de Nefrología de la UBA, con sus ya legenda

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rias clases de fisiología y medio interno. En el anecdotario quedará que cursó Medicina sin libros propios, estudiando en la biblioteca de la Universidad, que su primer trabajo fue en una villa de emergencia en Burzaco, y que como docente del Doctorado de Fisiología en la Universidad de Chile en el año 73, según el mismo refiere “me hice muy amigo de la gente, me invitaban todas las noches a peñas, y hasta tuve la oportunidad de escuchar a los hermanos Parra”.

Algunos recordaremos de José, su “típico” abra-zo cariñoso, apoyando su cabeza sobre el hom-bro, otros el humor inteligente de Nesmo. De ambos podemos decir que nunca dejaron de ser DOCENTES (si con mayúscula). Enseñaron, comunicaron sus pensamientos, sus descubri-mientos, sus enormes capacidades de pregun-tarse y re preguntarse un dilema, y lo hicieron prácticamente hasta el final de sus días.Propulsaron a su modo, la concepción de una formación nefrológica basada en la investigación y el desarrollo más allá de la hemodiálisis.En sendos reportajes publicados por el Dr. Manzor, ambos coincidían en la realidad actual de la nefrología:Por un lado el Dr. Petrolito reflexionaba: “Po-dría decir que estoy algo decepcionado ya que

noto que la hemodiálisis ha frenado el desarrollo de la Nefrología porque los muchachos saben dializar pero se ha perdido la clínica y la investi-gación”En la misma dirección, el Dr. Yeyati opinaba: “En el país, la mayor parte de los nefrólogos están dedicados a la diálisis y muy pocos a la in-vestigación, sólo porque esta no es considerada imprescindible.”.

Casi sobre el final de sus vidas plenas, ambos se dedicaron a lo que más los apasionaba: José a editar con fervor la Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante y a formar nuevos nefrólo-gos. Nesmo fundó la cátedra libre de Derechos Humanos, y a los 73 años se fue al norte a aten-der a los aborígenes donde estaban pidiendo un residente y vivió en carpa por dos semanas.

José y Nesmo, ejemplos en nuestra comunidad científica. Ejemplos de vida dedicados a y con amor por la nefrología.Reflexionemos sobre las piedras fundacionales que nos dejaron.

Gracias José.Gracias Nesmo.

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Recibido en forma original: 18 de septiembre de 2011En su forma corregida: 22 de septiembre de 2011Aceptación Final: 26 de septiembre de 2011Dr. Augusto VallejosPresidente de la Asociación Nefrologica Buenos AiresPueyrredon 1085 (1118) – Ciudad de Buenos Aires – [email protected]

Congreso Americano de Transplantes 2011 - Renal · (Bolivia), Martha Magalis Bello Bello...

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