Consenso cáncer de próstata de alto riesgo

SUMARIO

Criterios para definir el cáncer de próstata de alto riesgo ............................................ 3J. Carballido Rodríguez

Recidiva bioquímica posradioterapia y/o braquiterapia ................................................ 5C.A. Allepuz Losa

Análisis de la afectación numérica de los cilindros de la biopsia de próstata por cáncer, de la afectación perineural y otros factores de riesgo ...................................... 8A. Gelabert Mas

Braquiterapia para cáncer de próstata en pacientes de alto riesgo ................................ 10F. Gómez Veiga

Tratamiento quirúrgico del carcicoma de alto riesgo y localmente avanzado .............. 12H. Villavicencio, S. Esquena, P. Maroto y G. Sancho

Hormonoterapia con análogos versus monoterapia con antiandrógenos en la enfermedad metastásica ........................................................................................ 14A. Loizagais Iriarte, R. Arceo Santiago, A. Pérez Fernández y J.M Unda Urzaiz

Uso de bisfosfonatos en tumores hormonosensibles con tratamiento hormonal .............................................................................................. 16J. Morote Robles

Uso de bisfosfonatos en el tratamiento del cáncer de próstata hormonoindependiente .................................................................................................. 18J.M. Cózar y M. Tallada

Hormonoterapia: bloqueo androgénico máximo o no .................................................. 19D. Castro Díaz y T. Masip Tomas

Quimioterapia en el cáncer de próstata de alto riesgo .................................................. 21C. Hernández Fernández

Radioterapia en el cáncer de próstata de alto riesgo .................................................... 23A. Rodríguez Antolín

Hormonoterapia en el cáncer de próstata de alto riesgo .............................................. 25E. Solsona

Consensocáncer de próstata de alto riesgo

Análisis desde la perspectiva del urólogo

La trascendencia sociosanitaria de la enfermedad tumo-ral prostática y su heterogeneidad, tanto en su presentaciónclínica inicial como en su comportamiento biológico, exigeel desarrollo de pautas de actuación médica bien estableci-das y ajustadas a modelos clínico-evolutivos de la enferme-dad bien caracterizados. En este sentido, el cáncer de prós-tata localizado, y concretamente el de alto riesgo, mereceuna consideración especial, ya que se trata de una forma depresentación clínica creciente que además tiene, en térmi-nos de prevalencia, una proyección muy elevada.

Uno de los retos en este modelo característico de enfer-medad es la identificación correcta de los pacientes y, por esemotivo, no es extraño comprobar que la definición del cáncerde próstata localizado de alto riesgo haya sido objeto de múl-tiples comunicaciones científicas y reuniones de consenso.

Como primer objetivo, resulta trascendental acotar la pro-pia “definición del riesgo”, y para ello resulta obligado esta-blecer su relación con la aparición de diversos aconteci-mientos clínicos, como el desarrollo de la progresión de laenfermedad, la aparición de enfermedad sintomática o lamuerte relacionada con el cáncer de próstata. Una vez acep-tada esta definición del riesgo, resulta fácil comprenderque en el concepto actual del cáncer de próstata de alto ries-go se agrupen todos los tumores localizados en los que seconsidere que la modalidad de monoterapia resulta insufi-ciente para erradicar la enfermedad.

Al aceptar esta definición del “riesgo” y esta forma deagrupar a los pacientes, lo que se quiere es no limitar la defi-nición de la enfermedad a la idea extendida de asociarlaexclusivamente a la presencia de progresión bioquímicavinculada a la determinación de los valores de antígenoprostático específico (PSA), ya que con algunas de las evi-dencias científicas actuales se puede establecer que estaprogresión no se correlaciona ni con la recidiva de enferme-dad clínicamente significativa, ni con la necesidad de indi-car otras formas de tratamiento. Incluso, desde una perspec-tiva meramente biológica, su comportamiento no reflejaríala heterogeneidad de esta neoplasia.

Para un grupo significativo de investigadores, el esfuerzoactual respecto a la definición de la enfermedad de alto ries-go pasa por redefinir los criterios, las variables y los siste-mas de estadificación al uso que se utilizan en la estratifi-cación de las categorías de la enfermedad localizada. Latrascendencia terapéutica que se deriva de la caracterizacióncorrecta de la enfermedad, sobre todo por el riesgo deimplementar tratamientos no indicados, al menos en térmi-nos de oportunidad cronológica, justifica todavía más eldebate, ya que hay una reconocida tendencia a disminuir los

efectos secundarios de los tratamientos, una circunstanciaclínica cuya percepción también es preciso modificar.

Las variables pronósticas que se relacionan con la defini-ción de la enfermedad de alto riesgo son: el grado de dife-renciación tumoral, representado por la estimación de lapuntuación en la escala de Gleason; la categoría clínica Tdel sistema TNM (Tumor, Nódulo, Metástasis) y los valoresde PSA, tanto los basales como los correspondientes a sutiempo de duplicación en el seguimiento de la evolución clí-nica de la enfermedad. En concreto, respecto al PSA, cuan-do sus valores se sitúan en torno a 15-20 ng/ml, respecto alGleason cuando resulta ser superior o igual a 8, y en la esta-dificación el correspondiente a los tumores T2c.

En la práctica clínica diaria, y de acuerdo con la metodolo-gía y la definición de las poblaciones de pacientes en losensayos clínicos actualmente en desarrollo para el tratamien-to del cáncer de próstata de alto riesgo, es preciso diferenciaral menos 2 escenarios clínicos diferentes, como el corres-pondiente a los pacientes en el momento del diagnósticoinicial de la enfermedad, y el que se realiza tras haber esta-blecido una maniobra terapéutica con intención radical.

En el caso concreto del momento en el que se estableceel diagnóstico de la enfermedad, el análisis de los factorespronósticos tiene un valor determinante para establecer lacategorización del riesgo, y en este sentido las aportacionesrecientes ofrecen resultados relevantes. Así, en un trabajooriginal, basado en el análisis de las tasas de mortalidadespecífica por cáncer de próstata en 1.453 pacientes con car-cinomas de próstata localizados y tratados mediante ciru-gía con intención radical (n = 1.095) o radioterapia conintención radical (n = 358) los resultados establecen queincrementos en los valores de PSA de 2 ng/ml durante elaño previo al diagnóstico permiten caracterizar a un grupode pacientes con riesgo de fallecer por cáncer de próstata,con independencia de la opción terapéutica seleccionada.

Este hallazgo, además, resultó ser indiferente, tanto res-pecto a los valores de PSA previos (inferiores a 10 ng/ml)como a los valores de 6 en la escala de Gleason1,2.

De manera similar, otra aportación reciente estima laimportancia del valor del tiempo de duplicación de PSA enel seguimiento de una población de pacientes sometidos aprostatectomía radical, de tal manera que su comportamien-to ayudaría a establecer decisiones terapéuticas.

Respecto a la definición del “riesgo” después de tratamien-tos con intención radical, y en concreto posradioterapia y/obraquiterapia, es necesario recurrir al concepto de recidivabioquímica, olvidar antiguas discusiones y adoptar criteriosrecientes que establecen la definición de recidiva a partir del

3Grupo Urología Oncológica

Criterios para definir el cáncer de próstata de alto riesgoJ. Carballido Rodríguez

Servicio de Urología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid.

incremento de 2 ng/ml o más sobre el valor nadir de PSAalcanzado, tanto para radioterapia como para braquiterapia3,4.

La relevancia práctica de los múltiples esfuerzos encami-nados a estratificar el “riesgo” del cáncer de próstata, loca-lizado en 3 categorías, no sólo posee el interés de facilitarla selección de diferentes opciones terapéuticas, sino queademás es el único camino para que los datos procedentesde la investigación clínica puedan trasladarse a la prácticaclínica diaria, al asegurar resultados que proceden de gruposhomogéneos de pacientes y, por tanto, comparables. Porestas circunstancias, todos los esfuerzos en el diseño denomogramas, algoritmos de decisión, etc., a pesar de lasreconocidas dificultades en su confección, limitaciones ensu aplicación clínica y controversias en su interpretación,están plenamente justificados.

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4 Grupo Urología Oncológica

Consenso cáncer de próstata de alto riesgo: análisis desde la perspectiva del urólogo

INTRODUCCIÓNUn número importante de pacientes diagnosticados de

cáncer de próstata recidivarán tras su tratamiento con radio-terapia o braquiterapia. La probabilidad de recurrenciadependerá de la dosis de radiación recibida1, y del grado deenfermedad que presente el paciente2. En este último aspec-to, se ha generalizado en su uso la clasificación propuestapor D’Amico et al2, que clasifica a los pacientes en 3 cate-gorías en función del antígeno prostático específico (PSA),el patrón de Gleason y el estadio clínico:

– Bajo riesgo: estadio clínico T1c, T2a, PSA ≤ 10 ng/ml ypatrón de Gleason ≤ 6.

– Riesgo intermedio: estadio clínico T2b o patrón deGleason de 7 o PSA > de 10 y ≤ 20 ng/ml.

– Alto riesgo: estadio T2c o PSA > 20 o patrón deGleason ≥ 8.

DEFINICIÓN DE RECIDIVAPero si bien estos aspectos, que se pueden llamar clínicos,

son importantes, no es menos importante la elección del cri-terio a partir del cual se considera que un paciente ha recidi-vado.

En este sentido, la definición que más comúnmente se hautilizado ha sido la elaborada por la American Society forTherapeutic Radiology and Oncology (ASTRO)3, que con-sideraba que se producía recidiva bioquímica cuando teníanlugar 3 incrementos consecutivos, después de que se hubie-ra alcanzado el nadir, considerando la fecha de recidivacomo aquella que se encontrara en la mitad entre la fecha denadir y la fecha del primer incremento, o cualquier incre-mento suficientemente elevado para ocasionar el inicio detratamiento. El intervalo entre las determinaciones debía seral menos de 3-4 meses.

Esta definición ha sido muy criticada, y se ha acusadode ser poco precisa en cuanto al nadir y al grado de losincrementos de PSA, de ser sensible a la duración y alprocedimiento de los seguimientos, por lo que tiende asobrestimar las recidivas tempranas y a infraestimar lastardías, tiene poca correlación con los resultados clínicos,poca sensibilidad y especificidad y es poco apropiada encasos de braquiterapia o asociación con deprivación hor-monal4.

Por tanto, parecía evidente que la definición clásica de laASTRO había mostrado numerosas limitaciones, y de sureconocimiento se ha derivado la búsqueda de una nuevadefinición que se ha plasmado en varios trabajos recientesque reflejan también la búsqueda de un consenso nuevo.

La Conferencia de Consenso de la Radiation TherapyOncology Group–ASTRO celebrada en enero de 20054 dio

lugar a las recomendaciones siguientes (grado de recomen-dación B):

– La nueva definición de recidiva se basa en el incremen-to igual o superior a 2 ng/ml sobre el nadir de PSA enpacientes tratados con radioterapia externa, con o sin depri-vación hormonal.

– La fecha de recidiva será la del momento en que ocurrasin antedatar.

– Para evitar artefactos derivados de un seguimiento cor-to, se mencionarán los resultados a un tiempo que seamenor en 2 años a la mediana de seguimiento.

– De acuerdo con la definición de la ASTRO, los resulta-dos podrán mencionarse con el objeto de contribuir a lacomparación de los estudios.

Los trabajos de otros autores han venido a apoyar estadefinición. Fitch et al5 recomiendan considerar el nadirsuperior a 2 ng/ml tanto para braquiterapia o radioterapiaexterna con o sin deprivación hormonal. Kuban et al6

también abogan por el uso de esta definición para pacien-tes tratados con braquiterapia; no obstante, además sepuede usar el criterio de PSA superior a 0,5 ng/ml enpacientes con un seguimiento superior a 6 años (recomen-dación grado B).

TRATAMIENTOEl tratamiento del paciente con recidiva tras radioterapia

externa y/o braquiterapia comprende 4 modalidades princi-pales, a saber: la prostatectomía radical, la radioterapia, lacrioterapia y la hormonoterapia.

Prostatectomía radicalLa prostatectomía radical se ha utilizado ampliamente.

El control oncológico es aceptable, y se han descrito tasasde supervivencia libre de recidiva bioquímica a los 5 añossimilares a las de la prostatectomía radical, como tratamien-to primario en situaciones de igual estadio clínico. La super-vivencia específica del cáncer y global a 10 años estaría entorno al 70-75% y 60-66% en series contemporáneas. Enestas series, la organoconfinación tumoral, los márgenestumorales negativos, la ausencia de invasión de vesículasseminales y de ganglios linfáticos serían los factores pro-nósticos más importantes7. El PSA preoperatorio tambiénse ha descrito como factor pronóstico independiente en aná-lisis multivariable, y se ha obtenido un 86, 55 y 27% desupervivencia libre de progresión bioquímica para cifras dePSA inferior a 4, 4-10 y superior a 10 ng/ml, respectiva-mente. El patrón de Gleason de la pieza se ha descrito comofactor pronóstico en análisis univariante sin serlo en el mul-tivariante8.


Recidiva bioquímica posradioterapia y/o braquiterapiaC.A. Allepuz Losa

Hospital Miguel Servet, Zaragoza.

Las complicaciones son similares a las de la prostatecto-mía de primera intención, salvo por su frecuencia. La perfo-ración rectal se ha descrito en el 6-19% de las series clási-cas, mientras que estas cifras descienden al 2-5% en seriesmás actuales. Las estenosis de la anastomosis ocurren en el32% de las series clásicas frente al 12,5% de las recientes.La continencia completa se logra en torno a un 50% de loscasos. Los resultados en los pacientes tratados con braquite-rapia serían inferiores frente a los de los tratados con radio-terapia externa7. Se ha descrito un 28% de mantenimientode erecciones funcionales tras procedimientos conservado-res de bandeletas neurovasculares8.

Se ha considerado que el paciente óptimo sería aquél conexpectativas de supervivencia de al menos 10 años, alta-mente motivado, con estadio clínico localizado y PSA pre-cirugía y prerradioterapia menor de 10 ng/ml9 (grado derecomendación C).

CrioterapiaLa crioterapia también se ha utilizado ampliamente, si

bien en la descripción de sus resultados hay una falta decriterios homogéneos, especialmente en cuanto a criteriosde eficacia. Si bien los resultados iniciales fueron desalenta-dores, con tasas de control del 25%, posteriormente se hancomunicado supervivencias libres de recidiva bioquímicadel 40% a 5 años. Se han considerado factores pronósticosfavorables el patrón de Gleason de la biopsia inferior a 9, elPSA menor de 10 ng/ml y estadio clínico localizado pretra-tamiento9,10. Una de las críticas más importantes que se rea-liza es que, aunque consigue el control local, no es capazde tratar todo el tejido prostático, ya que se han encontradorestos viables de glándulas benignas y estroma en el 42,2 yel 27,4% de los casos en algún momento durante su segui-miento9. Las complicaciones más frecuentes son el dolorpelviano (5,6-77,3%), y la incontinencia (9-83%). Tambiénse han descrito fístulas rectouretrales entre el 0 y el 11%, eimpotencia entre el 72 y el 100%9.

BraquiterapiaLa braquiterapia de rescate también se ha utilizado, aun-

que hay menos publicaciones que la avalen. Se han descri-to supervivencias actuariales libres de recidiva bioquímica a3 y 5 años del 48 y 34%, respectivamente. Todavía no seconocen resultados fiables tras la administración de altasdosis de radiación aplicadas mediante técnicas de confor-mación modernas10.

Tratamiento hormonalEl tratamiento hormonal mediante deprivación probable-

mente sea y haya sido el tratamiento más empleado. Losbeneficios e incertidumbres de su uso siguen, en general, losmismos criterios que los conocidos en su aplicación en otrosmomentos de la enfermedad. No obstante, parece que hayauna eficacia diferente en función del tratamiento primario.Swanson et al11 encontraron diferencias estadísticamentesignificativas en supervivencia global y supervivencia librede progresión entre pacientes tratados con hormonoterapiatras recidiva de radioterapia y prostatectomía radical. Lasupervivencia global a 10 años fue del 7,6 y del 35,4%, res-

pectivamente. La supervivencia libre de progresión fue del2,8 y del 25,8%, respectivamente. En ambos casos, el pro-nóstico fue mejor en los pacientes tratados con cirugía, aun-que los autores ya advierten que los grupos no fueron deltodo equiparables.

Por tanto, queda clara la necesidad de alcanzar un acuer-do en la utilización de los criterios de respuesta. La prosta-tectomía radical es el tratamiento invasivo mejor conocido ycon resultados más consistentes, y su indicación es la apro-piada como método de rescate en pacientes seleccionados(grado de recomendación C). La crioterapia puede ser unabuena alternativa también en pacientes seleccionados (gra-do de recomendación C), y deberá explorarse la braquitera-pia tras el desarrollo de las técnicas modernas de radiotera-pia. En todos los casos, es primordial aplicar el tratamientoen las fases más tempranas de la enfermedad para obtenerlos mejores resultados.

Se ha estimado que los pacientes óptimos candidatos a tra-tamiento de rescate, que se deberían seleccionar, serían losque tuvieran una expectativa de vida superior a 10 años, esta-dio clínico inicial, y en el momento de la recidiva localizado,patrón de Gleason menor de 8, así como un PSA pretrata-miento y postratamiento con valores absolutos inferiores a 10ng/ml y cinética no indicativa de enfermedad diseminada9,10.

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Para planificar el tratamiento en el cáncer de próstata clí-nicamente localizado, los urólogos recaban información dela biopsia prostática, el patrón de Gleason y el antígenoprostático específico (PSA), información detallada que seusa de modo muy variable. Los estudios de imagen cada veztienen menos incidencia en la toma de decisiones en estassituaciones clínicas.

La invasión perineural y la proliferación acinar pequeña yatípica (ASAP, en sus siglas en inglés), de reciente categoríadiagnóstica, se reconocen como factores importantes a teneren cuenta. Destaca de manera significativa el hecho que elconocimiento de la enfermedad de la biopsia debe ser unpunto de encuentro para la comunicación entre el patólogoy el urólogo1.

Para la predicción de la recurrencia, la combinación delPSA, el patrón de Gleason y el porcentaje de biopsias posi-tivas desde hace tiempo se han usado para proponer mode-los predictivos de fallo después de prostatectomía radical.Estos modelos van más allá de la estratificación de pacien-tes basados en el PSA, el patrón de Gleason y el estadioclínico, y pueden usarse preoperatoriamente para identificara los pacientes de alto riesgo, los que pueden ser candida-tos a ensayos clínicos de neoadyuvancia, como aspectosmás destacables. En la tabla 1 se resume el modelo que hanpropuesto Freeland et al2 para predecir preoperatoriamenteel riesgo de recurrencia bioquímica (PSA) después de laprostatectomía radical.

Más recientemente, Tarjan y Tot3 han propuesto un modelode predicción de la extensión extracapsular, basada funda-mentalmente en el análisis del número de biopsias positivaspor sextante y octante, junto a otros parámetros, en que sedivide a los pacientes en grupos de bajo y alto riesgo (tabla 2).

Sin embargo, no hay consenso sobre el valor predictivo demárgenes positivos ni de recidiva en el análisis de las biop-sias positivas, ni en el porcentaje de presencia de tumor enéstas. Algunos autores consideran que el porcentaje de biop-sias positivas para el cáncer de próstata es un buen predictorde recurrencia después de prostatectomía radical. En unanálisis multivariante en el que se combinan aspectos preo-peratorios, porcentaje (estadificación clínico, pruebas deimagen), biopsias positivas y parámetros postoperatorios(patrón de Gleason de la pieza, estadificación patológica/márgenes), sí que actúan como factores predictivos inde-pendientes. En cambio, en estos modelos, el PSA no tuvosignificación estadística.

La mejor contribución de este estudio es que muestra queel porcentaje de biopsias positivas es un buen predictor derecidiva bioquímica medida con PSA después de prostatec-tomía radical4, solamente cuando los parámetros preopera-torios se incluyen en un análisis multivariante. Freeland etal2 ha informado que el porcentaje de biopsias positivasantes que el porcentaje de cores con cáncer, fue predictor defallo bioquímico después de prostatectomía radical. Otrosautores5 demuestran que el porcentaje de biopsias positivastiene valor estadísticamente significativo para valorar elimpacto en la predicción del control bioquímico despuésde radioterapia externa (< 71 Gy), tanto en análisis univa-riante como multivariante. Con los pacientes de riesgo inter-medio, el porcentaje de biopsias positivas fue predictor delcontrol bioquímico, lo que sugiere que los pacientes puedenestratificarse en categorías de riesgo diferentes dentro deeste grupo. La presencia de invasión perineural fue un pre-dictor estadísticamente significativo de control bioquímicoen análisis univariante, pero no multivariante.


Análisis de la afectación numérica de los cilindros de la biopsia de próstata por cáncer, de la afectación perineural y otros factores de riesgoA. Gelabert Mas

Servicio y Cátedra de Urología, Hospital del Mar, Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona.

Tabla 1. Riesgo de recurrencia bioquímica seguido a la prostatectomía radical

Suma de Gleason en la biopsia

Porcentaje de cáncer 2-6 3 + 4 4 + 3 o másen la biopsiaPSA < 10

< 20 8 13 21 20-40 12 20 31> 40 19 30 45

PSA 10-20< 20 12 19 3020-40 18 29 44> 40 28 42 59

PSA > 20< 20 18 28 4320-40 27 41 58> 40 39 56 73

PSA: antígeno prostático específico.

Tabla 2. Modelo de predicción de la extensión extracapsular

Alto BajoGleason ≥ 7 < 7PSA > 10 ≤ 10Cores > 1 (+) 0-1 (+)

PSA: antígeno prostático específico.

En un trabajo reciente de Wright et al6, en el que se efec-túa una biopsia apical selectiva, los autores refieren queaumenta la detección, por lo que propugnan incorporar estabiopsia al esquema asistencial.

Otro grupo de autores, Dezcazeaud et al9, propugnan lasbiopsias de saturación y análisis del número de biopsiaspositivas; pero esta actitud no está soportada en los trabajosde consenso.

Otros grupos, como Tsurumaki et al8, siguen propugnan-do el uso de múltiples factores, y entre ellos la posibilidadde invasión de vesículas seminales.

Futuros estudios pueden o deben diseñarse para evaluar elimpacto de estos 2 factores pronósticos en cada grupo deriesgo para los pacientes que se han tratado con altas dosisde radioterapia (> 75,6 Gy). Los pacientes pueden conside-rarse para tratamiento intensivo de entrada, bien sea con unadosis escalonada o con la combinación de radioterapia ydeprivación androgénica.

Algunos autores afirman que el área de afectación de cán-cer en las biopsias tiene valor predictivo9, y fundamentanesta correlación entre el porcentaje de tumor en la biopsia yel riesgo de extensión extracapsular (p < 0,01). La gran des-ventaja de medir el área tumoral de manera sistemática enasistencia diaria es que es una labor ardua. Sin embargo,concluyen que el porcentaje de biopsias positivas es unpotente modelo predictor preoperatorio para seleccionar alos pacientes que hay que incluir en protocolos terapéuti-cos neoadyuvantes y/o adyuvantes.

La determinación del volumen tumoral preoperatorio esimportante de cara a la elección del tratamiento10. Entre lasvariables más valoradas para usarlas como predictores, losdistintos autores proponen:

– El número de biopsias positivas.– La bilateralidad de las biopsias positivas.– El porcentaje de cáncer en el cilindro.Aceptan que es el mejor método para predecir el volumen

tumoral. La medida del volumen tumoral para los pacientescon ≤ 33% de biopsias positivas fue de 1,47 ml comparadacon la media de volumen tumoral de 4,3 ml en los pacien-tes con > 67% de biopsias positivas.

La biopsia prostática, a parte de su valor diagnóstico, tie-ne valor predictivo en 2 aspectos11: a) permite predecir laestadificación tumoral: organo-confinado o extensión extra-prostática, y b) permite predecir la recurrencia después de laprostatectomía radical, junto al PSA.

El valor de la biopsia prostática como predictor de la esta-dificación se evalúa mediante 2 datos:

– Porcentaje de tumor en el cilindro de la biopsia.– Porcentaje de cilindros positivos.Las características de las biopsias positivas por sextante

pueden usarse para desarrollar un modelo predictivo de ries-go de EPE. El modelo que han desarrollado limita la preserva-ción neurovascular cuando afecta a la base del cilindro en unaextensión de 7 mm o más. Cuando ambos o uno de estos pará-metros están ausentes, el riesgo de EPE en cada caso es entreel 4 y el 13%. Esta información pueden usarla tanto pacientescomo urólogos para individualizar la decisión quirúrgica, y asíbalancear el potencial de una resección incompleta del tumory el deseo de mantener una calidad de vida (fig. 1).

RESUMENLas biopsias sextantes se siguen haciendo mucho en

España y están infraestadificando los tumores. El númerode biopsias positivas es un factor de riesgo de EPE en elcáncer de próstata de alto riesgo. El porcentaje de biopsias,junto con el PSA y el patrón de Gleason, permiten identifi-car pacientes de alto riesgo candidatos a ensayos clínicos deneoadyuvancia y/o adyuvancia. El volumen tumoral se tri-plica con la duplicación de biopsias positivas: 33% biop-sias positivas = volumen tumoral 1,47 ml; 67% biopsiaspositivas = volumen tumoral 4,3 ml. Base del cilindro hasta7 mm de cáncer: 4% de EPE. Base del cilindro de más de 7 mm de cáncer: 13% de EPE. (Grado de recomendación C).

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Presencia de longitud tumoralde 7 mm o presenciade base positiva en la biopsiapara EPE

Eficacia significativade la combinación deun solo parámetro(p < 0,0001 para ambos)

Máximo de longitud tumoralde 7 mm o presenciade la base positiva en la biopsiapara EPE en la NVB/PL

Figura 1. Modelo predictivo de riesgo de EPE a partir de las caracte-rísticas de las biopsias (+) por sextante.

INTRODUCCIÓNEl cáncer de próstata de alto riesgo es un tumor que se

caracteriza por un porcentaje mayor de fracasos con progre-sión y desarrollo de enfermedad metastásica. De las diferen-tes alternativas de tratamiento, la radioterapia, en particularla radioterapia externa, ha sido una de las modalidades másutilizadas para el tratamiento de este tipo de tumores, condiferentes dosis y, en general, con asociaciones o combina-ciones de tratamiento hormonal en forma de neoadyuvanciao adyuvancia.

Uno de los principios de la radioterapia, por la propiaradiosensibilidad de los tumores, es la de escalada o incre-mento de dosis y, además, el hecho de poder marcar de laforma más exacta posible la diana, en este caso la próstata.La finalidad es radiar de forma específica sólo el objetivo atratar para disminuir la morbilidad y aumentar el efecto dedescarga de radiación en la próstata. Ambos principios pue-den obtenerse con la braquiterapia y, muy especialmente,con la moderna braquiterapia de tasa baja. Pueden liberarsedosis de más de 144-160 Gy, con valores de radioequivalen-cia superiores a 120 Gy. La selectividad en la descarga dedosis se puede conseguir gracias a los equipos modernosde ecografía con guiado de fuentes y semillas, que puedenobtener dosimetrías en tiempo real.

ANÁLISIS DEL TEMACon la braquiterapia de tasa baja se han desarrollado dife-

rentes experiencias en estos grupos de pacientes. Los datosanalizados corresponden a estudios prospectivos de cohor-tes sin datos de estudios comparativos. Dado el momento yel desarrollo de estos estudios, no en todos los casos lospacientes o grupos de pacientes son completamente homo-géneos, ya que las clasificaciones de grupos de riesgo queconocemos en la actualidad son previas en algunos casos, eincluso pueden haber subclasificaciones que nos estratificana los pacientes en un grupo u otro y que, en cualquier caso,dan como resultado conclusiones diferentes para la supervi-vencia libre de enfermedad. Por otra parte, hay diferencia enperiodos de seguimiento y formas de tratamiento. Por unlado, tenemos resultados de pacientes con tratamiento conmonoterapia, y, por el otro, otros con combinaciones deradioterapia externa como sobreimpresión y braquiterapia,así como combinaciones con tratamiento hormonal o com-plemento de todas ellas.

Los isótopos utilizados en todos los estudios han sido o125I o 103Pd.

ESTUDIOS CON BRAQUITERAPIA EN PACIENTES DE ALTO RIESGO

En una de las primeras series publicada por Radge et al1,“pionero de la braquiterapia moderna en Estados Unidos”,realizada en pacientes de alto riesgo con un seguimientomedio de 122 meses y sin tratamiento hormonal, con radio-terapia externa sobre cadenas ganglionares (45 Gy), seobtiene un 85 y 79% de pacientes libres de progresión a los5 y 10 años, respectivamente. En este trabajo, el isótopo uti-lizado es el 125I (120 Gy).

Los datos publicados por Silvestre et al2 en su trabajo,con de seguimiento a 5 y 10 años, los pacientes libres deprogresión eran un 65 y 47%, respectivamente. En estaserie, se utilizó el 125I o 103Pd con sobreimpresión de radio-terapia externa 45 Gy. En ningún caso se utilizó tratamien-to hormonal. En este periodo de seguimiento, sólo unpaciente (1,2%) falleció por cáncer de próstata y 2 (3%)estaban vivos con enfermedad metastásica. La actualiza-ción de este mismo grupo3 y sus datos en un seguimientode 15 años dan consistencia a los previos de los 223 pacien-tes en seguimiento en este periodo, y al utilizar la modifica-ción de la ASTRO para definir la progresión con 2 eleva-ciones consecutivas del antígeno prostático específico(PSA), el 53% de los pacientes estaban libres de progre-sión, con un 66% de pacientes sin progresión en los casoscon PSA > 20, y con un 61% de pacientes con patrón deGleason > 7.

La revisión del grupo del Mount Sinai4, con 521 pacientesde alto riesgo tratados entre 1990 y 2004, con media deseguimiento de 46 meses, la probabilidad de no progresióna 10 años para este grupo es del 92%. En este mismo traba-jo, la mortalidad específica era del 2%. La forma de trata-miento en este estudio según los periodos ha sido heterogé-nea, y en muchos casos se realizó biopsia de vesículasseminales y linfadenectomías de estadificación con la com-binación de tratamientos hormonales o radioterapia externa.El mismo grupo5 analiza específicamente a los 360 pacien-tes de alto riesgo tratados entre 1994 y 2003 con braquitera-pia más tratamiento hormonal y radioterapia externa. Elseguimiento medio es de 4,25 años, con un 83% de pacien-tes con enfermedad libre de progresión y un 89% de enfer-medad metastásica, y se considera que el tratamiento com-binado obtiene unos resultados excelentes para el control dela enfermedad en este contexto.

Merrick et al6 estudian la combinación de radioterapiaexterna más braquiterapia con o sin tratamiento hormonal.


Braquiterapia para cáncer de próstata en pacientes de alto riesgoF. Gómez Veiga

Servicio de Urología, Hospital Juan Canalejo, A Coruña

En los resultados de un estudio con 189 pacientes y unseguimiento medio de 58,6 meses a 8 años, se observa queel 88,2% para el global estaba libre de progresión, pero en elsubanálisis, según recibieran o no tratamiento hormonal, el93,5 o 84,1% de pacientes, respectivamente (p < 0,04), estálibre de progresión, lo que apoya el uso del tratamiento hor-monal. Los mismos autores7, en una nueva revisión conseguimiento medio de 7 años en 204 pacientes de alto ries-go, observan que la supervivencia específica es de 89,6%,y un 86,6% estaba libre de progresión. Los pacientes que norecibieron tratamiento hormonal nuevamente presentan unporcentaje mayor de progresión bioquímica sobre los que lorecibieron 79,7 y 95%, respectivamente (p < 0,03). El análi-sis de la supervivencia específica refleja una evoluciónmejor en los pacientes tratados con deprivación hormonalrespecto a los no tratados, si bien las diferencias no son sig-nificativas.

En un contexto similar, Critz y Levinson8, con tratamien-to neoadyuvante con bloqueo hormonal, radioterapia exter-na y braquiterapia, analizan a 284 pacientes de alto riesgocon un seguimiento medio de 60 meses, y a los 5 y 10 añosel porcentaje de pacientes libres de progresión en este estu-dio es del 70 y el 61%, respectivamente.

El efecto de la manipulación hormonal y su valor, aun-que no validada en ensayos clínicos, como en radioterapiaexterna, puede considerarse indirectamente por los diferen-tes resultados obtenidos en los estudios en los que se anali-za con monoterapia de braquiterapia. Es el caso del trabajomultiinstuticional de Zelefsky et al9, con un seguimientomedio de 63 meses, en el que un 48% de los pacientes esta-ba libre de progresión a los 8 años, cifra inferior a la deseries mencionadas anteriormente con tratamientos combi-nados, aunque un 85% estaba libre de enfermedad metastá-sica y un 91%, de supervivencia específica.

CONCLUSIONES– La braquiterapia de tasa baja no debe considerarse en

los pacientes de alto riesgo como alternativa de tratamientoen monoterapia (nivel de evidencia 3, grado de recomenda-ción A).

– En los casos de alto riesgo, la braquiterapia debe combi-narse con manipulación hormonal y/o radioterapia externa(nivel de evidencia 3, grado de recomendación B/C).

– La braquiterapia de tasa baja facilita una distribuciónhomogénea de dosis, así como un incremento de dosis en

la próstata y su contorno, especialmente importante para lostumores de alto riesgo (nivel de evidencia 3, grado de reco-mendación B/C).

– La braquiterapia de tasa baja puede ser una alternativaa la radioterapia externa en situaciones de alto riesgo (nivelde evidencia 3, grado de recomendación C).

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INTRODUCCIÓNLa experiencia acumulada en el tratamiento del carcino-

ma de próstata localizado es extensa, tanto en la vertiente desu manejo quirúrgico, como en la de tratamiento con radio-terapia. El análisis de los pacientes tratados ha permitido eldesarrollo de tablas predictivas de control de la enfermedadque permiten individualizar la opción terapéutica en cadapaciente.

CONCEPTO DE CARCINOMA DE PRÓSTATALOCALMENTE AVANZADO Y DE ALTO RIESGO

A grandes rasgos, se considera como tumores de altoriesgo a aquellos que, aun aparentemente localizados, tie-nen un gran riesgo de presentar recidiva local o a distan-cia. Tradicionalmente se ha aplicado el término de carcino-ma localmente avanzado de próstata a toda lesión palpable(y/o visible por técnicas de imagen) que sobrepasa la cáp-sula prostática y/o infiltra las vesículas. De acuerdo con elriesgo de recidiva de la National Comprehensive CancerNetwork1, se distingue entre un tumor de alto riesgo (esta-dio T3a o patrón de Gleason 8-10 o antígeno prostáticoespecífico [PSA] > 20 ng/ml) y un tumor de riesgo muyalto (combinación de las 3 premisas previas o los estadiosT3b-T4).

PROSTATECTOMÍA RADICALTumores cT3a Gleason < 8 y PSA < 20 ng/ml

Hasta hace poco tiempo, la cirugía radical se evitabacon frecuencia, debido a la tasa elevada de enfermedadextracapsular y a la duda de si la prostatectomía radicalpodría no ser curativa en la mayoría de casos. Pero losresultados de varias series recientes de prostatectomíaradical indican que podría ser una buena opción de trata-miento con una morbilidad perioperatoria y una dificultadtécnica similares a la de la prostatectomía radical en eltumor localizado2-6.

Tumores localizados con patrón de Gleason ≥ 8Aunque en muchos trabajos se ha afirmado que un patrón

de Gleason ≥ 8 es un factor pronóstico de recurrencia yenfermedad diseminada, algunos estudios indican que laprostatectomía radical, en pacientes con tumores localiza-dos y un patrón de Gleason ≥ 8, consigue una supervivencialibre de recidiva bioquímica similar a la radioterapia a los 5y 8 años, pero con una tasa menor de recidiva local, sin lle-gar a ser significativa (6 frente a 12%)7.

Tumores clínicamente sobreestadificadosUn grupo de pacientes que aparecen claramente benefi-

ciados del tratamiento mediante prostatectomía radical sonlos cánceres sobreestadificados en estadio cT3, donde alobtener la anatomía patológica de las piezas quirúrgicas sedemuestran como cánceres confinados en el órgano (pT2), ypor tanto, potencialmente curables exclusivamente con ciru-gía. Sin embargo esta sobreestadificación varía según lasseries entre un 10 y un 30%8-11.

PROSTATECTOMÍA RADICAL MÁS RADIOTERAPIA

Los resultados derivados de múltiples estudios retrospec-tivos12-14, así como del estudio aleatorizado de la EORTC2291115, muestran un aumento de la supervivencia libre deenfermedad bioquímica y clínica en los tumores pT2 conmárgenes positivos y tumores pT3 que se trataron con radio-terapia adyuvante a la prostatectomía radical. En un subgru-po de pacientes con invasión de vesículas seminales, laradioterapia impactó positivamente en el resultado. Todavíano se ha comprobado si esto será una ventaja en la supervi-vencia total.

PROSTATECTOMÍA RADICAL MÁS TRATAMIENTO HORMONAL

El tratamiento hormonal neoadyuvante a la prostatecto-mía radical no ha demostrado mejorar las tasas de progre-sión bioquímica o clínica y supervivencia16-18. El tratamien-to hormonal adyuvante en los estadios pT3 sí que hademostrado un aumento del control de la enferme-dad10,19,20.

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Desde que en 1966 Huggins y Hodges ganaron el PremioNobel de Medicina por su trabajo en el que relacionaban latestosterona con el cáncer de próstata, algunos avances sehan producido, pero aún hay controversias1.

Una de ellas ha surgido con la posibilidad del tratamientocon antiandrógenos en monoterapia. Hasta ahora, se hanutilizado, exclusivamente como primera línea de tratamien-to, en combinación con los análogos de la hormona libera-dora de hormona luteinizante en el bloqueo androgénicomáximo, para prevenir, en el inicio del tratamiento, el rebo-te de testosterona y la posibilidad de empeoramiento de sín-tomas, o bien como primera manipulación hormonal enpacientes con fallo bioquímico después de alcanzar el nadircon los análogos, en segunda línea.

El beneficio potencial del uso de los antiandrógenos enmonoterapia se produce por la posibilidad de preservar lalibido y la función eréctil, de mejorar la calidad de vida aldisminuir los efectos secundarios del tratamiento actual,como la osteoporosis, la reversibilidad inmediata del efectoantiandrogénico, la comodidad de la administración oral y ladisminución de costes, si no se realiza orquiectomía. Pero,además, como primera premisa deben cumplir un efectoantitumoral al menos similar al que se produce con los aná-logos, en términos de eficacia y duración de la respuesta.

Hay 2 grupos de antiandrógenos: esteroideos (acetato deciproterona) y no esteroideos (flutamida, bicalutamida ynilutamida)2.

Con respecto al primero de ellos, el acetato de ciprotero-na, sólo hay 2 trabajos publicados que lo comparan congoserelina y dietilestilbestrol, con datos de supervivencia3,y con goserelina y una combinación de ambos, con datos deprogresión y no de mortalidad4.

Con nilutamida, no comercializado en nuestro ámbito, sólohay un pequeño estudio no comparativo, por lo que no se pue-de sacar ninguna conclusión de su efecto en monoterapia5.

Hay más trabajos con los otros 2 antiandrógenos. En elaño 2000, Seidenfeld et al6 publicaron un metaanálisis delos 8 trabajos publicados en los que se comparaba flutamidao bicalutamida con orquiectomía, dietiletilbestrol o análo-gos, e indicaron que la supervivencia era inferior en el gru-po con monoterapia con antiandrógenos respecto al resto detratamientos.

Estudios más recientes también indican que el tiempohasta la progresión y la supervivencia es menor sólo conantiandrógenos7,8.

Flutamida se ha utilizado en monoterapia desde haceaños9,10, y se han realizado numerosos estudios en fase III,sin que ninguno se pueda considerar con la suficiente forta-leza como para tenerlo en cuenta a la hora de sacar conclu-siones relevantes. Los 2 más consistentes, aunque con pocospacientes para hacer consideraciones estadísticas, lo compa-ran con dietilestilbestrol11, con un mejor perfil, respecto aefectos secundarios, pero con tiempo hasta la progresión yde supervivencia peores.

El otro trabajo lo compara con orquiectomía12, conresultados similares en cuanto a tiempo hasta la progre-sión y de supervivencia, pero con efectos secundariosmayores en el brazo de flutamida, incluidas hasta un 10%de salidas del estudio. En el subanálisis de los pacientescon antígeno prostático específico < 120 ng/ml, la fluta-mida en monoterapia se comportaba mejor, e indicaba laposibilidad de su empleo en pacientes con poca masatumoral.

Hay un estudio de la European Organisation for Researchand Treatment of Cancer que lo compara con acetato deciproterona, sin que haya diferencias significativas entreambos en cuanto a eficacia terapéutica, aunque este últimotiene menos efectos secundarios, sobre todo ginecomastia,diarrea y náuseas13.

Bicalutamida también se ha comparado con bloqueoandrogénico completo en varios estudios, primero a la dosisde 50 mg, con resultados poco satisfactorios. En ellos sehizo un estudio en fase II para ver el perfil de seguridad y sueficacia en pacientes con D214, y en el otro se comparabacon orquiectomía15.

Por este motivo, se iniciaron estudios aleatorizados condosis de 150 mg. En los de mayor consistencia, la monote-rapia era menos efectiva en cuanto a tiempo hasta recidivabioquímica, tiempo hasta progresión objetiva y tiempo has-ta fallecimiento16.

En otro, al compararlo con orquiectomía, se obtenían peo-res resultados en cuanto a supervivencia en M1 en lospacientes tratados sólo con bicalutamida. Sin embargo, sucalidad de vida y la respuesta subjetiva eran estadísticamen-te mejores17.

CONCLUSIONESPor el momento, no hay datos de eficacia que avalen la

monoterapia con antiandrógenos en el carcinoma de prós-tata metastásico. (Grado de recomendación B)


Hormonoterapia con análogos versus monoterapia con antiandrógenos en la enfermedad metastásicaA. Loizaga Iriarte, R. Arceo Santiago, A. Pérez Fernández y M. Unda Urzaiz

Servicio de Urología, Hospital de Basurto, Bilbao.

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La deprivación androgénica (DA) es el tratamiento clási-co del cáncer de próstata diseminado. No obstante, en laactualidad también forma parte del tratamiento del cáncerde próstata localizado de alto riesgo, y es el tratamiento derescate de primera o segunda línea después del fracaso deltratamiento radical del cáncer de cáncer de próstata locali-zado de riesgo bajo e intermedio1. Actualmente, se estimaque un paciente diagnosticado de cáncer de próstata tieneuna probabilidad del 60% de recibir DA durante su vida.

El antecedente de fractura esquelética es un factor predic-tivo independiente de menor supervivencia en pacientes concáncer de próstata sometidos a DA. Los pacientes con cáncerde próstata incrementan el riesgo de fractura ósea como con-secuencia de la fragilidad ósea secundaria a la invasiónmetastásica y/o la pérdida de masa ósea secundaria a la DA2.

La DA reduce los valores séricos de testosterona y estra-diol y, como consecuencia, se produce un desajuste entre laformación y la resorción de hueso, lo cual conduce a unapérdida de masa ósea, un incremento en la prevalencia deosteoporosis y un aumento del riesgo relativo de fractura.La prevalencia de osteoporosis observada en pacientessometidos a DA mediante castración es similar a la observa-da en pacientes sometidos a bloqueo androgénico máximo3.El tratamiento en monoterapia con bicalutamida no producepérdida de masa mineral ósea4 y el bloqueo androgénicointermitente disminuye la pérdida de masa ósea (fig. 1)5.

La prevalencia de osteoporosis en pacientes con cáncer depróstata no sometidos a DA oscila entre el 8 y el 27%,dependiendo de la zona de medición de la densidad mineralósea (DMO). Después de iniciada la DA, la prevalencia deosteoporosis se incrementa progresivamente, hasta sobrepa-sar el 80% después de 10 años de tratamiento continuo6. Lapérdida de masa ósea en pacientes sometidos a DA es unproceso continuo, pero no constante. La mayor pérdida demasa ósea se produce durante el primer año de tratamiento y,posteriormente, se suaviza7. El desarrollo de osteoporosistambién está condicionado por la DMO basal. Después de 4años de DA, los pacientes con DMO basal normal no des-arrollan osteoporosis. Sin embargo, el 35% de pacientes conosteopenia basal desarrollan osteoporosis durante el primeraño de DA y el 60%, durante el segundo año8.

La incidencia de fracturas esqueléticas osteoporóticas y elincremento del riesgo relativo para tenerlas se relaciona conla DA, su duración y/o número de dosis administradas deanálogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante9.

Los bisfosfonatos actúan como inhibidores potentes de laresorción ósea. Inhiben las enzimas del ciclo mevalonato:

farnesil pirofosfato y geranil pirofosfato, y la síntesis de lasproteínas RAS, RAK y RHO. Como consecuencia, se pro-duce una alteración en el citoesqueleto de los osteoclastosy un trastorno en el funcionamiento de sus bombas de mem-brana ATPasas. Todo ello lleva a una pérdida en la acidifica-ción necesaria para la resorción ósea, un déficit funcional delos osteoclastos y un incremento de su apoptosis10.

La utilidad clínica de los bisfosfonatos en pacientes con cán-cer de próstata sometidos a DA en fase de sensibilidad hormo-nal deriva de su posible eficacia para las siguientes situaciones.

Evitar los episodios relacionados con el esqueleto(ERE) en pacientes con metástasis óseas

A partir de las publicaciones realizadas con ácido zoledró-nico, algunos paneles de expertos sostienen que su adminis-tración se puede recomendar en pacientes con cáncer de prós-tata hormonosensible con el objetivo de reducir los ERE11.

Prevenir la pérdida de masa óseaAlendronato12 y ácido zoledrónico13 han demostrado su

eficacia en la prevención de la pérdida de masa ósea enpacientes sometidos a DA en diferentes ensayos clínicos. Sinembargo, debemos enfatizar que hasta la fecha solamentealendronato tiene indicación de osteoporosis en España.

El suplemento de calcio y vitamina D ha sido habitualmen-te utilizado en combinación con bisfosfonatos y en los gruposcontrol de los ensayos clínicos. Su utilización individual pue-de prevenir la pérdida de masa ósea en pacientes sometidos aDA14. Además, se ha observado que una ingesta inadecuadade calcio se ha relacionado con la presencia de osteoporosisen varones con cáncer de próstata, sometidos o no a DA15.

Tratamiento de la osteoporosisEn la actualidad, no hay estudios que demuestren la efica-

cia de ningún principio activo en el tratamiento de la osteo-porosis inducida por la DA en pacientes con cáncer de prós-tata. Alendronato ha demostrado ser eficaz en el tratamientode la osteoporosis en el varón, con el incremento de laDMO y la reducción del riesgo de fractura vertebral16.

Evitar y/o retardar la aparición de metástasis óseasen pacientes de alto riesgo

En la actualidad no hay evidencia científica de que los bis-fosfonatos eviten o atrasen la aparición de metástasis óseas enpacientes de alto riesgo. Sin embargo, el estudio Zeus, actual-mente en desarrollo, pretende demostrar la eficacia de ácidozoledrónico 4 mg/mes frente a placebo en este objetivo.


Uso de bisfosfonatos en tumores hormonosensibles con tratamiento hormonalJ. Morote Robles

Servicio de Urología, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona.

En las guías de consenso americanas sobre el uso de bisfos-fonatos intravenosos17, se recomienda seriamente el uso de áci-do zoledrónico en pacientes con metástasis óseas en fase desensibilidad hormonal a partir de los razonamientos siguientes:

– Previene la pérdida de masa ósea secundaria al uso pro-longado de DA.

– Al prevenir los ERE en pacientes hormonorrefractarios,parece improbable que el mismo beneficio no se obtenga enpacientes hormonosensibles.

– Más de 60 países han autorizado su empleo para el tra-tamiento de metástasis óseas en pacientes con cáncer depróstata, independientemente de su relación con el trata-miento hormonal.

– En otros tumores, su efecto beneficioso no depende nidel estadio ni del tipo de tratamiento antineoplásico.

– La seguridad del fármaco es elevada.

CONCLUSIONES– Actualmente no hay ninguna evidencia científica que

avale la eficacia de los bisfosfonatos en la prevención deERE en pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseasen fase de sensibilidad hormonal. Sin embargo, a partir delas publicaciones realizadas con ácido zoledrónico, y porextrapolación, se puede recomendar su utilización. (Gradode recomendación B-C)

– Alendronato y ácido zoledrónico han demostrado su efi-cacia en la prevención de la pérdida de masa ósea en pacien-tes sometidos a DA* en diferentes ensayos clínicos. (Gradode recomendación A)

– Alendronato es eficaz en el tratamiento de la osteoporo-sis en el varón y, por extrapolación, se debe recomendar en eltratamiento de la osteoporosis secundaria a DA, aunque coe-xisten estudios específicos. (Grado de recomendación A)

– En la actualidad, no hay evidencias científicas quedemuestren que los bisfosfonatos eviten o retrasen el desarro-llo de metástasis óseas en pacientes con cáncer de alto riesgo.

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Con metástasisóseas

Sin metástasisóseas Sin ADT

Ácido zoledrónicoa

ADT > 6 meses

DXA

ST > –1 ST –1-2,5 ST < –2,5

DXA12 meses

DXA6 meses

Alendronatob

DXA 12 meses

Cambios en estilo de vidaEjercicio, tabaco, alcohol, calcio y vitamina D

Figura 1. Algoritmo de cuidado de hueso en pacientes con cáncer depróstata sometidos a deprivación androgénica. aAprobado parapacientes con metástasis (nivel de evidencia 4, grado de recomenda-ción B). Prevención de la osteoporosis (nivel de evidencia 1, gradode recomendación A). bAprobado para el tratamiento de la osteopo-rosis (nivel de evidencia 1, grado de recomendación A). Prevención dela osteoporosis (nivel de evidencia 1, grado de recomendación A).Adaptada de Higano et al5.

*Indicación no autorizada en la actualidad.

PROBLEMA CLÍNICOLa enfermedad ósea en fase hormonoindependiente pro-

voca dolor y complicaciones óseas que deterioran notable-mente la calidad de vida.

En estos pacientes, la evolución clínica de la enfermedadmetastásica ósea es relativamente larga (12-20 meses), loque da tiempo a la aparición de complicaciones esqueléticasen casi el 50% de ellos, las cuales incluyen el dolor óseo enreposo y/o en movimiento, las fracturas óseas, la hipercalce-mia, la necesidad de radioterapia y la fractura/aplastamien-to vertebral, que sucede en un 8% de los casos, y conllevainvalidez funcional.

Hay suficiente experiencia clínica acumulada como paraafirmar que la presentación de cualquiera de estos episodiosóseos deteriora de modo significativo la calidad de vida deestos pacientes, lo que intensifica y agudiza el problema,ya que éste es precisamente el principal objetivo a proteger,una vez que, desde el punto de vista oncológico, podemosofrecer pocas garantías de éxito de curación (si acaso,aumentar discretamente la supervivencia). El paciente suelepercibir esta realidad así y, sobre todo, su entorno familiar.

Cómo manejamos el problemaLos principales tratamientos administrados en pacientes

con cáncer prostático en fase hormonoindependiente radi-can en la radioterapia paliativa, manipulaciones endocrino-hormonales secundarias y tratamientos citotóxicos.

El uso de bisfosfonatos supone una nueva estrategia, comotratamiento adicional al oncológico, para la reducción de lossíntomas y los signos asociados al dolor óseo en reposo y enmovimiento (limitación funcional, horas de sueño, ECOG,etc.), así como la prevención de complicaciones esqueléti-cas, todo ello redundará en una calidad de vida mejor.

El ácido zoledrónico es un bisfosfonato nuevo, de tercerageneración, cuya estructura se compone de la moléculabásica a todos los bisfosfonatos, más una cadena lateralque contiene un anillo imidazol, que es la causa de su mayorpotencia, y que se ha testado en múltiples estudios preclíni-cos y clínicos de fase I, II y III1,2.

De estos estudios, nos interesa analizar el resultado de unensayo clínico multicéntrico y aleatorizado, controlado conplacebo, que se llevó a cabo en 643 pacientes con cáncer depróstata metastásico en fase hormonoindependiente1,importante por ser el primer estudio diseñado específica-mente para evaluar la eficacia y la seguridad del ácido zole-drónico en la reducción de episodios relacionados con el

esqueleto (ERE) y en el alivio del dolor óseo por la enfer-medad ósea metastásica por cáncer de próstata.

Sus resultados fueron:1. Los marcadores de resorción-formación ósea en el gru-

po tratado mostraron una inhibición de la osteólisis al mesde tratamiento (descenso del N-telopéptido), seguido de unadetención de la formación ósea (descenso de la fosfatasaalcalina ósea).

2. Una reducción significativa en la incidencia total deERE: 38 frente a 49% en el grupo placebo (p = 0,028), yesta prevención ocurre para cada uno de los distintos tiposde ERE (fracturas óseas, necesidad de radioterapia, etc.).

3. Respecto al tiempo en que ocurre el ERE, se observaque en el grupo tratado con ácido zoledrónico se produce unretraso en el tiempo medio hasta el primer ERE de más de5 meses (p = 0,009).

En un análisis de episodios múltiples de Andersen-Gill, semostró que el ácido zoledrónico reduce en un 36% el ries-go de desarrollar un ERE (hazard ratio = 0,64; intervalo deconfianza del 95%, 0,49-0,85; p = 0,002).

4. El dolor óseo mostró una reducción significativa en elgrupo tratado con el ácido zoledrónico con respecto al pla-cebo a los 24 meses (p = 0,02).

En seguridad, a dosis de 4 mg intravenoso en 15 min, seobservó una incidencia de al menos un 5% mayor en lospacientes tratados con ácido zoledrónico, respecto a la fati-ga, anemia, mialgias, fiebre y edema de extremidades.

CONCLUSIONESBasados en los datos de este ensayo clínico (con nivel de

evidencia 1), podemos establecer la recomendación de que, enpacientes con progresión hormonoindependiente y metástasisóseas observadas en la gammagrafía ósea, hay indicación, congrado de recomendación A, para establecer tratamiento conácido zoledrónico a dosis de 4 mg intravenoso/mes3,4.

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Uso de bisfosfonatos en el tratamiento del cáncer de próstata hormonoindependienteJ.M. Cózar y M. Tallada

Servicio de Urología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada.

Desde 1941, el tratamiento de elección en el cáncer depróstata avanzado ha sido la supresión androgénica1. Labase del tratamiento es la castración, tanto quirúrgica(orquiectomía bilateral) como médica, con análogos de lahormona liberadora de la hormona luteinizante (aLH-RH),que sustituye a la orquiectomía por ser menos mutilante yestár más aceptada por los pacientes. Los aLH-RH supri-men los andrógenos de origen testicular en un 95%, y sonequivalentes a la castración quirúrgica en términos dereducción de la progresión de la enfermedad y tasas desupervivencia2 (Nivel de evidencia I, Grado de recomenda-ción A).

Las glándulas suprarrenales continúan produciendoandrógenos; la androsterona y la dehidroepiandrosteronase convierten en testosterona en los tejidos periféricos y enla glándula prostática, representado el otro 5% de los andró-genos circulantes. Para bloquear la actividad intraprostáticade los andrógenos suprarrenales y mejorar la eficacia deltratamiento hormonal, surge el concepto de tratamiento hor-monal combinado3, o más exactamente bloqueo androgéni-co máximo (BAM) o bloqueo androgénico completo(BAC).

En 1989, Crawford et al4 publicaron en The New EnglandJournal of Medicine un estudio que muestra un claro bene-ficio en la supervivencia del cáncer de próstata avanzadocon metástasis (estadio M1/D2) al utilizar el BAM o BAC,donde los antiandrógenos (flutamida) bloquean la acción delos andrógenos suprarrenales, y la castración química conaLH-RH (leuprolida) bloquea la testosterona testicular.Hubo una mejora significativa del 26% en la progresiónlibre de la enfermedad (mediana: 16,5 frente a 13,9 meses;p = 0,039) y en la supervivencia global (mediana: 35,6 fren-te a 28,3 meses; p = 0,035) (Nivel de evidencia I, Grado derecomendación A).

La comunidad urológica aceptó ampliamente el conceptodel BAM hasta la aparición de otros ensayos clínicos ymetaanálisis con resultados conflictivos, que hacían dudarde su eficacia y, desde entonces, hay un gran debate sobresu utilización.

En el estudio realizado por Eisenberger et al5 se aleatori-za a 1.387 pacientes con cáncer de próstata metastático en2 brazos: orquiectomía bilateral más flutamida frente aorquiectomía como monoterapia. Hubo un beneficio en lasupervivencia del 10% con BAM, pero no fue estadística-mente significativo (hazard ratio [HR] de riesgo de muertecon flutamida frente a placebo = 0,91; intervalo de confian-za [IC] del 90%, 0,81-1,01; p = 0,14) (Nivel de evidencia I,Grado de recomendación A).

En 1995, el Prostate Cancer Trialists’ CollaborativeGroup (PCTCG)6 realizó un metaanálisis de 22 ensayos einformó de una tendencia mínima al beneficio en la supervi-vencia con BAM, pero no era estadísticamente significativa(26,2 frente a 22,8% supervivencia a 5 años). (Nivel de evi-dencia I, Grado de recomendación A).

Otros 4 metaanálisis7-10 comunican un riesgo de muertemenor con BAM del 6-22% frente a castración sola con sig-nificación estadística, excepto cuando se utilizan antian-drógenos esteroideos (acetato de ciprosterona) (Nivel deevidencia I, Grado de recomendación A).

El metaanálisis encargado por la Agency for Health CarePolicy and Research (AHCPR) estadounidense, que incluye21 ensayos clínicos con 6.871 pacientes, no encuentra dife-rencias significativas en la supervivencia global a los 2 años,pero sí en el seguimiento a los 5 años (HR = 0,871; IC del95%, 0,805-0,942)11.

El PCTCG actualizó recientemente su metaanálisis con27 ensayos en los que participaron 8.275 pacientes12, y seinformó de una supervivencia mejor con BAM respecto ala monoterapia, pero sin significación estadística (HR,0,958; desviación estándar 0,026; p = 0,11). El análisis desubgrupos indica que el resultado depende del tipo deantiandrógeno utilizado. Los antiandrógenos no esteroideos(flutamida, nilutamida) se asocian con una reducción delriesgo de muerte del 8% (IC del 95%, 3-13; 2p = 0,005), loque significa una supervivencia significativa a los 5 años del2,9% (estadísticamente significativo solamente para la flu-tamida). Los antiandrógenos esteroideos (acetato de cipros-terona) se asocian con un riesgo de muerte aumentado del13% (IC del 95%, 1-27; log-rank 2p = 0,04) que reduce lasupervivencia a los 5 años al 2,8% cuando se compara conla castración. Estos resultados son independientes de laedad del paciente, del estadio tumoral o de si la castraciónelegida fue química o quirúrgica (Nivel de evidencia I,Grado de recomendación A).

El único estudio aleatorizado y doble ciego13, que compa-ra 2 antiandrógenos no esteroideos, selecciona a 813 pa-cientes con cáncer de próstata metastásico y encuentramejorías en la supervivencia cuando se combina bicalutami-da con aLH-RH frente a la combinación de flutamida conaLH-RH, aunque la diferencia no tiene significación esta-dística, con una mediana en la supervivencia de 180 sema-nas para la bicalutamida frente a 148 semanas para la fluta-mida (HR = 0,87; IC del 95%, 0,72-1,05; p = 0,15) (Nivel deevidencia I, Grado de recomendación A).

En una reevaluación reciente de la importancia del BAM,mediante extrapolación estadística de los datos de los ensa-


Hormonoterapia: bloqueo androgénico máximo o noD. Castro Díaz y T. Masip Tomas

Servicio de Urología, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife.

yos de Schellhammer et al13 y del metaanálisis delPCTCG12, Klotz et al14 concluyen que el BAM con bicalu-tamida reduce el riesgo de muerte en un 20%, comparadocon castración médica o quirúrgica sola (IC del 95%) (Nivelde evidencia 4, Grado de recomendación C).

Los principales beneficios del BAM se observan enpacientes con enfermedad metastásica mínima15 (Nivel deevidencia 4, Grado de recomendación C). Las maniobrasde retirada del antiandrógeno y el cambio de antiandrógenoproduce beneficios clínicos y reducen los valores del antí-geno prostático específico16, pero estos conceptos son pos-teriores a la realización de los ensayos clínicos y los metaa-nálisis del BAM (Nivel de evidencia 4, Grado derecomendación C).

Los principales efectos adversos del BAM son: sofocos,diarrea (flutamida), dolor torácico (bicalutamida), gineco-mastia (bicalutamida), hematuria (bicalutamida), hepatoto-xicidad (flutamida), mala adaptación a la luz/oscuridad(nilutamida), intolerancia al alcohol (nilutamida) y neumo-nitis intersticial (nilutamida)12. En cuanto a la calidad devida, sólo se evaluó en un estudio, y se favorecía la orquiec-tomía frente a la flutamida, con menos diarrea y mejor fun-cionamiento emocional en los 6 primeros meses17. Toda estatoxicidad obliga a la retirada del tratamiento en un 10% delos pacientes con BAM, y la bicalutamida es el antiandróge-no mejor tolerado18.

El BAM incrementa el coste económico del tratamientodel cáncer de próstata avanzado, pero se ha comentado queeste coste es razonable, teniendo en cuenta el coste/benefi-cio en la supervivencia y la toxicidad al comparar los cos-tes para otros cánceres, como el colorrectal y el pulmonar19.

El equilibrio de los datos disponibles indica que el BAMcon antiandrógenos no esteroideos tiene un beneficiomodesto de un 5% en la supervivencia, al compararlo con lacastración a los 5 años de seguimiento y en la progresiónlibre de enfermedad en un año. Se aprecia un riesgo mayorde muerte cuando se asocia a un antiandrógeno esteroideo(acetato de ciprosterona), y se observan diferencias en la efi-cacia, dependiendo del tipo de antiandrógeno no esteroideoutilizado en el BAM, hecho que se relaciona con sus efectosdiferenciales en el receptor androgénico nativo o mutado.

Estos escasos beneficios se obtienen a expensas de unnúmero mayor de efectos adversos y disminución de cali-dad de vida, por lo que es imprescindible individualizar eltratamiento e informar a los pacientes con cáncer de prós-tata avanzado de los beneficios potenciales y de la toxicidaddel BAM20,21 (Nivel de evidencia I, Grado de recomenda-ción A).

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INTRODUCCIÓNYa hay varios trabajos y evidencias que demuestran que

los fármacos citotóxicos pueden ser eficaces antes de queel cáncer de próstata se convierta en independiente de lahormona. Una de las teorías que trata de explicarlo es quelos clones celulares que tienen independencia hormonalestán presentes desde su inicio en todos los cánceres depróstata, sobreviviendo al tratamiento deprivativo y, por tan-to, causando la progresión de la enfermedad1.

Otros autores ponen de manifiesto que hay tumores con res-puesta nula o mala del antígeno prostático específico (PSA)al bloqueo hormonal prácticamente desde su instauración, yde entrada podrían considerarse como tumores hormonorre-sistentes, cuya supervivencia esperada no supera los 7 años2.

Es por ello que se plantea la utilización de quimioterapiaen fases tempranas de la enfermedad.

Hoy día, las ventajas de combinar bloqueo hormonal conquimioterapia son inciertas. En otros tumores con depen-dencia hormonal, como son los cánceres de mama, ya hayevidencias de que el tratamiento hormonal combinado másagentes citotóxicos es claramente inferior en resultados alllamado tratamiento secuencial3. Los análogos producenapoptosis de muchas de las células, pero, en algunas, sedetiene su crecimiento en la fase G0, donde el efecto de laquimioterapia sería claramente deficiente.

En el tratamiento actual del cáncer de próstata, aún seconsidera fundamental no retirar el tratamiento hormonalpor el hecho de iniciar tratamiento con citostáticos, pero enla actualidad no hay evidencia científica que soporte estaafirmación.

QUIMIOTERAPIA EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO

Tres son los fármacos citotóxicos que están aprobadosactualmente por la Food and Drug Administration (FDA)estadounidense para su utilización en el cáncer prostáticoavanzado: estramustina, mitroxantrona y docetaxel.

Este último es un taxano semisintético que actúa alteran-do la dinámica del microtúbulo y, en consecuencia, detieneel ciclo celular durante la mitosis. También ha demostradoque condiciona la apoptosis celular por la vía del bcl-2(B-cell lymphoma 2) fosforilación.

Hasta su aparición, ningún esquema quimioterápico habíademostrado efecto en la supervivencia de pacientes con cán-cer de próstata4,5.

En pacientes con cáncer hormonorrefractario, este agentecitotóxico se ha estudiado tanto en monoterapia como aso-ciado a estramustina o prednisona.

Entre las publicaciones recientes destacan 2 ensayos clíni-cos en fase III que demostraron por primera vez un impac-to en la supervivencia de estos pacientes.

Petrylak et al6 demuestran un aumento de la superviven-cia comparando docetaxel más estramustina frente a mito-xantrona más prednisona, y consiguen en el primer grupouna mejora tanto de la supervivencia global como del perio-do libre de progresión.

En el trabajo de Tannock et al4, en el que se comparamitoxantrona más prednisona con docetaxel 30 mg/m2

semanal más prednisona, y con docetaxel 75 mg/m2 cada3 semanas más prednisona, la mejor supervivencia se alcan-zó con la dosis de docetaxel de 75 mg cada 3 semanas másprednisona, aunque se asume una incidencia mayor de efec-tos secundarios, a pesar de que, en todo caso, son menoresque con el régimen de 30 mg/m2 semanal.

Aunque la aparición de una mejora en la supervivenciaparece enormemente satisfactoria, no podemos olvidar quela mediana de mejora fue únicamente de 2,4 meses y convalores de toxicidad no desdeñables que alcanzan al 30% delos pacientes tratados.

QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LÍNEAMientras que a raíz de los 2 trabajos anteriormente

citados el tratamiento con docetaxel más prednisona seha convertido en la tratamiento de elección, se hademostrado ampliamente que las pautas con mitoxan-trona más prednisona tienen una eficacia no desdeña-ble en la paliación de los síntomas que presentan estospacientes, por lo que al emplear este tratamiento necesi-tan una utilización menor de analgesia para controlarel dolor5,7.

Por ello, la FDA tiene aprobado un esquema de tratamiento,con intención únicamente paliativa, a dosis de 12-14 mg/m2

de mitoxantrona intravenosa cada 3 semanas más 10 mg deprednisona oral/día

NUEVOS HORIZONTESDe forma clásica, se ha considerado que los fármacos

citotóxicos contra el cáncer de próstata deben tener unefecto directo en la célula tumoral. Hoy existe un concep-to más amplio en el que se contempla que las células can-cerosas sobreviven en un microambiente que puede atacar-se y alterarse desde varios frentes y, en ese sentido, estánapareciendo nuevas dianas terapéuticas, que incluiríaninhibidores de los factores de crecimiento fibroblástico,inhibidores de crecimiento endotelial, inhibidores proteo-sómicos, etc.


Quimioterapia en el cáncer de próstata de alto riesgoC. Hernández Fernández

Servicio de Urología, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid.

Estas nuevas líneas terapéuticas nos presentan un futuroprometedor y con grandes cambios en las estrategias tera-péuticas del cáncer prostático.

RECOMENDACIONES– El empleo de docetaxel y mitoxantrona en el cáncer de

próstata sólo está autorizado en la enfermedad metastásicahormonorrefractaria (Grado de recomendación A).

– El esquema docetaxel-prednisona es el único que ha demos-trado mejora en la supervivencia (Grado de recomendación A).

– Los efectos secundarios al utilizar estos fármacos noson desdeñables, por ello, su aplicación debe limitarse apacientes seleccionados (Grado de recomendación A).

– La utilización de citostáticos en cáncer de próstata dealto riesgo sólo tiene cabida en el seno de ensayos clínicos(Grado de recomendación A).

– Aparecen en el horizonte nuevos agentes para nuevasdianas terapéuticas que en el futuro pueden cambiar, de for-ma trascendente, nuestros esquemas terapéuticos (Grado derecomendación C).

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El análisis detenido de los estudios aleatorizados de radio-terapia (RT) de alto riesgo choca con la gran heterogeneidadde los pacientes incluidos en los estudios, los diferentesvolúmenes de tratamiento y de dosis administradas, asícomo de la variabilidad de esquemas de tratamiento hormo-nal (fundamentalmente ciclo corto o largo) empleados. Dehecho, no hay ningún estudio aleatorizado que incluyaexclusivamente a pacientes con criterios de alto riesgo.

De todos modos, 2 hechos parecen irrefutables en elmomento presente. Por un lado, los resultados están directa-mente ligados a las dosis administradas y, en segundo lugar,que la adición de un bloqueo hormonal ha demostrado unamejoría significativa de los resultados en los pacientes dealto riesgo.

Los refinamientos tecnológicos de los últimos 15 años,incluidas la RT conformacional 3D (RTC-3D) y la de inten-sidad modulada (IMRT) permiten la administración dedosis superiores (≥ 80 Gy) con un buen perfil de toxicidadgenitourinaria y rectal. Múltiples series retrospectivas ydiversos ensayos prospectivos de fases I y II han demostra-do que la dosis es un factor pronóstico independiente para lasupervivencia libre de enfermedad (SLE) bioquímica(SLEb). Los estudios de fase I-II del Air-Memorial SloanKattering Center de Nueva York, con 1.100 pacientes trata-dos con RTC3D e IMRT con dosis variables de 64,8 a 86,4Gy, y seguimiento medio de 60 meses, encuentra que, en elgrupo de alto riesgo, con las dosis de 81 Gy se obtiene unaSLEb del 67 frente al 43% para 75,6 Gy, y del 21% condosis ≤ 70,2 Gy (p = 0,006). El efecto de la dosis tambiénquedó reflejado en la tasa de biopsias positivas a los 2,5 años(10% con 81 Gy, 23% con 75,6 Gy y 54% con 64,8 Gy[p < 0,001])1. Una aportación reciente de Zelefsky et al2

con IMRT (81 Gy) demuestra una SLEb en alto riesgo a 8años del 72%.

En el momento actual, se han publicado 4 estudios aleato-rizados de fase III que analizan el beneficio de la aplica-ción de dosis elevadas (74-79,2 Gy) frente a las dosis tradi-cionales de 64-70 Gy3-6. Los pacientes de alto riesgoincluidos en estos estudios varían notablemente, con un ran-go del 8 al 55%. El estudio del Dr. Anderson con 301 pa-cientes sin tratamiento hormonal (seguimiento recientemen-te reportado a 104 meses), en el que se aleatoriza a lospacientes a 70 frente a 78 Gy, demuestra una SLEb del 50y del 73%, respectivamente (p = 0,004). Esta diferencia seconstata en todos los grupos de riesgo, aunque el mayorbeneficio se obtiene en pacientes con antígeno prostáticoespecífico (PSA) > 10. En alto riesgo, la diferencia a 8 añoses de 63% con 70 Gy, y del 88% con 78 Gy (p = 0,042)3. El

estudio multiinstitucional holandés aleatoriza a 661pacientes a dosis de 68 frente a 78 Gy (seguimiento mediode 51 meses) e incluye a un 55% de pacientes de alto ries-go según la clasificación de la National ComprehensiveCancer Network. La SLE a 5 años mejora del 54 al 74%(p = 0,01) con dosis de 78 Gy, y se obtiene un beneficio sig-nificativo sólo en riesgo intermedio4. El estudio de Harvardigualmente reporta beneficios significativos en riesgo inter-medio y bajo5.

Sin embargo, ninguno de estos estudios analizados tieneel seguimiento suficiente para trasladar los resultados bio-químicos en un impacto sobre la supervivencia total, aunquelos grupos del Memorial y del Fox Chase Center describenun incremento de la supervivencia libre de metástasis conaltas dosis de RT 3CD7.

Con el incremento de dosis, se ha descrito un incrementode la toxicidad rectal de grado ≥ 2 del 12 al 26% con dosisde 78 Gy, si bien las complicaciones de grado 3 parecenreducirse, y las de grado 4 o 5 son prácticamente inexisten-tes con las técnicas habituales6.

El tratamiento hormonal en adición a la RT ha formadoparte de la mayoría de los ensayos aleatorizados contempo-ráneos en pacientes de alto riesgo, y hay evidencia sufi-ciente que soporta el beneficio de la suma de ambos trata-mientos. No obstante, es importante remarcar que todos losestudios aleatorizados se han realizado con dosis convencio-nales de 65-70 Gy. En 1997, Bolla et al (EORTC 22863)8

realizaron la primera demostración de que la deprivaciónandrogénica asociada a RT proporcionaba un incremento dela supervivencia global.

Los ensayos con ciclos cortos de tratamiento hormonal(≤ 6 meses) incluyen el ensayo RTOG 86-109 con 4 mesesde tratamiento (2 neoadyuvante y 2 durante el tratamiento),el ensayo canadiense de neoadyuvancia10 y el ensayo RTOG94-1311. Todos ellos demuestran una mejoría significativadel control bioquímico, local y de enfermedad a distancia,aunque sin repercusión en la supervivencia global. Es inte-resante destacar que el estudio de la RTOG 94-13 demues-tra el beneficio de la irradiación de campos pélvicos en lospacientes con riesgo de afectación ganglionar > 15%, sibien solamente en el brazo de neoadyuvancia hormonal.

El estudio de D’Amico, en pacientes con tumores locali-zados de riesgo intermedio y alto, es el único que demuestraun incremento de la supervivencia global a 5 años (88 fren-te a 78%; p = 0,04) en los pacientes aleatorizados a 6 mesesde tratamiento hormonal12.

De mayor interés son los estudios con ciclos largos de tra-tamiento hormonal. En una revaluación reciente, el estudio


Radioterapia en el cáncer de próstata de alto riesgoA. Rodríguez Antolín

Servicio de Urología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

mencionado EORTC 22863 demuestra una supervivenciatotal a 5 años del 78% en el brazo de goserelina administra-da durante 3 años frente a un 62% en el brazo de RT (p =0,0002)13. El estudio RTOG 85-3114, con deprivación hor-monal indefinida, demuestra un aumento de supervivenciaglobal en el subgrupo de tumores con patrón de Gleason 8-10, que en una revisión reciente se extiende a toda la pobla-ción (53 frente a 38%; p = 0,004). El estudio RTOG 92-0215

con 1.500 pacientes T3 o grandes T2, y 2 años de tratamien-to hormonal tras RT, demuestra también aumento un signi-ficativo de la supervivencia específica del cáncer en lospacientes con patrón de Gleason 8-10.

El único estudio publicado hasta la fecha que demuestraun beneficio con la adición de tratamiento hormonal de lar-ga duración (2 años) asociada con altas dosis de RT 3DCRT es el estudio multiinstitucional español del Grupo deInvestigación Clínica en Oncología Radioterápica16. Elseguimiento medio de 36 meses obliga a esperar nuevasevaluaciones.

Los estudios en curso, como los de la EORTC 22991,RTOG 94-08 y RTOG9910, definirán más apropiadamentelos períodos óptimos de tratamiento hormonal.

CONCLUSIONES– Hay evidencia suficiente (niveles de evidencia 1 y 3),

con un grado de recomendación A-B de que son necesariasdosis no inferiores a 75,6 Gy para el tratamiento de lospacientes de alto riesgo (RT 3DCT e IMRT). Los principa-les beneficiados de la escalada de dosis son los pacientesde riesgo intermedio (nivel de evidencia 1, grado recomen-dación A).

– La escalada de dosis, de manera aislada, permite un buencontrol de la enfermedad en el ámbito de la SLEb, controllocal de la enfermedad y supervivencia libre de metástasis,aunque ningún estudio ha demostrado mejoría significativade la supervivencia global (nivel de evidencia 1).

– En pacientes de alto riesgo, dado el riesgo de microme-tástasis, se hace imprescindible la adición de tratamientohormonal (nivel de evidencia 1, grado recomendación A).

– La RT más ciclos largos de tratamiento hormonal (2-3años) parecen los más indicados en pacientes de alto riesgo,fundamentalmente los pacientes con un patrón de Gleason 8-10 (nivel de evidencia 1, grado recomendación A).

– En caso de alta probabilidad de afectación ganglionar, laRT debe incluir campos pélvicos y tratamiento neoadyuvan-te (grado de recomendación B).

– Queda por definir la selección de pacientes apropiadospara ciclos cortos de tratamiento hormonal y los resultados dela asociación de tratamiento hormonal con altas dosis de RT.

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INTRODUCCIÓNEl tratamiento sistémico tiene una clara indicación en los

pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo, en aquélloscon tumor clínicamente localizado, pero con alto riesgo deprogresión, y teniendo en cuenta que gran parte de ellos vana desarrollar enfermedad a distancia.

Se ha administrado el tratamiento hormonal en este grupode pacientes con el objetivo de controlar la enfermedad sis-témica subclínica, ya sea asociada al tratamiento radical o ala monoterapia.

HORMONOTERAPIA NEOADYUVANTEProstatectomía radical

Diversos estudios en fase II, y especialmente en fase III,han demostrado que el tratamiento hormonal neoadyuvantea la prostatectomía radical disminuye significativamente laincidencia de márgenes positivos en las piezas de prosta-tectomía, pero ello no representó una mejora en la supervi-vencia global y específica de los pacientes1,2 (nivel de evi-dencia 1). Sin embargo, existe la duda de si el tiempo deadministración de tratamiento hormonal fue el adecuadopara conseguir el efecto deseado en la supervivencia. En unanálisis intermedio de un estudio aleatorizado, en el que secompararon 3 frente a 8 meses de tratamiento hormonalneoadyuvante, parece observarse que periodos más prolon-gados de tratamiento hormonal que los 3 meses podrían sermás adecuados, generalmente utilizados en los estudios alea-torizados3 (nivel de evidencia 3).

HORMONOTERAPIA ADYUVANTEProstatectomía radical

Para la administración de radioterapia adyuvante y en,menor medida, de tratamiento hormonal, se ha contado conpacientes con factores de mal pronóstico evaluados en lapieza de prostatectomía. En un estudio en fase II, en el quese analiza a 707 pacientes con estadio patológico pT3b y/oadenopatías positivas, tratados con tratamiento hormonaladyuvante, y en el que se realiza una revisión de la biblio-grafía, Zincke et al4 (nivel de evidencia 3) observan una dis-minución de la progresión bioquímica y una mejora de lasupervivencia específica. De forma más concreta, en unestudio aleatorizado en 98 pacientes con adenopatías positi-vas tras prostatectomía radical, la administración de trata-miento hormonal adyuvante representó una mejora signifi-cativa de la supervivencia global y específica, comparadacon la administración de tratamiento hormonal ante pro-gresión5 (nivel de evidencia 2). Desgraciadamente, esteestudio incluye a un número reducido de pacientes en un

periodo muy prolongado que no le otorga un poder estadís-tico suficiente. En otro estudio de la European Organisationfor the Research and Treatment of Prostate (EORTC,30891), de características similares, Studer et al6 (nivel deevidencia 2) no observaron una mejora significativa de lasupervivencia de los pacientes con tratamiento hormonaltemprana, y, además, se consiguió un ahorro del 64% de tra-tamiento hormonal en los pacientes inicialmente observa-dos. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes con Gleason≥ 7 o duplicación total de antígeno prostático específico(PSA DT) < 6 meses, el tratamiento hormonal adyuvante síque resultó beneficioso en términos de supervivencia.

Aunque no sea exactamente un tratamiento adyuvante, eltratamiento hormonal se ha utilizado en casos de pacientescon progresión bioquímica después de prostatectomía. Eneste sentido, Moul et al7 (nivel de evidencia 3), al recogerla experiencia del Center for Prostate Disease Research en1.352 pacientes que desarrollaban una progresión bioquími-ca, la administración temprana de tratamiento hormonal,en general, no mejoró la supervivencia global de los pacien-tes, pero sí que se observó un beneficio en los pacientescon Gleason > 7 y/o PSA DT < 12 meses.

Otras formas de hormonoterapiaUna modalidad terapéutica atractiva en ese grupo de

pacientes es la administración de tratamiento hormonalintermitente, también en pacientes con progresión bioquí-mica después de prostatectomía o radioterapia. En una revi-sión de 6 series8-13 (nivel de evidencia 3), con un segui-miento que no supera los 5 años, se consigue una tasa dedesarrollo de metástasis que oscila entre el 0 y el 23%, yuna mortalidad específica entre el 0 y el 12,3%. En este gru-po de pacientes, sin embargo, la comparación con las serieshistóricas que asocian el tratamiento hormonal continuadoes más complicado, ya que tampoco hay datos relevantes.Tunn et al14 (nivel de evidencia 3) ha comunicado los resul-tados preliminares del estudio en fase III, EC 507, sin que seobserven diferencias de progresión entre pacientes con tra-tamiento hormonal intermitente y continuado. No se dispo-nen de resultados del otro estudio en fase III, NCIC PR7,SWOG PR7, en el que se compara tratamiento hormonalintermitente y continuado tras progresión bioquímica posra-dioterapia.

Selección de pacientesLa ausencia de estudios prospectivos aleatorizados que

evalúen el tratamiento hormonal como tratamiento ante laprogresión bioquímica no permite conocer el impacto real


Hormonoterapia en el cáncer de próstata de alto riesgoE. Solsona

Servicio de Urología, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia.

de esta modalidad en la supervivencia de los pacientes, aun-que retrase la aparición de metástasis. Otro problema esconocer qué pacientes tienen el riesgo de desarrollar metás-tasis. En un estudio extenso sobre pacientes con progresiónbioquímica, con una mediana de seguimiento de 8,8 años,solamente en un tercio de los pacientes se observó recidi-va15. Por ello, es importante identificar los pacientes conriesgo de metástasis. Actualmente, los pacientes con eleva-ción temprana del PSA, antes de 3 años16; con PSA DTmenor de 3 meses o de 10-13 meses15,17-19, o con una PSAvelocidad > 2 ng/l/año17 previa a la prostatectomía, son los quepresentan más riesgo de metástasis y de muerte por cáncer.

HORMONOTERAPIA COMO MONOTERAPIALa tasa elevada de progresión sistémica en este grupo de

pacientes justifica la utilización del tratamiento hormonalcomo monoterapia, ya que también es capaz de controlar laenfermedad local.

En el estudio SAKK 08/88, se incluye a 197 pacientes(T3-4 [67%], N+ [20%], M+ [22%]), en los que se comparaorquiectomía temprana frente a tardía en caso de síntomas.La orquiectomía temprana retrasó el comienzo del dolor, dela obstrucción ureteral y el desarrollo de metástasis, pero noel tiempo hasta tomar otra medida terapéutica ni la supervi-vencia global con un seguimiento de hasta 14 años20.

Quizás el estudio que más impacto ha ocasionado en estegrupo de pacientes es el del Medical Research Council, enel que se compara a pacientes tratados de forma tempranacon castración frente a castración aplazada hasta la progre-sión. En un primer informe21, el tratamiento hormonal tem-prano mejoró la supervivencia global de los pacientes contumores localmente avanzados M0, asociado a un retraso yuna disminución de las complicaciones dependientes de laprogresión de la enfermedad y comparado con el tratamien-to hormonal aplicado en caso de progresión sintomática. Sinembargo, en una actualización del estudio, con un segui-miento a 15 años, la diferencia de supervivencia se equili-bra22. Algo parecido sucedió con el estudio de la EORTC(30846), en pacientes con adenopatías positivas, pero sinrealizar prostatectomía, que con una mediana de seguimien-to de 8,7 años, el tratamiento hormonal adyuvante no mejo-ró la supervivencia respecto a cuando se administró tras laprogresión23.

La utilización de antiandrógenos como monoterapia tam-bién se ha explorado en el tratamiento de pacientes de altoriesgo localmente avanzados. En un primer estudio, conbicalutamida a dosis de 150 mg, se observó la misma super-vivencia global que en la castración, pero con un mejor per-fil de calidad de vida24 (nivel de evidencia 2). Cuando secompara la bicalutamida a las mismas dosis en pacientessolamente observados hasta la progresión, la bicalutamidamejora la supervivencia libre de progresión, pero no lasupervivencia global25 (nivel de evidencia 2). Esos datoshacen que la bicalutamida pueda ser una opción terapéuticaen este grupo de pacientes, pero debe de enmarcarse dentrode parámetros de calidad de vida antes de tomar una deci-sión definitiva e identificar subgrupos de pacientes dondeesta alternativa pueda ofrecer más ventajas en calidad devida.

En general, la supervivencia específica a 5 años con tra-tamiento hormonal oscila entre el 72 y el 92%, y a 8 años,entre el 52 y el 80%, y la supervivencia global se sitúa entreel 41 y el 59% a 8 años21,26. No se han observado diferen-cias con los datos de supervivencia que aportan los estu-dios aleatorizados que utilizan radioterapia externa mástratamiento hormonal con una supervivencia específica a 10años del 73-84%, y global del 49-53%27,28.

Todo ello plantea 2 cuestiones importantes: a) si se debeadministrar radioterapia más tratamiento hormonal adyu-vante o solamente tratamiento hormonal, y b) si se debeadministrar tratamiento hormonal de forma temprana o has-ta la progresión de la enfermedad. Con respecto a la prime-ra pregunta, sólo los 2 estudios aleatorios en curso (RTOG-SWOG y el del Instituto Nacional del Cáncer canadiense)podrán dar respuestas más contundentes. Con respecto a lasegunda pregunta, 2 revisiones sistemáticas de la bibliogra-fía (AHCP y ASCO) y un metaanálisis (COCHRANE) lle-gan a la conclusión de que, aunque el tratamiento hormo-nal temprano mejora la supervivencia a 10 años en un 4,6%,esta mejora debe balancearse con el deterioro de la calidadde vida que ocasiona el tratamiento hormonal temprano.

CONCLUSIONES– Los pacientes de alto riesgo no son candidatos a recibir

tratamiento hormonal neoadyuvante de 3 meses de duracióna prostatectomía radical (grado de recomendación A).

– El tratamiento hormonal adyuvante después de prosta-tectomía radical o después de progresión bioquímica sola-mente parece estar indicado en pacientes de alto riesgo dedesarrollar metástasis (pN+, Gleason ≥ 8, PSA DT corto(< 3 ms-< 12 ms) (grados de recomendación B y C).

– El tratamiento hormonal como monoterapia parece indi-cado en pacientes con esperanza de vida corta (< 5 años)(grado de recomendación B). No hay datos para recomen-dar un inicio temprano o diferido.

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Consenso cáncer de próstata de alto riesgo

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