considerados de alto riesgo inmunológico [consulte

1 PFIZER CONFIDENCIAL

DOCUMENTO LOCAL DEL PRODUCTO

Título del documento del producto: Sirolimus grageasN.° del documento de producto: USPI LAB-0473-11.0

Fecha de última revisión: Mayo 2018Reemplaza: Enero 2018

RAPAMUNE (sirolimus)

1 INDICACIONES Y USO

1.1 Profilaxis del rechazo de órganos en trasplante renal

Rapamune (sirolimus) está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes de 13 años de edad o mayores que reciben trasplante renal.

En pacientes con riesgo inmunológico de bajo a moderado, se recomienda que Rapamune sea utilizado inicialmente en un régimen con ciclosporina y corticosteroides; la ciclosporina debe retirarse de 2 a 4 meses después del trasplante [consulte Dosis y administración (2.2)].

En pacientes con alto riesgo inmunológico (definidos como receptores de raza negra y/o receptores de retrasplantes renales que perdieron un aloinjerto anterior por razones inmunológicas y/o pacientes con elevado porcentaje de reactividad de anticuerpos [%PRA; PRA pico >80%] (compatibilidad HLA)), se recomienda usar Rapamune en combinación con ciclosporina y corticosteroides durante el primer año después del trasplante [consulte Dosis y administración (2.3), Estudios clínicos (13.3)].

1.2 Límites de uso en el trasplante renal

No se estudió la interrupción de la ciclosporina en pacientes con rechazo agudo o rechazo vascular de grado 3, según la clasificación de Banff, antes de la interrupción de la ciclosporina, pacientes dependientes de diálisis, pacientes con nivel de creatinina sérica > 4.5 mg/dL, pacientes de raza negra, pacientes con múltiples trasplantes de órganos, trasplantes secundarios o con elevado porcentaje de reactividad de anticuerpos (%PRA; PRA pico >80%) (compatibilidad HLA) [consulte Estudios clínicos (13.2)].

En pacientes con alto riesgo inmunológico, no se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la administración de Rapamune en combinación con ciclosporina y corticosteroides durante más de un año; por lo tanto, después de los primeros 12 meses posteriores al trasplante, cualquier ajuste al régimen inmunosupresor debe considerarse según la situación clínica del paciente [consulte Estudios clínicos (13.3)].

En pacientes pediátricos no se ha establecido la seguridad y la eficacia de Rapamune, enpacientes < 13 años de edad ni en pacientes pediátricos (< 18 años) con trasplante renal


considerados de alto riesgo inmunológico [consulte Reacciones adversas (6.5), Estudios clínicos (13.6)].

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de novo (por primera vez) de Rapamune sin ciclosporina en pacientes con trasplante renal [consulte Advertencias y precauciones (5.12)].

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la conversión de los inhibidores de la calcineurina a Rapamune en pacientes con trasplante renal en fase de mantenimiento [consulte Estudios clínicos (13.4)].

2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Rapamune debe administrarse por vía oral una vez al día, de manera constante con o sin alimentos [consulte Dosis y administración (2.4), Farmacología clínica (11.3)].

Las grageas no se deben aplastar, masticar ni partir. En pacientes con incapacidad para tomar las grageas, se les debe prescribir la solución oral e instruir en su modo de consumo.

2.1 Guía general de dosificación para pacientes con trasplante renal

La dosis inicial de Rapamune debe administrarse tan pronto como sea posible después del trasplante. Se recomienda tomar Rapamune 4 horas después de la administración de la solución oral de ciclosporina (MODIFICADA) y/o de las cápsulas de ciclosporina (MODIFICADA) [consulte Interacciones farmacológicas (7.2)].

Los ajustes frecuentes en la dosis de Rapamune con base en las concentraciones de sirolimus fuera de estado de equilibrio pueden provocar una sobredosis o dosis subóptimas ya que sirolimus tiene una vida media prolongada. Una vez que se ajusta la dosis de mantenimiento de Rapamune, los pacientes deben continuar con la nueva dosis de mantenimiento durante al menos 7 a 14 días antes de realizar otro ajuste en la dosis con monitoreo de la concentración. En la mayoría de los pacientes, los ajustes en la dosis pueden basarse en una proporción simple: nueva dosis de Rapamune = dosis actual x (concentración objetivo/concentración actual). Debe considerarse una dosis de carga además de una nueva dosis de mantenimiento cuando sea necesario aumentar las concentraciones valle de sirolimus: Dosis de carga de Rapamune = 3 x (nueva dosis de mantenimiento - dosis de mantenimiento actual). La dosis máxima de Rapamune administrada cualquier día no debe superar los 40 mg. Si una dosis diaria estimada supera los 40 mg debido a la adición de una dosis de carga, esta última debe administrarse durante 2 días. Las concentraciones valle de sirolimus deben controlarse durante al menos entre 3 y 4 días después de la(s) dosis de carga.

Se ha demostrado que 2 miligramos (2 mg) de Rapamune solución oral es clínicamente equivalente a 2 mg de Rapamune grageas; por lo tanto, a ésta dosis éstas dos formulaciones son intercambiables. Sin embargo, se desconoce si dosis más altas de Rapamune solución oral son clínicamente equivalentes a dosis más altas de Rapamune grageas en cantidades iguales de mg [consulte Farmacología clínica (11.3)].


2.2 Pacientes con trasplante renal con riesgo inmunológico de bajo a moderado

Tratamiento combinado de Rapamune y ciclosporina

Para los pacientes con trasplante renal de novo, se recomienda el uso inicial de Rapamune solución oral y grageas en un régimen con ciclosporina y corticosteroides. Debe administrarse una dosis de carga de Rapamune equivalente a 3 veces la dosis de mantenimiento, es decir, una dosis diaria de mantenimiento de 2 mg debe estar precedida de una dosis de carga de 6 mg. El control terapéutico del medicamento debe usarse para mantener las concentraciones farmacológicas de sirolimus en el rango objetivo [consulte Dosis y administración (2.4)].

Rapamune después de la interrupción de la ciclosporina

Entre 2 y 4 meses después del trasplante, la ciclosporina debe interrumpirse progresivamente durante 4 a 8 semanas, y la dosis de Rapamune debe ajustarse para obtener concentraciones valle totales de sirolimus en sangre dentro en el rango objetivo [consulte Dosis y administración (2.4)]. Dado que la ciclosporina inhibe el metabolismo y el trasporte de sirolimus, las concentraciones de sirolimus pueden disminuir cuando se interrumpe la ciclosporina, a menos que se aumente la dosis de Rapamune [consulte Farmacología clínica (11.3)].

2.3 Pacientes con trasplante renal de alto riesgo inmunológico

En pacientes de alto riesgo inmunológico, se recomienda usar Rapamune en combinación con ciclosporina y corticosteroides durante los 12 primeros meses después del trasplante [consulte Estudios clínicos (13.3)]. No ha sido estudiada la seguridad y la eficacia de esta combinación en pacientes de alto riesgo inmunológico más allá de los primeros 12 meses. Por lo tanto, después de los primeros 12 meses posteriores al trasplante, debe considerarse cualquier ajuste al régimen inmunosupresor de acuerdo con la situación clínica del paciente.

Para los pacientes que reciben Rapamune con ciclosporina, debe iniciarse el tratamiento con Rapamune con una dosis de carga de hasta 15 mg el primer día después del trasplante. A partir del segundo día, debe administrarse una dosis de mantenimiento de 5 mg/día. Debe obtenerse un nivel valle (basal o pre-dosis) entre los días 5 y 7, y la dosis diaria de Rapamune debe ajustarse a partir de este nivel [consulte Dosis y administración (2.4)].

La dosis inicial de la ciclosporina debe ser de hasta 7 mg/kg/día en dosis divididas y la dosis debe ajustarse posteriormente para alcanzar las concentraciones valle objetivo totales en sangre [consulte Dosis y administración (2.4)]. Debe administrarse una dosis mínima de prednisona de 5 mg/día.

Puede usarse el tratamiento de inducción de anticuerpos.

2.4 Control terapéutico del medicamento

Se recomienda controlar las concentraciones valle de sirolimus en todos los pacientes, especialmente en aquellos con probabilidades de alteración del metabolismo del medicamento, en pacientes ≥ 13 años que pesan menos de 40 kg, en pacientes con deterioro hepático, cuando se


hace un cambio en la forma farmacéutica del Rapamune y durante la administración simultánea de inductores e inhibidores potentes de CYP3A4 [consulte Interacciones farmacológicas (7)].

El control terapéutico del medicamento no debe ser la única base para ajustar el tratamiento con Rapamune. Debe prestarse especial atención a los signos y síntomas clínicos, los resultados de las biopsias del tejido y los parámetros de laboratorio.

Cuando se utilizan en combinación con ciclosporina, las concentraciones valle de sirolimus deben mantenerse en el rango objetivo [consulte Estudios clínicos (13), Farmacología clínica (11.3)]. Después de la interrupción de la ciclosporina en los pacientes trasplantados de riesgo inmunológico de bajo a moderado, las concentraciones valle de sirolimus deben estar entre 16 y 24 ng/mL durante el primer año después del trasplante. A partir de entonces, las concentraciones objetivo de sirolimus deben estar entre 12 y 20 ng/mL.

Los intervalos de concentración valle a las 24 horas recomendados anteriormente para sirolimus se basan en métodos cromatográficos. Actualmente, en la práctica clínica, las concentraciones totales de sirolimus en sangre se miden por metodologías cromatográficas e inmunoensayos. Dado que las concentraciones totales de sirolimus medidas en sangre dependen del tipo de ensayo utilizado, las concentraciones obtenidas por medio de estas metodologías diferentes no son intercambiables [consulte Advertencias y precauciones (5.16), Farmacología clínica (11.3)]. Deben realizarse ajustes al intervalo objetivo de acuerdo con el ensayo utilizado para determinar las concentraciones valle de sirolimus. Dado que los resultados dependen del ensayo y del laboratorio, y que estos resultados pueden cambiar con el tiempo, deben realizarse ajustes al intervalo terapéutico objetivo con un conocimiento detallado del ensayo utilizado específico del centro. Por lo tanto, debe mantenerse la comunicación con el laboratorio que realiza el ensayo. En el volumen 22 de Clinical Therapeutics, suplemento B de abril de 2000, se incluye un debateacerca de los diferentes métodos de ensayo [consulte Referencias (15)].

2.5 Pacientes con bajo peso corporal

La posología inicial de los pacientes ≥ 13 años que pesan menos de 40 kg debe ajustarse basándose en el área de superficie corporal, a 1 mg/m2/día. La dosis de carga debe ser de 3 mg/m2.

2.6 Pacientes con deterioro hepático

Se recomienda la reducción de la dosis de mantenimiento de Rapamune en aproximadamente un tercio, en los pacientes con deterioro hepático leve o moderado y en aproximadamente la mitad en los pacientes con deterioro hepático grave. No es necesario modificar la dosis de carga de Rapamune [consulte Uso en poblaciones específicas (8.5), Farmacología clínica (11.3)].

2.7 Pacientes con deterioro renal

No se necesita ajuste de la posología en los pacientes con función renal deteriorada [consulte Uso en poblaciones específicas (8.6)].


2.8 Indicaciones para la dilución y administración de Rapamune solución oral

La jeringa color ámbar para la dosis oral debe usarse para extraer la cantidad prescrita de Rapamune solución oral del frasco. Vacíe la cantidad correcta de Rapamune de la jeringa y viértala solo en un envase de vidrio o plástico que contenga al menos dos (2) onzas (1/4 de taza, 60 mL) de agua o jugo de naranja. No deben usarse otros líquidos, como jugo de toronja, para la dilución [consulte Interacciones medicamentosas (7.3), Farmacología clínica (11.3)]. Agite con vigor y tome de una sola vez. Rellene el envase con un volumen adicional [mínimo de cuatro (4) onzas (1/2 de taza, 120 mL)] de agua o jugo de naranja, agite con vigor y tome de una vez.

Rapamune solución oral contiene polisorbato 80, conocido por aumentar la tasa de extracción de di (2-etilhexil) ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC, por sus siglas en inglés)). Esto debería tenerse en cuenta durante la preparación y administración de Rapamune solución oral. Es importarte que estas recomendaciones se sigan al pie de la letra.

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES

3.1 Rapamune grageas

1 mg, grageas triangulares de color blanco, marcados con la leyenda “RAPAMUNE 1 mg” en un lado.

Excipientes:

Lactosa monohidrato: 86,4 mg

Glicerilo Monooleato (60%): 0,150 mg

4 CONTRAINDICACIONES

Rapamune está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a Rapamune [consulte Advertencias y precauciones (5.4)].

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

ADVERTENCIA: INMUNOSUPRESIÓN, NO SE RECOMIENDA EL USO EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO O PULMONAR

La inmunosupresión puede provocar mayor susceptibilidad a las infecciones y el posible desarrollo de linfomas y otras neoplasias malignas.

La inmunosupresión puede provocar mayor susceptibilidad a las infecciones y el posible desarrollo de linfomas. Únicamente médicos con experiencia en tratamiento inmunosupresor y control de pacientes con trasplante renal deben usar Rapamune® para la profilaxis de rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes renales. Los pacientes que reciben el medicamento deben ser manejados en instalaciones equipadas y por


personal con recursos adecuados de laboratorio y de soporte médico. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento deberá de tener los requisitos completos de información para el seguimiento del paciente [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].

No se establecieron la seguridad y la eficacia de Rapamune (sirolimus) como tratamiento inmunosupresor en pacientes con trasplante hepático o pulmonar y, por lo tanto, no se recomienda su administración [consulte Advertencias y precauciones (5.2, 5.3)].

Trasplante hepático: exceso de mortalidad, pérdida del injerto y trombosis de la arteria hepática (TAH)

El consumo de Rapamune en combinación con tacrolimus se asoció con el aumento de la mortalidad y pérdida de injerto en un estudio realizado en pacientes con trasplante hepático de novo. Muchos de estos pacientes tuvieron indicios de infección al momento o cerca del momento de la muerte.

En este y otro estudio en pacientes con trasplante hepático de novo, se asoció el consumo de Rapamune en combinación con ciclosporina o tacrolimus con un aumento en TAH; la mayoría de los casos de TAH ocurrió en el plazo de los 30 días posteriores al trasplante y la mayoría provocó pérdida del injerto o la muerte [consulte Advertencias y precauciones (5.2)].

Trasplante pulmonar: dehiscencia anastomótica bronquial

Se informaron casos de dehiscencia anastomótica bronquial, la mayoría mortal, en pacientes con trasplante pulmonar de novo en quienes se había usado Rapamune como parte de un régimen inmunosupresor [consulte Advertencias y precauciones (5.3)].

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.

Este medicamento puede producir dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea porque contiene glicerilo.

5.1 Mayor susceptibilidad a las infecciones y posible desarrollo de linfomas

La inmunosupresión puede provocar mayor susceptibilidad a las infecciones y el posible desarrollo de linfomas y de otras neoplasias malignas, particularmente de la piel. Los índices de linfoma/enfermedad linfoproliferativa observados en los Estudios 1 y 2 fueron de 0,7-3,2% (para los pacientes tratados con Rapamune) en comparación con 0,6-0,8% (control de azatioprina y placebo) [consulte Reacciones adversas (6.1) y (6.2)]. La sobresupresión del sistema inmunológico también puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones, entre ellas, las infecciones oportunistas como la tuberculosis, infecciones mortales y sepsis. Solamente los médicos con experiencia en tratamiento inmunosupresor y control de pacientes con trasplante de


órganos deben usar Rapamune para la profilaxis de rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes renales. Los pacientes que reciben el medicamento deben ser manejados en instalaciones equipadas y por personal con recursos adecuados de laboratorio y de soporte médico. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento debe tener la información completa requerida para el seguimiento del paciente.

5.2 Trasplante hepático: aumento de la mortalidad, pérdida de injerto y trombosis de la arteria hepática

No se establecieron la seguridad y la eficacia de Rapamune como tratamiento inmunosupresor en pacientes con trasplante hepático; por lo tanto, no se recomienda este uso. Se asoció el consumo de Rapamune con resultados adversos en pacientes después del trasplante hepático, entre ellos el aumento de la mortalidad, pérdida del injerto y trombosis de la arteria hepática (TAH).

En un estudio en pacientes con trasplante hepático de novo, se asoció el consumo de Rapamune en combinación con tacrolimus con el aumento de la mortalidad y pérdida del injerto (22% con la combinación, en comparación con 9% con tacrolimus solo). Muchos de estos pacientes tuvieron indicios de infección al momento o cerca del momento de la muerte.

En este y otro estudio en pacientes con trasplante hepático de novo, se asoció el consumo de Rapamune en combinación con ciclosporina o tacrolimus con un aumento en TAH (7% con la combinación, en comparación con 2% en el grupo de control); la mayoría de los casos de TAH ocurrió en el plazo de los 30 días posteriores al trasplante y la mayoría provocó pérdida del injerto o la muerte.

En un estudio clínico realizado en pacientes estables con trasplante hepático de 6 a 144 meses después del trasplante y que reciben un régimen basado en CNI, se observó un aumento en el número de muertes en el grupo convertido al régimen basado en Rapamune en comparación con el grupo que continuó con el régimen basado en CNI, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (3.8% en comparación con 1.4%) [consulte Estudios clínicos (13.5)].

5.3 Trasplante pulmonar: dehiscencia anastomótica bronquial

Se informaron casos de dehiscencia anastomótica bronquial, la mayoría mortal, en pacientes con trasplante pulmonar de novo en quienes se ha usado Rapamune como parte de un régimen inmunosupresor.

No se establecieron la seguridad y la eficacia de Rapamune como tratamiento inmunosupresor en pacientes con trasplante pulmonar; por lo tanto, no se recomienda este uso.

5.4 Reacciones de hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad, entre ellas las reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis por hipersensibilidad, se han asociado con la administración de Rapamune [consulte Reacciones adversas (6.6)].


5.5 Angioedema

Rapamune se asoció con el desarrollo de angioedemas. El consumo concomitante de Rapamune con otros medicamentos conocidos por provocar angioedema, tales como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), puede aumentar el riesgo de desarrollar angioedemas. Los niveles elevados de sirolimus (con uso concomitante o no de inhibidores de la ECA) pueden potenciar un angioedema [consulte Interacciones con Medicamentos (7.2)]. Enalgunos casos, el angioedema ha sido resuelto con la descontinuación o reducción de la dosis de Rapamune.

5.6 Acumulación de líquidos y deficiencia de la cicatrización de heridas

Hubo informes sobre la cicatrización de heridas deficiente o demorada en pacientes que reciben Rapamune, entre ellos, linfocele y dehiscencia de heridas [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Los inhibidores del receptor de mamífero objetivo de rapamicina (mTOR), tales como sirolimus, demostraron que, in vitro, inhiben la producción de ciertos factores de crecimiento que pueden afectar la angiogénesis, la proliferación de fibroblastos y la permeabilidad vascular. El linfocele,una complicación quirúrgica conocida del trasplante renal, ocurre significativamente más a menudo en relación a mayor dosis en el paciente tratado con Rapamune [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Deben considerarse las medidas apropiadas para minimizar estas complicaciones. Los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) mayor de 30 kg/m2 pueden tener mayor riesgo de presentar una cicatrización anormal de las heridas con base en los datos de la bibliografía médica.

También hubo informes sobre la acumulación de líquidos, entre ellos edema periférico, linfoedema, derrame pleural, ascitis y derrames pericárdicos (incluyendo, derrames hemodinámicamente significativos y taponamiento que requiere intervención en niños y adultos), en pacientes que reciben Rapamune.

5.7 Hiperlipidemia

En los Estudios 1 y 2 los aumentos del colesterol y triglicéridos séricos que requirieron tratamiento, ocurrieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Rapamune en comparación con los grupos de control de azatioprina o placebo [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Hubo más incidencias de hipercolesterolemia (43-46%) y/o hipertrigliceridemia (45-57%) en los pacientes que recibieron Rapamune en comparación con los controles que recibieron placebo (23% cada uno). Debe considerarse cuidadosamente el riesgo/beneficio en los pacientes con hiperlipidemia establecida antes de iniciar un régimen inmunosupresor incluyendoRapamune.

Debe controlarse la hiperlipidemia en todos los pacientes que reciben Rapamune. Si se detecta, deben iniciarse intervenciones tales como una dieta, actividad física y agentes reductores de lípidos, según lo describen los lineamientos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol.

En ensayos clínicos de pacientes que reciben Rapamune más ciclosporina o Rapamune después de la interrupción de la ciclosporina, hasta el 90% de los pacientes requirió tratamiento para la hiperlipidemia e hipercolesterolemia con un tratamiento antilipídico (p.ej., estatinas, fibratos). A


pesar del control antilipídico, hasta el 50% de los pacientes tuvo niveles de colesterol sérico en ayunas > 240 mg/dL y de triglicéridos por encima de los niveles recomendados. Laadministración concomitante de Rapamune e inhibidores de HMG-CoA reductasa provocó reacciones adversas tales como elevaciones de CPK (3%), mialgia (6.7%) y rabdomiólisis (<1%). En estos ensayos, la cantidad de pacientes fue demasiado pequeña y la duración del seguimiento muy breve para evaluar el impacto a largo plazo de Rapamune sobre la mortalidad cardiovascular.

Durante el tratamiento con Rapamune con o sin ciclosporina, se debe monitorizar si los pacientes tienen niveles elevados de lípidos, y debe controlarse a los pacientes a quienes se les administró un inhibidor de HMG-CoA reductasa y/o fibratos para detectar el desarrollo posible de rabdomiólisis y otros efectos adversos, según se describe en las etiquetas respectivas de estos agentes.

5.8 Deterioro en la función renal

La función renal debe controlarse de cerca durante la coadministración de Rapamune con ciclosporina, dado que la administración a largo plazo de la combinación se ha asociado con el deterioro de la función renal. Se observó que los pacientes tratados con ciclosporina y Rapamune tenían niveles más altos de creatinina sérica e índices más bajos de filtración glomerular que los pacientes tratados con ciclosporina y placebo o los controles con azatioprina (Estudios 1 y 2). El índice de disminución de la función renal en estos estudios fue mayor en los pacientes que recibieron Rapamune y ciclosporina que aquellos con tratamientos de control.

Debe considerarse el ajuste adecuado del régimen inmunosupresor, entre ellos la interrupción de Rapamune y/o ciclosporina, en los pacientes con niveles elevados o en aumento de creatinina sérica. En los pacientes con riesgo inmunológico de bajo a moderado, solamente debe considerarse la continuación del tratamiento combinado con ciclosporina durante más de 4 meses después del trasplante, cuando los beneficios superen los riesgos de esta combinación en la valoración del paciente de forma individual. Debe tenerse precaución al usar agentes (p.ej., aminoglucósidos y amfotericina B) que tienen un efecto deletéreo conocido sobre la función renal.

En los pacientes con retraso en la función del injerto, Rapamune puede demorar la recuperación de la función renal.

5.9 Proteinuria

Se recomienda el control cuantitativo periódico de la excreción urinaria de proteínas. En un estudio que evaluó la conversión de los inhibidores de calcineurina (CNI) a Rapamune en pacientes con trasplante renal en mantenimiento de 6 a 120 meses después del trasplante, se observó con frecuencia un aumento en la excreción urinaria de proteínas de 6 a 24 meses después de la conversión a Rapamune en comparación con la continuación con CNI [consulte Estudiosclínicos (13.4), Reacciones adversas (6.4)]. Los pacientes con la mayor cantidad de excreción urinaria de proteínas antes de la conversión a Rapamune fueron aquellos cuya excreción de proteínas aumentó más después de la conversión. También se informó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) como una reacción adversa surgida durante el tratamiento en 2.2%


del grupo de pacientes convertidos a Rapamune en comparación con 0,4% del grupo de pacientes que continuaron con CNI. También se informó proteinuria en el rango nefrótico (definida como la relación de proteína urinaria y creatinina de > 3.5) en 9,2% del grupo de pacientes convertidos a Rapamune en comparación con 3,7% del grupo de pacientes que continuaron con CNI. En algunos pacientes, se observó una reducción del grado de excreción urinaria de proteínas en el seguimiento individual de pacientes después de la interrupción de Rapamune. No se establecieron la seguridad y eficacia de la conversión de los inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes con trasplante renal en fase de mantenimiento.

5.10 Infecciones virales latentes

Los pacientes inmunosuprimidos tienen más riesgo de tener infecciones oportunistas, entre ellas la activación de infecciones virales latentes. Esto incluye nefropatía asociada con el virus BK, que se observó en pacientes con trasplante renal que reciben inmunosupresores, entre ellos Rapamune. Esta infección puede asociarse con desenlaces graves, entre ellos el deterioro de la función renal y pérdida del injerto renal [consulte Reacciones adversas (6.6)]. El control de los pacientes puede ayudar a detectar a los pacientes en riesgo de tener una nefropatía asociada con el virus BK. Debe considerarse la reducción en la inmunosupresión en los pacientes que desarrollan indicios de nefropatía asociada al virus BK.

Se informaron casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), a veces mortal, en pacientes tratados con inmunosupresores, entre ellos Rapamune. La LMP usualmente se presenta con hemiparesis, apatía, confusión, deficiencias cognitivas y ataxia. Los factores de riesgo de la LMP incluyen el tratamiento con terapias inmunosupresoras y deterioro de la función inmunológica. En los pacientes inmunosuprimidos, los médicos deben considerar la LMP comoun diagnóstico diferencial en los pacientes que informan síntomas neurológicos y se debe considerar la consulta con un neurólogo, según indicación clínica. Debe considerarse reducir la cantidad de inmunosupresores en los pacientes que desarrollan LMP. En los pacientes trasplantados, los médicos también deben considerar el riesgo que representa reducir la inmunosupresión para el injerto.

5.11 Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis no infecciosa

Ocurrieron casos de enfermedad pulmonar intersticial [ILD por sus siglas en inglés] (entre ellas neumonitis, neumonía organizada criptogénica o bronquiolitis obliterante con organización neumónica [BOOP por sus siglas en inglés] y fibrosis pulmonar), algunos fatales, sin etiología infecciosa identificada en pacientes que recibieron regímenes inmunosupresores, entre ellos Rapamune. En algunos casos, la ILD fue reportada con hipertensión pulmonar (incluida la hipertensión arterial pulmonar [PAH] como evento secundario). En algunas casos, la ILD se resolvió al interrumpir o reducir la dosis de Rapamune. El riesgo puede aumentar a medida que aumenta la concentración valle de sirolimus [consulte Reacciones adversas (6.6)].

5.12 Uso de novo sin ciclosporina

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de novo de Rapamune sin ciclosporina en pacientes con trasplante renal. En un estudio clínico multicéntrico, los pacientes con trasplante renal de novo tratados con Rapamune, mofetil micofenolato (MMF), esteroides y antagonistas


del receptor IL-2 tuvieron tasas de rechazo agudo significativamente más altos y tasas de muerte numéricamente mayores en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina, MMF, esteroides y antagonistas del receptor IL-2. No se observó ningún beneficio, en términos de una mejor función renal, en el grupo de tratamiento de Rapamune de novo sin ciclosporina. Estos resultados también se observaron en un grupo de tratamiento similar de otro ensayo clínico.

5.13 Riesgo aumentado de síndrome urémico hemolítico/púrpura trombótica trombocitopénica /microangiopatía trombótica inducidos por el inhibidor de calcineurina

El consumo concomitante de Rapamune con un inhibidor de calcineurina puede aumentar el riesgo de tener síndrome urémico hemolítico/púrpura trombótica trombocitopénica/microangiopatía trombótica (SUH/PTT/MAT) inducidos por el inhibidor de calcineurina [consulte Reacciones adversas (6.6)].

5.14 Profilaxis antimicrobiana

Se han reportado casos de Pneumocystis carinii en pacientes con trasplantes que no recibieron profilaxis antimicrobiana. Por lo tanto, debe administrarse profilaxis antimicrobiana para la neumonía por Pneumocystis carinii durante 1 año después del trasplante.

Se recomienda la profilaxis para el citomegalovirus (CMV) durante 3 meses después del trasplante, en particular para los pacientes con riesgo aumentado de tener enfermedad por CMV.

5.15 Toxicidad embrio-fetal

Con base en estudios animales y el mecanismo de acción [ver Farmacología clínica (11.1)], Rapamune puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. En estudios animales, los inhibidores de mTOR causaron toxicidad embrionaria/fetal cuando se administraron durante el período de organogénesis a niveles de exposiciones maternas que fueron iguales o menores que los niveles de exposiciones en humanos a la dosis inicial más baja recomendada. Aconseje a las mujeres embarazadas acerca del riesgo potencial para el feto. Aconseje a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas y que usen métodos anticonceptivos eficaces mientras usan Rapamune y durante 12 semanas después de finalizar el tratamiento [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1)].

5.16 Diferentes concentraciones mínimas (valle) de sirolimus reportadas entre metodologías cromatográficas y de inmunoensayo

Actualmente en la práctica clínica, las concentraciones totales de sirolimus en sangre se miden por diversas metodologías cromatográficas e inmunoensayos. Los valores de concentración de las muestras del paciente mediante distintos ensayos pueden no ser intercambiables [consulte Dosis y administración (2.4)].

5.17 Episodios de cáncer de piel

Los pacientes en tratamiento inmunosupresor tienen más riesgo de tener cáncer de piel. Debe limitarse la exposición a la luz solar y a los rayos ultravioletas (UV) con ropa protectora y el uso de bloqueador solar con factor de protección alto [consulte Reacciones Adversas (6.1, 6.2, 6.7)].


5.18 Interacción con inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 y/o P-gp

Evite el uso concomitante de Rapamune con inhibidores potentes de CYP3A4 y/o P-gp (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina o claritromicina) o inductores potentes de CYP3A4 y/o P-gp (tales como rifampicina o rifabutina) [consulte Interacciones farmacológicas (7.2)].

6 REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas indicadas a continuación se discuten con más detalle en otras secciones de esta ficha técnica.

Mayor susceptibilidad a las infecciones, linfoma y neoplasias malignas [consulte Advertencia del envase, Advertencias y precauciones (5.1)]

Aumento de la mortalidad, pérdida del injerto y trombosis de la arteria hepática en pacientes con trasplante hepático [consulte Advertencia del envase, Advertencias y precauciones (5.2)]

Dehiscencia anastomótica bronquial en pacientes con trasplante pulmonar [consulte Advertencia del envase, Advertencias y precauciones (5.3)]

Reacciones de hipersensibilidad [consulte Advertencias y precauciones (5.4)]

Dermatitis exfoliativa [consulte Advertencias y precauciones (5.4)]

Angioedema [consulte Advertencias y precauciones (5.5)]

Acumulación de líquidos y deterioro de la cicatrización de heridas [consulte Advertencias y precauciones (5.6)]

Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia [consulte Advertencias y precauciones (5.7)]

Disminución de la función renal con la combinación a largo plazo de ciclosporina con Rapamune [consulte Advertencias y precauciones (5.8)]

Proteinuria [consulte Advertencias y precauciones (5.9)]

Enfermedad pulmonar intersticial [consulte Advertencias y precauciones (5.11)]

Riesgo aumentado de tener SUH/PTT/MAT inducido por inhibidores de calcineurina[consulte Advertencias y precauciones (5.13)].

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 30%) observadas con Rapamune en estudios clínicospara la profilaxis de rechazo de órganos en receptores de trasplante renal son: edema periférico, hipertrigliceridemia, hipertensión, hipercolesterolemia, aumento de creatinina, estreñimiento, dolor abdominal, diarrea, dolor de cabeza, fiebre, infecciones en el tracto urinario, anemia, náuseas, artralgia, dolor y trombocitopenia.

Las siguientes reacciones adversas provocaron un índice de interrupción de > 5% en los ensayos clínicos para la profilaxis de rechazo de órganos: aumento de creatinina, hipertrigliceridemia y PTT.


6.1 Experiencia en estudios clínicos en profilaxis de rechazo de órganos después del trasplante renal

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de Rapamune solución oral para la prevención del rechazo de órganos después del trasplante renal en dos ensayos multicéntricos, con asignación aleatoria, de doble ciego y controlados [consulte Estudios clínicos (13.1)]. Los perfiles de seguridad fueron similares en los dos estudios.

En la Tabla 1 se presenta la incidencia de las reacciones adversas en el ensayo multicéntrico, con asignación aleatoria, de doble ciego, controlado con placebo (Estudio 2), donde 219 pacientes con trasplante renal recibieron Rapamune solución oral 2 mg/día, 208 recibieron Rapamune solución oral 5 mg/día y 124 recibieron placebo. La población del estudio tenía una edad media de 46 años (intervalo de 15 a 71 años), la distribución fue de 67% de hombres y la distribución racial fue: raza blanca (78%), raza negra (11%), asiáticos (3%), hispanos (2%) y otros (5%). Todos los pacientes fueron tratados con ciclosporina y corticosteroides. Los datos (≥ 12 meses después del trasplante) que se presentan en la siguiente tabla muestran las reacciones adversas que ocurrieron en al menos uno de los grupos de tratamiento con Rapamune, con una incidencia de ≥ 20%.

El perfil de seguridad de las grageas no fue diferente al perfil de la formulación de solución oral [consulte Estudios clínicos (13.1)].

En general, las reacciones adversas relacionadas con la administración de Rapamune dependieron de la dosis/concentración. Aunque se demostró que una dosis de mantenimiento diaria de 5 mg, con una dosis de carga de 15 mg, es segura y efectiva, no se pudo establecer una ventaja en la eficacia sobre la dosis de 2 mg para los pacientes con trasplante renal. Los pacientes que reciben 2 mg de Rapamune solución oral por día demostraron un perfil de seguridad global mejor que el de los pacientes que recibieron 5 mg de Rapamune solución oral por día.

Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, los índices de reacciones adversas observados en un ensayo clínico de un medicamento no pueden compararse directamente con los índices de ensayos clínicos del mismo u otro medicamento, y pueden no reflejar los índices observados en la práctica.

TABLA 1: REACCIONES ADVERSAS QUE OCURREN CON UNA FRECUENCIA DE ≥ 20% EN AL MENOS UNO DE LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO CON RAPAMUNE EN UN ESTUDIO DE PROFILAXIS DE RECHAZO DEL ÓRGANO DESPUÉS DEL TRASPLANTE RENAL (%) ≥ 12 MESES DESPUÉS DEL TRASPLANTE (ESTUDIO 2)a

–––Rapamune solución oral–––

2 mg/día 5 mg/día Placebo

Reacción adversa (n = 218) (n = 208) (n = 124)

Edema periférico 54 58 48

Hipertrigliceridemia 45 57 23

Hipertensión 45 49 48

Hipercolesterolemia 43 46 23

Creatinina aumentada 39 40 38

Estreñimiento 36 38 31

Dolor abdominal 29 36 30


TABLA 1: REACCIONES ADVERSAS QUE OCURREN CON UNA FRECUENCIA DE ≥ 20% EN AL MENOS UNO DE LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO CON RAPAMUNE EN UN ESTUDIO DE PROFILAXIS DE RECHAZO DEL ÓRGANO DESPUÉS DEL TRASPLANTE RENAL (%) ≥ 12 MESES DESPUÉS DEL TRASPLANTE (ESTUDIO 2)a

–––Rapamune solución oral–––

2 mg/día 5 mg/día Placebo

Reacción adversa (n = 218) (n = 208) (n = 124)

Diarrea 25 35 27

Dolor de cabeza 34 34 31

Fiebre 23 34 35

Infección en el tracto urinario 26 33 26

Anemia 23 33 21

Náuseas 25 31 29

Artralgia 25 31 18

Trombocitopenia 14 30 9

Dolor 33 29 25

Acné 22 22 19

Erupción 10 20 6

Edema 20 18 15

a: Los pacientes recibieron ciclosporina y corticosteroides.

Las siguientes reacciones adversas fueron informadas con menos frecuencia (≥ 3%, pero < 20%)

Organismo completo: Sepsis, linfocele, herpes zóster, herpes simple.

Cardiovascular: Tromboembolia venosa (como por ejemplo, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda), taquicardia.

Aparato digestivo: Estomatitis.

Sistema hematológico y linfático: Púrpura trombótica trombocitopénica /síndrome urémico hemolítico (PTT/SUH), leucopenia.

Metabolismo/Nutrición: Cicatrización anormal, aumento de la deshidrogenasa láctica (DHL), hipopotasemia, diabetes mellitus.

Sistema musculoesquelético: Necrosis ósea.

Aparato respiratorio: Neumonía, epistaxis.

Piel: Melanoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular.

Aparato urogenital: Pielonefritis, deterioro de la función renal (aumento de la creatinina) en combinación a largo plazo de ciclosporina con Rapamune [consulte Advertencias y precauciones (5.8)], quiste ovárico, trastornos menstruales (entre ellos amenorrea y menorragia).

Las reacciones adversas que ocurrieron con menos frecuencia (< 3%) fueron: linfoma/trastorno linfoproliferativo después del trasplante, infecciones micobacterianas (entre ellas M. tuberculosis), pancreatitis, citomegalovirus (CMV) y virus Epstein-Barr.

Nivel aumentado de colesterol y triglicéridos séricos

El consumo de Rapamune en pacientes con trasplante renal se asoció con un nivel aumentado de colesterol y triglicéridos séricos que puede requerir tratamiento.


En los Estudios 1 y 2, en pacientes con trasplante renal de novo que comenzaron el estudio con nivel de colesterol sérico total < 200 mg/dL en ayunas, triglicéridos séricos totales < 200 mg/dLen ayunas, hubo una incidencia mayor de hipercolesterolemia (colesterol sérico en ayunas > 240 mg/dL) o hipertrigliceridemia (triglicéridos séricos en ayunas > 500 mg/dL), respectivamente, en pacientes que recibieron Rapamune 2 mg y Rapamune 5 mg en comparación con los controles de azatioprina y placebo.

Fue necesario el tratamiento de la hipercolesterolemia de aparición reciente con agentes reductores de lípidos en 42-52% de los pacientes inscritos en los grupos de Rapamune de los Estudios 1 y 2 en comparación con 16% de los pacientes en el grupo de placebo y 22% de los pacientes en el grupo de azatioprina. En otros estudios de Rapamune en pacientes con trasplante renal, hasta un 90% de los pacientes requirió tratamiento para la hiperlipidemia y la hipercolesterolemia con terapia antilipídica (p.ej., estatinas, fibratos). A pesar del control antilipídico, hasta el 50% de los pacientes tuvo niveles de colesterol sérico en ayunas > 240 mg/dL y triglicéridos por encima de los niveles recomendados [consulte Advertencias y precauciones (5.7)].

Cicatrización anormal

Los eventos de cicatrización anormal después del trasplante incluyeron dehiscencia facial, hernia incisional e interrupción de la anastomosis (p.ej., herida, vascular, tracto respiratorio, uretral, biliar).

Neoplasias malignas

La Tabla 2 resume la incidencia de las neoplasias malignas en los dos ensayos controlados (Estudios 1 y 2) para la prevención del rechazo agudo [consulte Estudios clínicos (13.1)].

A los 24 meses (Estudio 1) y 36 meses (Estudio 2) posteriores al trasplante, no hubo diferencias importantes entre los grupos de tratamiento.


TABLA 2: INCIDENCIA (%) DE NEOPLASIAS MALIGNAS EN EL ESTUDIO 1 (24 MESES) Y EL ESTUDIO 2 (36 MESES) DESPUÉS DEL TRASPLANTEa,b

Neoplasia maligna

Rapamune Soluciónoral

2 mg/díaRapamune Solución oral

5 mg/díaAzatioprina

2-3mg/kg/día Placebo

Estudio 1(n = 284)

Estudio 2(n = 227)

Estudio 1(n = 274)

Estudio 2(n = 219) Estudio 1(n = 161)

Estudio 2(n = 130)

Linfoma/enfermedad linfoproliferativa

0.7 1.8 1.1 3.2 0.6 0.8

Cáncer de piel

Cualquier célula escamosac

0.4 2.7 2.2 0.9 3.8 3.0

Cualquier célula basalc 0.7 2.2 1.5 1.8 2.5 5.3

Melanoma 0.0 0.4 0.0 1.4 0.0 0.0

Varios/No especificado 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.8

Total 1.1 4.4 3.3 4.1 4.3 7.7

Otras malignidades 1.1 2.2 1.5 1.4 0.6 2.3

a: Los pacientes recibieron ciclosporina y corticosteroides.b: Incluye a pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma prematura.c: Los pacientes pueden contarse en más de una categoría.

6.2 Rapamune después de la interrupción de la ciclosporina

La incidencia de las reacciones adversas se determinó durante 36 meses en un ensayo multicéntrico, controlado y con asignación aleatoria (Estudio 3), donde 215 pacientes con trasplante renal recibieron Rapamune como régimen de mantenimiento después de la interrupción de la ciclosporina, y 215 pacientes recibieron tratamiento de Rapamune y ciclosporina [consulte Estudios clínicos (13.2)]. Todos los pacientes fueron tratados con corticosteroides. El perfil de seguridad antes de la aleatorización (inicio de la interrupción de la ciclosporina) fue similar al de los grupos de Rapamune 2 mg en los Estudios 1 y 2.

Después de la aleatorización (a los 3 meses), los pacientes a quienes se les eliminó la ciclosporina del tratamiento experimentaron incidencias más altas de las siguientes reacciones adversas: pruebas de función hepática anormales (entre ellas AST/SGOT aumentada y ALT/SGPT aumentada), hipopotasemia, trombocitopenia y cicatrización anormal. A la inversa, la incidencia de los siguientes eventos adversos fue mayor en los pacientes que continuaron recibiendo ciclosporina que en los pacientes a quienes se les retiró la ciclosporina del tratamiento: hipertensión, toxicidad por la ciclosporina, aumento de la creatinina, función renal anormal, nefropatía tóxica, edema, hiperpotasemia, hiperuricemia e hiperplasia en las encías. La presión arterial sistólica y diastólica media mejoró significativamente después de la interrupción de la ciclosporina.

Neoplasias malignas

La incidencia de la neoplasia maligna en el Estudio 3 [consulte Estudios clínicos (13.2)] se presenta en la Tabla 3.

En el Estudio 3, la incidencia del linfoma/enfermedad linfoproliferativa fue similar en todos los grupos de tratamiento. La incidencia global de la neoplasia maligna fue mayor en los pacientes


que recibieron Rapamune más ciclosporina en comparación con los pacientes a quienes se les retiró la ciclosporina. No pudieron sacarse conclusiones en relación con estas diferencias sobre la incidencia de la neoplasia maligna porque el Estudio 3 no estaba diseñado para considerar los factores de riesgo de las neoplasia maligna ni para seleccionar sistemáticamente a los sujetos en base a las neoplasia maligna. Además, más pacientes en el grupo de Rapamune y ciclosporina tenían antecedentes de cáncer de piel antes del trasplante.

TABLA 3: INCIDENCIA (%) DE NEOPLASIAS MALIGNAS EN EL ESTUDIO 3 (ESTUDIO DE INTERRUPCIÓN DE CICLOSPORINA) 36 MESES DESPUÉS DEL TRASPLANTEa,b

Neoplasia maligna No aleatorizados

(n = 95)

Tratamiento con Rapamune yciclosporina

(n = 215)

Rapamune seguido de supresión de ciclosporina

(n = 215)

Linfoma/enfermedad linfoproliferativa

1.1 1.4 0.5

Cáncer de piel

Cualquier célula escamosac 3.2 3.3 2.3

Cualquier célula basalc 3.2 6.5 2.3

Melanoma 0.0 0.5 0.0

Varios/No especificado 1.1 0.9 0.0

Total 4.2 7.9 3.7

Otras neoplasias malignas 3.2 3.3 1.9

a: Los pacientes recibieron ciclosporina y corticosteroides.b: Incluye a pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma prematura.c: Los pacientes pueden contarse en más de una categoría.

6.3 Pacientes con trasplante renal con alto riesgo inmunológico

Se evaluó la seguridad en 224 pacientes que recibieron al menos una dosis de sirolimus con ciclosporina [consulte Estudios clínicos (13.3)]. En general, la incidencia y naturaleza de las reacciones adversas fueron similares a las observadas en estudios previos de combinación con Rapamune. La incidencia de la neoplasia maligna fue de 1.3% a los 12 meses.

6.4 Conversión de los inhibidores de calcineurina a Rapamune en la población con trasplante renal en mantenimiento

No se establecieron la seguridad y eficacia de la conversión de los inhibidores de la calcineurina a Rapamune en la población con trasplante renal en fase de mantenimiento [consulte Estudios clínicos (13.4)]. En un estudio que evaluó la seguridad y eficacia de la conversión de los inhibidores de la calcineurina a Rapamune (concentraciones iniciales objetivo de sirolimus de 12-20 ng/mL y luego de 8-20 ng/mL, por ensayo cromatográfico) en pacientes con trasplante renal en fase de mantenimiento, se detuvo el reclutamiento en un subconjunto de pacientes (n = 87) con un índice de filtración glomerular en el momento basal de menos de 40 mL/min. En este estrato del grupo de tratamiento con Rapamune hubo un índice mayor de eventos adversos graves, entre ellos neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte.

El subconjunto de pacientes con un índice de filtración glomerular en el momento basal de menos de 40 mL/min tuvo 2 años de seguimiento después de la aleatorización. En esta población, el índice de neumonía fue de 25.9% (15/58) versus 13.8% (4/29), el de pérdida del injerto (sin incluir los casos de muerte con pérdida del injerto funcional) fue de 22.4% (13/58)


versus 31.0% (9/29), y el de muerte, de 15.5% (9/58) versus 3.4% (1/29) en el grupo de conversión de sirolimus y continuación con CNI, respectivamente.

En el subconjunto de pacientes con un índice de filtración glomerular basal mayor de 40 mL/min, no hubo beneficio asociado con la conversión en relación con la mejora en la función renal y una incidencia mayor de la proteinuria en el grupo de conversión de Rapamune.

En términos generales, en este estudio se observó un aumento quintuplicado en los informes de tuberculosis entre los grupos de tratamiento con sirolimus 2.0% (11/551) y el comparador 0,4% (1/273) con un esquema de aleatorización de 2:1.

En un segundo estudio que evaluó la seguridad y eficacia de la conversión de tacrolimus a Rapamune de 3 a 5 meses después del trasplante de riñón, se observó una tasa más alta de eventos adversos, interrupciones debido a eventos adversos, rechazo agudo y diabetes mellitus de aparición reciente luego de la conversión a Rapamune. Tampoco hubo beneficios con respecto a la función renal y se observó una mayor incidencia de proteinuria luego de la conversión a sirolimus [consulte Estudios clínicos (13.4)].

6.5 Pacientes pediátricos con trasplante renal

Se evaluó la seguridad en un ensayo clínico controlado en pacientes pediátricos (< 18 años de edad) con trasplante renal, considerados de alto riesgo inmunológico, definidos como pacientes con antecedentes de uno o más episodios de rechazo a corto plazo del aloinjerto y/o la presencia de nefropatía de larga duración del aloinjerto en una biopsia renal [consulte Estudios clínicos (13.6)]. El consumo de Rapamune en combinación con inhibidores de calcineurina y corticosteroides se asoció con una incidencia mayor de deterioro de la función renal (aumento de la creatinina) en comparación con el tratamiento basado en inhibidores de calcineurina, anomalías en los niveles de lípidos séricos (entre ellos, aunque no de forma exclusiva, aumento de triglicéridos y colesterol séricos) e infecciones en el tracto urinario.

6.6 Experiencia de postcomercialización

Se identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Rapamune en pacientes con trasplantes. Dado que estas reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con certeza la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Organismo completo: Linfoedema.

Cardiovascular: Derrame pericárdico (como por ejemplo, derrames hemodinámicamente importantes y taponamiento que requiere intervención en niños y adultos) y acumulación de líquidos.

Aparato digestivo: Ascitis.

Sistema hematológico y linfático: Pancitopenia, neutropenia.

Trastornos hepatobiliares: Hepatotoxicidad, como por ejemplo, necrosis hepática mortal, con concentraciones valle elevadas de sirolimus.


Sistema inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad, como por ejemplo, reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema y vasculitis por hipersensibilidad [consulte Advertencias y precauciones (5.4)].

Infecciones: Tuberculosis. Se observó nefropatía asociada al virus BK en los pacientes que recibieron inmunosupresores, entre ellos, Rapamune. Esta infección puede asociarse con resultados graves, entre ellos el deterioro de la función renal y pérdida del injerto renal. Se informaron casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), a veces mortal, en pacientes tratados con inmunosupresores, entre ellos Rapamune [consulte Advertencias y precauciones (5.10)]. Enterocolitis por Clostridium difficile.

Metabolismo/Nutrición: Pruebas de función hepática anormal, AST/SGOT aumentada, ALT/SGPT aumentada, hipofosfatemia, hiperglicemia, diabetes mellitus.

Sistema nervioso: Síndrome de encefalopatía posterior reversible.

Aparato respiratorio: Ocurrieron casos de enfermedad pulmonar intersticial (entre ellas neumonitis, neumonía organizada con bronquiolitis obliterante [BOOP por sus siglas en inglés] y fibrosis pulmonar), algunos fatales, sin etiología infecciosa identificada en pacientes que recibieron regímenes inmunosupresores, entre ellos Rapamune. En algunos casos, la enfermedad pulmonar intersticial se resolvió al interrumpir o reducir la dosis de Rapamune. El riesgo puede aumentar a medida que aumenta la concentración valle de sirolimus [consulte Advertencias y precauciones (5.11)]; hemorragia pulmonar; derrame pleural; proteinosis alveolar.

Piel: Carcinoma neuroendocrino de piel (carcinoma de células de Merkel) [consulte Advertencias y Precauciones (5.17)], dermatitis exfoliativa [consulte Advertencias y precauciones (5.4)].

Urogenital: Síndrome nefrótico, proteinuria, glomeruloesclerosis segmentaria focal, quistes ováricos, trastornos menstruales (entre ellos amenorrea y menorragia). Se informó azoospermia con el consumo de Rapamune y, en la mayoría de los casos, fue reversible al interrumpir Rapamune.

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Sirolimus es conocido por ser un sustrato del citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) y la glucoproteína P (P-gp). Los inductores de CYP3A4 y P-gp pueden reducir las concentraciones de sirolimusmientras que los inhibidores de CYP3A4 y P-gp puede aumentar las concentraciones de sirolimus.

7.1 Uso con ciclosporina

Se demostró que la ciclosporina, un sustrato e inhibidor de CYP3A4 y P-gp, aumenta las concentraciones de sirolimus cuando se coadministra con sirolimus. A fin de disminuir el efecto de esta interacción con la ciclosporina, se recomienda tomar Rapamune 4 horas después de la administración de la ciclosporina solución oral (MODIFICADA) y/o ciclosporina cápsulas (MODIFICADA). Si se interrumpe la ciclosporina del tratamiento combinado con Rapamune, se necesitan dosis más altas de Rapamune para mantener los intervalos de concentración valle de sirolimus recomendados [consulte Dosis y administración (2.2), Farmacología clínica (11.3)].


7.2 Inductores e inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp

Evite el consumo concomitante de sirolimus con inductores potentes (p.ej., rifampicina, rifabutina) e inhibidores potentes (p.ej., ketoconazol, voriconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina, claritromicina) de CYP3A4 y P-gp. Debe considerarse el uso de agentes alternativos con una interacción potencial más leve con sirolimus [consulte Advertencias y precauciones (5.18), Farmacología clínica (11.3)].

7.3 Jugo de toronja

Dado que el jugo de toronja inhibe el metabolismo de sirolimus mediado por CYP3A4, no debe tomarse con Rapamune ni ser usado para diluirlo [consulte Dosis y administración (2.8), Interacciones farmacológicas (7.3), Farmacología clínica (11.3)].

7.4 Inductores o inhibidores débiles y moderados de CYP3A4 y P-gp

Debe tenerse precaución al usar sirolimus con medicamentos o agentes moduladores de CYP3A4 y P-gp. La posología de Rapamune y/o del medicamento coadministrado puede necesitar un ajuste [consulte Farmacología clínica (11.3)].

Medicamentos que podrían aumentar las concentraciones sanguíneas de sirolimus:

Bromocriptina, cimetidina, cisaprida, clotrimazol, danazol, diltiazem, fluconazol, inhibidores de la proteasa (p.ej., VIH y hepatitis C que incluyen medicamentos tales comoritonavir, indinavir, boceprevir, y telaprevir), metoclopramida, nicardipina, troleandomicina, verapamil

Medicamentos y otros agentes que podrían reducir las concentraciones de sirolimus:

Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifapentina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Medicamentos con concentraciones que podrían aumentar cuando se administran con Rapamune:

Verapamil

7.5 Vacunas

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a las vacunas. Por lo tanto, durante el tratamiento con Rapamune, las vacunas pueden ser menos efectivas. Debe evitarse el uso de vacunas activas incluyendo, aunque no de forma exclusiva, las vacunas contra el sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y fiebre tifoidea (TY21a).

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Embarazo categoría C: Sirolimus resultó ser tóxico para el embrión/feto en ratas cuando se administró en dosis de aproximadamente 0.2 a 0.5 veces las dosis humanas (ajustadas según el área de superficie corporal). La toxicidad embrionaria/fetal se manifestó como mortalidad y pesos fetales reducidos (con demoras asociadas en la osificación esquelética). Sin embargo, no se


observó teratogénesis. En combinación con ciclosporina, la mortalidad embrionaria/fetal de las ratas fue mayor que con sirolimus solo. No hubo efectos sobre el desarrollo del conejo con una posología tóxica para la madre de aproximadamente 0.3 a 0.8 veces las dosis humanas (ajustadas según el área de superficie corporal). No hubo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debe iniciarse una anticoncepción efectiva antes del tratamiento con Rapamune, durante el tratamiento con Rapamune y durante 12 semanas después de la interrupción del tratamiento con Rapamune.

8.2 Madres en periodo de lactancia

Sirolimus se excreta en cantidades pequeñas en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si sirolimus se excreta en la leche humana. Se desconocen los perfiles de farmacocinética y seguridad de sirolimus en los bebés. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de las reacciones adversas de sirolimus en los bebés lactantes, debe tomarse una decisión sobre si se debe suspender la lactancia o el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

8.3 Uso pediátrico

Trasplante renal

No se establecieron la seguridad y la eficacia de Rapamune en pacientes pediátricos < 13 años.

Se establecieron la seguridad y la eficacia de Rapamune solución oral y Rapamune grageas para la profilaxis de rechazo de órgano en trasplante renal en niños ≥ 13 años considerados de riesgo inmunológico de bajo a moderado. El uso de Rapamune solución oral y Rapamune grageas en esta subpoblación de niños ≥ 13 años está respaldado con evidencia de ensayos adecuados y bien controlados de Rapamune solución oral en adultos con datos farmacocinéticos adicionales en pacientes pediátricos con trasplante renal [consulte Farmacología clínica (11.3)].

La información de seguridad y eficacia de un ensayo clínico controlado en pacientes pediátricosy adolescentes (< 18 años de edad) con trasplante renal considerados de alto riesgo inmunológico, definidos como pacientes con antecedentes de uno o más episodios de rechazo a corto plazo y/o presencia de nefropatía de larga duración del aloinjerto, no respalda el consumo a largo plazo de Rapamune solución oral o grageas en combinación con inhibidores de la calcineurina o corticosteroides debido a la incidencia mayor de anomalías lipídicas y deterioro de la función renal asociados con estos regímenes inmunosupresores en comparación con los inhibidores de la calcineurina, sin un beneficio mayor en relación con el rechazo a corto plazo, la sobrevida del injerto o la sobrevida del paciente [consulte Estudios clínicos (13.6)].

8.4 Uso geriátrico

Los estudios clínicos de Rapamune solución oral o grageas no incluyeron cantidades suficientes de pacientes ≥ 65 años para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes. Los datos que corresponden a las concentraciones valle de sirolimus sugieren que no es necesario realizar ajustes de dosis de acuerdo con la edad para los pacientes renales geriátricos. No se identificaron diferencias entre pacientes de edad avanzada y más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe decidirse con precaución,


generalmente comenzando por el extremo más bajo del intervalo de dosis, que refleja la mayor frecuencia de función hepática o cardíaca disminuida, y de la enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

8.5 Pacientes con deterioro hepático

En pacientes con deterioro hepático debe reducirse la dosis de mantenimiento de Rapamune [consulte Dosis y administración (2.6), Farmacología clínica (11.3)].

8.6 Pacientes con deterioro renal

No se requiere ajuste de la posología en pacientes con deterioro renal [consulte Dosis y administración (2.7), Farmacología clínica (11.3)].

9 SOBREDOSIS

Se recibieron informes de sobredosis con Rapamune; sin embargo, la experiencia es limitada. En general, los efectos adversos de la sobredosis son consistentes con los enumerados en la sección de reacciones adversas [consulte Reacciones adversas (6)].

Deben seguirse las medidas de respaldo generales en todos los casos de sobredosis. Dada la baja solubilidad en agua y la alta unión de sirolimus a los eritrocitos y proteínas plasmáticas, se prevé que el sirolimus no es significativamente dializable en ninguna medida. En ratones y ratas, el DL

50 oral a corto plazo fue mayor de 800 mg/kg.

10 DESCRIPCIÓN

Rapamune (sirolimus) es un agente inmunosupresor. Sirolimus es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus. El nombre químico de sirolimus (también conocido como rapamicina) es (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]oxaazaciclohentriacontina-1,5,11,28,29 (4H,6H,31H)-pentona. Su fórmula molecular es C51H79NO13 y su peso molecular es de 914.2. La fórmula estructural de sirolimus se muestra abajo.

Sirolimus es un polvo blanco a blancuzco, insoluble en agua, pero soluble en alcohol bencílico, cloroformo, acetona y acetonitrilo.


Rapamune está disponible para administración oral como grageas triangulares de color blanco que contienen 1 mg de sirolimus.

Los ingredientes inactivos en las grageas de Rapamune incluyen: sacarosa, lactosa, polietilenglicol 8000, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, esmalte farmacéutico, talco, dióxido de titanio, estearato de magnesio, povidona, poloxámero 188, polietilenglicol 20000, monooleato de glicerilo, cera de carnauba, dl-alfa tocoferol y otros ingredientes. La concentración posológica de 0.5 mg también contiene óxido de hierro (férrico) amarillo y óxido de hierro (férrico) marrón.

11 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA10.

11.1 Mecanismo de acción

Sirolimus inhibe la activación y proliferación de linfocitos T que ocurren en respuesta a la estimulación antigénica y citoquina (Interleucina [IL]-2, IL-4, e IL-15) por un mecanismo de acción distinto de otros inmunosupresores. Sirolimus también inhibe la producción de anticuerpos. En las células, sirolimus se une a las inmunofilinas, FK proteína de unión tipo 12 (FKBP-12), para generar un complejo inmunosupresor. El complejo FKBP-12:sirolimus no tiene efecto alguno en la actividad de la calcineurina. Este complejo se une e inhibe la activación del receptor de mamífero objetivo de rapamicina (mTOR), una quinasa reguladora clave. Esta inhibición suprime la proliferación de células T activadas por citoquinas, inhibiendo la progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular.

Estudios en modelos experimentales muestran que sirolimus prolonga la sobrevida de los aloinjertos (renal, cardíaco, de piel, de islote, de intestino delgado, pancreático-duodenal y de médula ósea) en ratones, ratas, cerdos y/o primates. Sirolimus revierte el rechazo agudo de aloinjertos renales y cardíacos en ratas y prolonga la sobrevida del injerto en ratas presensibilizadas. En algunos estudios, el efecto inmunosupresor del sirolimus perdura hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento. Este efecto de tolerancia es específico para el aloantígeno.

En modelos de enfermedad autoinmune en roedores, el sirolimus suprime los eventos con mediación inmune asociados con lupus eritematoso sistémico, artritis inducida por colágeno, diabetes autoinmune tipo I, miocarditis autoinmune, encefalomielitis experimental alérgica, enfermedad del injerto versus el huésped y uveoretinitis autoinmune.

11.2 Farmacodinámica

Rapamune por administración oral, en dosis de 2 mg/día y 5 mg/día, redujo significativamente la incidencia de rechazo de órganos en pacientes con riesgo inmunológico de trasplante renal de bajo a moderado a los 6 meses posteriores al trasplante en comparación ya sea con azatioprina o placebo [ver Estudios clínicos (13.1)]. No hubo ventaja de eficacia demostrable de una dosis de mantenimiento diaria de 5 mg con una dosis de carga de 15 mg por sobre una dosis diaria de mantenimiento de 2 mg con una dosis de carga de 6 mg. El control clínico del medicamento debe


ser utilizado para mantener los niveles del medicamento sirolimus en el rango objetivo [ver Dosis y administración (2.4)].

11.3 Farmacocinética

La actividad farmacocinética de sirolimus se determinó luego de la administración oral en sujetos sanos, pacientes pediátricos, pacientes con deterioro hepático y pacientes con trasplantes renales.

Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus en pacientes adultos con trasplante renal con riesgo inmunológico de bajo a moderado luego de varias dosis de Rapamune de 2 mg diarias, en combinación con ciclosporina y corticosteroides, se encuentran resumidos en la Tabla 4.

TABLA 4: PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DEL ESTADO ESTACIONARIO DE SIROLIMUS(MEDIA ± DE) EN PACIENTES ADULTOS QUE PRESENTAN RIESGO INMUNOLÓGICO DE BAJO A

MODERADO CON TRASPLANTES RENALES LUEGO DE INICIAR TRATAMIENTO CON RAPAMUNE DE 2 MG DIARIOSa,b

Dosis múltiple (dosis diaria)

Solución Grageas

Cmáx. (ng/mL) 14.4 ± 5.3 15.0 ± 4.9

tmáx. (h) 2.1 ± 0.8 3.5 ± 2.4

Área bajo la curva (AUC) (ng•h/mL) 194 ± 78 230 ± 67

Cmín. (ng/mL)c 7.1 ± 3.5 7.6 ± 3.1

CL/F (mL/h/kg) 173 ± 50 139 ± 63

a: En presencia de ciclosporina administrada 4 horas antes de la dosis de Rapamune.b: Según datos recabados en los meses 1 y 3 luego del trasplante.c: Promedio Cmín. por 6 meses.

Las concentraciones valle totales de sirolimus en sangre, determinadas por el ensayo LC/MS/MS, en pacientes con trasplantes renales, estuvieron significativamente correlacionadas con AUCτ,ss. Tras la administración repetida dos veces por día sin una carga inicial en un estudio de dosis múltiples, el promedio por concentración de sirolimus aumenta aproximadamente de 2 a 3 veces a lo largo de los 6 días iniciales del tratamiento, momento en el cual se alcanza un estado estable. Una dosis de carga de 3 veces la dosis de mantenimiento proporcionará concentraciones de estado casi estable en 1 día en la mayoría de los pacientes [ver Dosis y administración (2.3, 2.4), Advertencias y precauciones (5.16)].

Absorción

Luego de la administración de Rapamune solución oral, los tiempos medios de la concentración máxima (tmáx.) de sirolimus es de aproximadamente 1 hora y de 2 horas en sujetos sanos y en pacientes con trasplantes renales, respectivamente. La disponibilidad sistémica de sirolimus es baja, y se estimó aproximadamente en un 14% luego de la administración de Rapamune solución oral. En sujetos sanos, la biodisponibilidad media de sirolimus tras la administración de las grageas es aproximadamente un 27% mayor en relación con la solución. Las grageas de sirolimus no son bioequivalentes a la solución; sin embargo, se demostró una equivalencia clínica en el nivel de la dosis de 2 mg. Las concentraciones de sirolimus, tras la administración


de Rapamune solución oral a pacientes con trasplante renal estables, son proporcionales a las dosis de entre 3 y 12 mg/m2.

Efectos de los alimentos

Para minimizar la variabilidad en las concentraciones de sirolimus, tanto la presentación de Rapamune solución oral como en grageas deben ser ingeridas consistentemente con o sin alimentos [ver Dosis y administración (2)]. En sujetos sanos, una comida rica en grasa (861,8 Kcal, 54,9% Kcal proveniente de grasas) aumentó la media total de exposición (área bajo la curva (AUC)) de sirolimus de 23 a 35% en comparación con el ayuno. El efecto de los alimentos sobre la media de la Cmax. de sirolimus fue inconsistente dependiendo de la forma farmacéuticade Rapamune evaluada.

Distribución

La proporción media (± DE) de sirolimus de sangre a plasma fue de 36 ± 18 en pacientes estables con aloinjerto renal, indicando que sirolimus es extensamente distribuido hacia los elementos formes de la sangre. El volumen medio de distribución (Vss/F) de sirolimus es de 12 ± 8 L/kg. Sirolimus está ligado de manera extensa (en aproximadamente un 92%) a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina sérica (97%), a la glucoproteína ácida α1 y a las lipoproteínas.

Metabolismo

Sirolimus es un sustrato tanto para el CYP3A4 como para la glucoproteína P. Sirolimus es extensamente metabolizado por la pared intestinal y por el hígado, y se somete contra transporte desde los enterocitos del intestino delgado hacia la luz intestinal. Los inhibidores del CYP3A4 y de la glucoproteína P aumentan las concentraciones de sirolimus. Los inductores de la CYP3A4 y de la glucoproteína P disminuyen las concentraciones de sirolimus [ver Advertencias y precauciones (5.18) e Interacciones medicamentosas (7)]. Sirolimus es extensamente metabolizado por o-desmetilación y/o hidroxilación. Se puede identificar siete (7) metabolitosprincipales en sangre completa, como por ejemplo hidroxilados, desmetil e hidroxidesmetilados. Algunos de estos metabolitos también son detectables en muestras plasmáticas, fecales y urinarias. Sirolimus es el principal componente en sangre humana completa y contribuye a más del 90% de la actividad inmunosupresora.

Excreción

Después de una dosis única de [14C] sirolimus solución oral en voluntarios sanos, la mayoría (91%) de la radiactividad fue recuperada de las heces, y solamente una cantidad menor (2.2%) fue excretada en la orina. La media ± DE de la vida media terminal de eliminación (t½) de sirolimus después de la administración de dosis múltiples de solución en pacientes estables con trasplante renal fue estimada en aproximadamente 62 ± 16 horas.


Concentraciones de sirolimus (cromatográficamente equivalente) observadas en los estudios clínicos de fase 3

Las siguientes concentraciones de sirolimus (cromatográficamente equivalente) fueron observadas en los estudios clínicos de fase 3 para la profilaxis de rechazo de órganos en pacientes con trasplante renal de novo [ver Estudios clínicos (13)].

TABLA 5: CONCENTRACIONES VALLE TOTALES DE SIROLIMUS EN SANGRE OBSERVADAS EN PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL INSCRITOS EN ESTUDIOS DE FASE 3

Población de pacientes (Número de estudio)

TratamientoAño 1 Año 3

Media (ng/mL) 10° – 90° percentiles (ng/mL)

Media(ng/mL)

10° – 90° percentiles (ng/mL)

Riesgo bajo a moderado(Estudios 1 & 2)

Rapamune(2 mg/día) + CsA

7.2 3.6-11 – –

Rapamune(5 mg/día) + CsA

14 8-22 – –

Riesgo bajo a moderado(Estudio 3)

Rapamune + CsA 8.6 5-13a 9.1 5.4-14

Solamente Rapamune

19 14-22a 16 11-22

Riesgo alto(estudio 4)

Rapamune + CsA 15.711.811.5 5.4-27.3b6.2-16.9c6.3-17.3d

– –

a: Meses de 4 a 12b: Hasta la semana 2; el CsA Cmín. observado fue 217 (56-432) ng/mLc: Semana 2 a la 26; el rango de CsA Cmín. observado fue 174 (71-288) ng/mLd: Semana 26 hasta la 52; el CsA Cmín. observado fue 136 (54.5-218) ng/mL

La interrupción de la ciclosporina y los incrementos concurrentes en las concentraciones de sirolimus hasta alcanzar un estado estable requirieron aproximadamente 6 semanas. Luego de la interrupción de la ciclosporina, se requirió la administración de dosis mayores de Rapamunedebido a la falta de inhibición de metabolismo del sirolimus y el transporte por parte de la ciclosporina y para alcanzar concentraciones valle de sirolimus mayores durante la administración de concentración controlada [ver Dosis y administración (2.1), Interacciones medicamentosas (7.1)].

Farmacocinética en poblaciones específicas

Deterioro hepático

Rapamune fue administrado como una dosis oral única a sujetos con función hepática normal y a pacientes con una clasificación Child-Pugh de deterioro hepático grado A (leve), B (moderado) o C (grave). En comparación con los valores del grupo hepáticamente normal, los pacientes con deterioro hepático leve, moderado y grave obtuvieron valores de 43%, 94% y 189% medios más altos para la AUC de sirolimus, respectivamente, sin diferencias estadísticas importantes en la Cmáx. media. A medida que aumentaba la gravedad del deterioro hepático, hubo aumentos constantes en la media de sirolimus t1/2, y disminuciones en la media de depuración de sirolimus normalizada para el peso corporal (CL/F/kg).

La dosis de mantenimiento de Rapamune debería reducirse en aproximadamente un tercio en pacientes con deterioro hepático leve a moderado y, en aproximadamente un medio en pacientes


con deterioro hepático grave [ver Dosis y administración (2.4)]. No es necesario modificar la dosis de carga de Rapamune en pacientes con deterioro hepático leve, moderado y grave. Se necesita un monitoreo clínico del medicamento en todos los pacientes con deterioro hepático [ver Dosis y administración (2.6)].

Deterioro renal

Se desconoce el efecto de deterioro renal en la farmacocinética de sirolimus. Sin embargo, existe una excreción renal mínima (2.2%) del medicamento o de sus metabolitos en voluntarios sanos. Las dosis de carga y de mantenimiento de Rapamune no necesitan ser ajustadas en pacientes con deterioro renal [ver Dosis y administración (2.5)].

Pacientes pediátricos con trasplante renal

Los datos farmacocinéticos de sirolimus fueron recopilados en ensayos de concentración controlada de pacientes con trasplante renal pediátrico quienes también recibieron ciclosporina y corticosteroides. Los rangos objetivo para las concentraciones valle fueron de 10-20 ng/mL para los 21 niños que recibieron grageas, o de 5-15 ng/mL para el único niño que recibió solución oral. Los niños con edades de 6-11 años de edad (n = 8) recibieron dosis medias ± DE de 1.75 ± 0.71 mg/día (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Los niños con edades de 12-18 años de edad (n = 14) recibieron dosis medias ± DE de 2.79 ± 1.25 mg/día (0.053 ± 0.0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). A la hora del muestreo de sangre con sirolimus para la evaluación farmacocinética, la mayoría de estos pacientes pediátricos (80%) recibieron la dosis de Rapamune 16 horas después de la monodosis diaria de ciclosporina. Consultar la Tabla 6 a continuación.

TABLA 6: PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE SIROLIMUS (MEDIA ± DE) EN PACIENTES CON TRASPLANTES RENALES PEDIÁTRICOS (CONTROL DE CONCENTRACIÓN DE DOSIS

MÚLTIPLES)a,b

Edad (y) nPeso corporal (kg)

Cmáx,ss

(ng/mL) tmáx.,ss (h)Cmín.,ss

(ng/mL)AUCт,ss

(ng•h/mL)CL/Fc

(mL/h/kg)CL/Fc

(L/h/m2)

6-11 8 27 ± 10 22.1 ± 8.9 5.88 ± 4.05 10.6 ± 4.3 356 ± 127 214 ± 129 5.4 ± 2.8

12-18 14 52 ± 15 34.5 ± 12.2 2.7 ± 1.5 14.7 ± 8.6 466 ± 236 136 ± 57 4.7 ± 1.9

a: Rapamune coadministrado con ciclosporina solución oral [MODIFICADO] (p.ej., Neoral® Solución oral) y/o ciclosporina en cápsulas [MODIFICADO] (p.ej., Neoral® Cápsulas de gelatina blanda).b: Según se mide por el método de cromatografía líquida/ detección espectrométrica en tándem de masa.c: Depuración de dosis oral ajustada ya sea por peso corporal (kg) o por área de superficie corporal (m2).

La Tabla 7 a continuación resume los datos farmacocinéticos obtenidos en pacientes pediátricos bajo diálisis con función renal crónicamente deteriorada.

TABLA 7: PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE SIROLIMUS (MEDIA ± DE) EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON ENFERMEDADES RENALES EN ESTADIO TERMINAL MANTENIDOS BAJO

HEMODIÁLISIS O DIÁLISIS PERITONEAL (DOSIS ÚNICAS DE 1, 3, 9, 15 mg/m2 )*

Edad del grupo (y) n tmáx. (h) t1/2 (h) CL/F/WT (mL/h/kg)

5-11 9 1.1 ± 0.5 71 ± 40 580 ± 450

12-18 11 0.79 ± 0.17 55 ± 18 450 ± 232

* Todos los sujetos recibieron Rapamune solución oral.


Geriátrica

Los estudios clínicos de Rapamune no incluyeron un número suficiente de pacientes > de 65 años de edad para determinar si responderán en forma diferente a los pacientes más jóvenes. Luego de la administración de Rapamune solución oral o grageas, los datos sobre la concentración valle de sirolimus en pacientes con trasplantes renales > 65 años de edad fueron similares a los de la población adulta de 18 a 65 años de edad.

Género

La depuración de sirolimus en hombres fue 12% más baja que la de las mujeres; los sujetos masculinos tuvieron una t½ significativamente más larga que los sujetos femeninos (72.3 horas en comparación con 61.3 horas). No se recomiendan ajustes de dosis con base en el género.

Raza

En los ensayos de fase 3 para la profilaxis de rechazo de órgano después de un trasplante renal, utilizando Rapamune solución o grageas y ciclosporina solución oral [MODIFICADO] (p.ej., Neoral® Solución oral) y/o ciclosporina en cápsulas [MODIFICADO] (p.ej., Neoral® Cápsulas de gelatina blanda) [ver Estudios clínicos (13)], no hubo diferencias importantes en las concentraciones medias de sirolimus a lo largo del tiempo entre pacientes de raza negra (n = 190) y no negra (n = 852) durante los primeros 6 meses posteriores al trasplante.

Interacciones entre fármacos

Es sabido que sirolimus es un sustrato tanto para el citocromo CYP3A4 como para la glucoproteína P. A continuación se plantea la interacción farmacocinética entre sirolimus y medicamentos administrados concomitantemente. No se realizaron estudios de interacción con otros medicamentos que no sean los descritos a continuación.

Ciclosporina: La ciclosporina es un sustrato e inhibidor de la CYP3A4 y P-gp. Se recomienda que sirolimus sea tomado 4 horas después de la administración de ciclosporina solución oral (MODIFICADO) y/o ciclosporina en cápsulas (MODIFICADO). Las concentraciones de sirolimus podrían disminuir cuando se interrumpa la ingesta de ciclosporina, a menos que se aumente la dosis de Rapamune [ver Dosis y administración (2.2), Interacciones medicamentosas (7.1)].

En un estudio de interacción entre fármacos de dosis única, se administraron 10 mg de Rapamune en grageas a 24 voluntarios sanos, ya sea simultáneamente o 4 horas luego de una dosis de 300 mg de Neoral® cápsulas de gelatina blanda (ciclosporina en cápsulas [MODIFICADO]). En la administración simultánea, las medias de Cmáx. y el área bajo la curva (AUC) se incrementaron en un 512% y 148% respectivamente, en relación con la administración de sirolimus solo. Sin embargo, cuando se administró 4 horas después de la administración de ciclosporina, la Cmáx. de sirolimus y el área bajo la curva (AUC) solamente se incrementaron en un 33% en comparación con la administración de sirolimus solo.

En un estudio de interacción entre fármacos de dosis única, se administraron 10 mg de Rapamune solución oral a 24 voluntarios sanos, ya sea simultáneamente o 4 horas luego de una


dosis de 300 mg de Neoral® cápsulas de gelatina blanda (ciclosporina en cápsulas [MODIFICADO]). En la administración simultánea, la media Cmáx. y el área bajo la curva (AUC) de sirolimus, después de la administración simultánea, se incrementaron en un 116% y 230%, respectivamente, en relación con la administración de sirolimus solo. Sin embargo, cuando se administró 4 horas después de las cápsulas de gelatina blanda Neoral® (cápsulas de ciclosporina [MODIFICADO]), la Cmax. y el área bajo la curva (AUC) de sirolimus solamente se incrementaron en un 37% y 80%, respectivamente, en comparación con la administración de Rapamune solo.

En un estudio de interacción cruzado entre fármacos de dosis única, se les administraron 5 mg de solamente Rapamune solución oral a 33 voluntarios sanos, 2 horas antes y una dosis de 300 mg de Neoral® cápsulas de gelatina blanda 2 horas después (ciclosporina en cápsulas [MODIFICADO]). Cuando se administró 2 horas antes de las cápsulas de gelatina blanda Neoral® (cápsulas de ciclosporina [MODIFICADO]), la Cmax. y el área bajo la curva (AUC) de sirolimus fueron comparables a aquellas con la administración de sirolimus solo. Sin embargo, cuando se administró 2 horas después, las medias de Cmáx. y el área bajo la curva (AUC) se incrementaron en un 126% y 141%, respectivamente, en relación con la administración de sirolimus solo.

La Cmáx. y el área bajo la curva (AUC) media de la ciclosporina no fueron significativamente afectadas cuando se administró Rapamune solución oral simultáneamente o 4 horas después de las cápsulas de gelatina blanda de Neoral® (cápsulas de ciclosporina [MODIFICADO]). Sin embargo, tras la administración de varias dosis de sirolimus 4 horas después de la de Neoral®, durante 6 meses, en pacientes que tuvieron un trasplante renal la depuración de la dosis oral de ciclosporina se redujo, y se necesitaron dosis más bajas de las cápsulas de gelatina blanda Neoral® (ciclosporina en cápsulas [MODIFICADO]) para mantener la concentración objetivo de la ciclosporina.

En un estudio de dosis múltiples en 150 pacientes con psoriasis, se administró sirolimus solución oral 0.5, 1.5 y 3 mg/m²/día simultáneamente con Sandimmune® (ciclosporina solución oral) 1.25 mg/kg/día. El aumento en las concentraciones mínimas promedio de sirolimus estuvo entre 67% a 86% con respecto a cuando Rapamune fue administrado sin ciclosporina. La variabilidad entre sujetos (CV%) para el sirolimus varió entre 39.7% y 68.7%. No hubo ningún efecto importante de dosis múltiples de sirolimus sobre las concentraciones mínimas de Sandimmune® (ciclosporina solución oral). Sin embargo el CV% fue más alto (rango entre 85.9%-165%) que el de los estudios previos.

Diltiazem: Diltiazem es un sustrato e inhibidor de CYP3A4 y P-gp; las concentraciones de sirolimus deben ser controladas y podría ser necesario ajustar la dosis [ver Interacciones medicamentosas (7.4)]. La administración oral simultánea de 10 mg de solución oral de sirolimus y 120 mg de diltiazem a 18 voluntarios sanos afectó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus. Las Cmáx., el tmáx. y el área bajo la curva (AUC) de sirolimus se incrementaron 1.4, 1.3 y 1.6 veces, respectivamente. Sirolimus no afectó la farmacocinética de diltiazem o de sus metabolitos desacetildiltiazem y desmetildiltiazem.

Eritromicina: La eritromicina es un sustrato e inhibidor de CYP3A4 y P-gp; no se recomienda la coadministración de sirolimus solución oral o en grageas y eritromicina [ver Advertencias y


precauciones (5.18), Interacciones medicamentosas (7.2)]. La administración oral simultánea de 2 mg de sirolimus solución oral diarios y 800 mg q 8h de eritromicina como etilsuccinato de eritromicina en grageas en estado de equilibrio a 24 voluntarios sanos afectó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus y eritromicina. Se incrementaron la Cmáx. y el área bajo la curva (AUC) del sirolimus en 4.4 veces y 4.2 veces, respectivamente, y la tmáx. se incrementó en 0.4 h. Se incrementaron la Cmáx. y el área bajo la curva (AUC) de la eritromicina en 1.6 veces y 1.7 veces, respectivamente, y la tmáx. se incrementó en 0.3 h.

Ketoconazol: El ketoconazol es un fuerte inhibidor de CYP3A4 y P-gp; no se recomienda la coadministración de sirolimus solución oral o en grageas y ketoconazol [ver Advertencias y precauciones (5.18), Interacciones medicamentosas (7.2)]. La administración de dosis múltiples de ketoconazol afecta significativamente el índice y la extensión de la absorción y exposición después de la administración de Rapamune solución oral como se refleja en los aumentos de la Cmáx., el tmáx. y el área bajo la curva (AUC) de sirolimus de 4.3 veces, 38%, y 10.9 veces, respectivamente. Sin embargo la t½ terminal de sirolimus no se modificó. Dosis únicas de sirolimus no afectaron el estado constante de las concentraciones plasmáticas de ketoconazol durante 12 horas.

Rifampicina: La rifampicina es un fuerte inductor de CYP3A4 y P-pg; no se recomienda la coadministración de Rapamune solución oral o grageas y rifampicina. En pacientes a quienes se les indicó rifampicina, deberían considerarse agentes clínicos alternativos con un potencial de inducción enzimático menor [ver Advertencias y precauciones (5.18), Interacciones medicamentosas (7.2)]. El pre-tratamiento de 14 voluntarios sanos con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg diariamente durante 14 días, seguido de una dosis única de 20 mg de sirolimus solución oral, aumentó considerablemente el área bajo la curva (AUC) y la Cmáx del sirolimus cerca de 82% y 71%, respectivamente.

Verapamilo: Verapamilo es un sustrato e inhibidor de CYP3A4 y P-gp; las concentraciones de sirolimus deben ser controladas y podría ser necesario ajustar la dosis [ver Interacciones medicamentosas (7.4)]. La administración oral simultánea de 2 mg de sirolimus solución oral diarios y de 180 mg q 12h de verapamilo en estado de equilibrio a 25 voluntarios sanos afectó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus y verapamilo. Se incrementaron la Cmáx. y el área bajo la curva (AUC) de sirolimus en 2.3 veces y 2.2 veces, respectivamente, sin un cambio sustancioso en la tmáx. Se incrementaron la Cmáx. y el área bajo la curva (AUC) del enantiómero S(-) farmacológicamente activo de verapamilo en 1.5 veces, y el tmáx disminuyó en 1.2 h.

Medicamentos que pueden ser coadministrados sin ajustes de dosis

No se observaron interacciones entre fármacos de farmacocinética clínicamente importantes en los estudios de medicamentos listados a continuación. Se puede coadministrar sirolimus con estos medicamentos sin ajustes de la dosis.

Aciclovir

Atorvastatina

Digoxina


Gliburida

Nifedipina

Norgestrel/Etinilestradiol (Lo/Ovral®)

Prednisolona

Trimetoprim/sulfametoxasol (Bactrim®)

Otras interacciones entre fármacos

No se recomienda la coadministración de Rapamune con otros inhibidores fuertes conocidos de CYP3A4 y/o gp-P (tales como voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o con otros inductores fuertes de CYP3A4 y/o gp-P (como la rifabutina) [ver Advertencias y precauciones (5.18), Interacciones medicamentosas (7.2)]. En pacientes a los que se les indicaron inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4, deberían considerarse agentes clínicos alternativos con un potencial de inhibición o inducción de CYP3A4 menor.

Se deberá tener cuidado cuando se administren medicamentos o sustancias que sean sustratos y/o inhibidores o inductores de CYP3A4 concomitantemente con Rapamune. Otros medicamentos que poseen el potencial para aumentar las concentraciones de sirolimus en sangre son (entre otros):

Bloqueadores de los canales de calcio: nicardipina.

Agentes antimicóticos: clotrimazol, fluconazol.

Antibióticos: troleandomicina.

Agentes procinéticos gastrointestinales: cisaprida metoclopramida.

Otros medicamentos: bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, inhibidores de proteasa (p.ej. para VIH y hepatitis C que incluye fármacos como ritonavir, indinavir, boceprevir y telaprevir).

Otros medicamentos que poseen el potencial para disminuir las concentraciones de sirolimus son (entre otros):

Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.

Antibióticos: rifapentina.

Otras interacciones fármaco-alimento

El jugo de toronja reduce el metabolismo farmacológico mediado de CYP3A4. El jugo de toronja no debe ser ingerido o utilizado para la dilución de Rapamune [ver Dosis y administración (2.8), Interacciones medicamentosas (7.3)].


Interacciones fármaco-hierbas

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) induce CYP3A4 y gp-P. Dado que sirolimus es un sustrato tanto para citocromo CYP3A4 como para la glucoproteína P, existe la posibilidad de que el consumo de Hierba de San Juan en pacientes que reciben Rapamune resulte en la reducción de concentraciones de sirolimus [ver Interacciones medicamentosas (7.4)].

12 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

12.1 Carcinogénesis, mutagénesis, reducción de la fertilidad

Estudios de carcinogenidad fueron llevados a cabo en ratones y ratas. En un estudio de 86 semanas en un ratón hembra con dosis de sirolimus de 30 a 120 veces mayores que la dosis clínica de 2 mg diarios (ajustada para el área de superficie corporal), hubo un aumento estadísticamente importante en linfomas malignos en todos los niveles de dosis en comparación con los de control. En un segundo estudio en ratones con dosis que fueron aproximadamente de 3 a 16 veces la dosis clínica (ajustada para el área de superficie corporal), se consideró que los carcinomas y adenomas hepatocelulares estaban relacionados con sirolimus. En el estudio de 104 semanas en ratas con dosis iguales o más bajas que la dosis clínica diaria de 2 mg (ajustada para el área de superficie corporal), no hubo hallazgos importantes.

Sirolimus no fue genotóxico en el ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro, en el ensayo de malformaciones cromosómicas de las células de ovario del hámster chino, en el ensayo de mutación directa de células de linfoma de ratón, o el ensayo in vivo de micronúcleo de ratón.

La fertilidad disminuyó levemente en las ratas macho y hembra luego de la administración oral de sirolimus en dosis aproximadamente 10 ó 2 veces, respectivamente, de la dosis clínica de 2 mg diarios (ajustada para el área de superficie corporal). En las ratas macho, se observaron atrofias de testículos, epidídimos, próstata, túbulo seminífero y/o reducción en el recuento espermático. En las ratas hembra, se observó una reducción del tamaño de los ovarios y del útero. La reducción del conteo de esperma en las ratas macho se revirtió una vez interrumpida la dosis en un estudio. La degeneración tubular testicular también se observó en un estudio intravenoso de 4 semanas de sirolimus en monos en dosis que fueron aproximadamente semejantes a la dosis clínica (ajustada para el área de superficie corporal).

13 ESTUDIOS CLÍNICOS

13.1 Profilaxis de rechazo de órgano en pacientes con trasplante renal

Rapamune solución oral

La seguridad y eficacia de Rapamune solución oral para la prevención de rechazo de órgano tras un trasplante renal fueron evaluadas en dos ensayos multicéntricos controlados, con asignación aleatoria, doble ciego. Los estudios compararon dos niveles de dosis de Rapamune solución oral (de 2 y 5 mg, una dosis diaria) con azatioprina (Estudio 1) o placebo (Estudio 2) al ser administrado con ciclosporina y corticosteroides. El Estudio 1 se realizó en Estados Unidos en 38 sitios. Se inscribieron setecientos diecinueve (719) pacientes en este ensayo y se los aleatorizó tras el trasplante; 284 recibieron aleatoriamente 2 mg/día de Rapamune solución oral; 274


recibieron aleatoriamente 5 mg/día de Rapamune solución oral, y 161 recibieron 2-3 mg/kg/día de azatioprina. El Estudio 2 se realizó en Australia, Canadá, Europa y Estados Unidos, en un total de 34 sitios. Se inscribieron quinientos setenta y seis (576) pacientes en este ensayo y se los aleatorizó tras el trasplante; 227 recibieron aleatoriamente 2 mg/día de Rapamune solución oral; 219 recibieron aleatoriamente 5 mg/día de Rapamune solución oral, y 130 recibieron placebo. En ambos estudios, se prohibió la administración del tratamiento por inducción con anticuerpos antilinfocitarios. En ambos estudios, el criterio de valoración principal de la eficacia fue la tasa de fallo en los primeros 6 meses tras el trasplante. El fallo de la eficacia se definió como el primer incidente de un episodio de rechazo grave (confirmado por biopsia), pérdida del injerto o muerte.

Las tablas a continuación resumen los resultados de los análisis de eficacia principal a partir de estos ensayos. Rapamune solución oral, en dosis de 2 mg/día y 5 mg/día, reduce significativamente la incidencia del fallo de la eficacia (estadísticamente importante en el nivel < 0.025; nivel de significación nominal ajustado para múltiples [2] comparaciones de dosis) a 6 meses del trasplante en comparación tanto con la azatioprina como con el placebo.


TABLA 8: INCIDENCIA (%) DE LA FALLA DE EFICACIA A 6 Y 24 MESES PARA EL ESTUDIO 1a,b

Parámetro

RapamuneSolución oral

2mg/día(n = 284)


5 mg/día(n = 274)

Azatioprina2-3 mg/kg/día

(n = 161)

Falla de la eficacia a 6 mesesc 18.7 16.8 32.3

Componentes de la falla de la eficacia

Comprobado por biopsia, rechazo agudo 16.5 11.3 29.2

Pérdida del injerto 1.1 2.9 2.5

Muerte 0.7 1.8 0

Perdidos durante el seguimiento 0.4 0.7 0.6

Falla de la eficacia a 24 meses 32.8 25.9 36.0


Comprobado por biopsia, rechazo agudo 23.6 17.5 32.3


Muerte 4.2 3.3 0

Perdidos durante el seguimiento 1.1 0.4 0.6

a: Los pacientes recibieron ciclosporina y corticosteroides.b: Incluye a pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma prematura. c: Criterio de valoración primario.

TABLA 9: INCIDENCIA (%) DE LA FALLA DE EFICACIA A 6 Y 36 MESES PARA EL ESTUDIO 2a,b

Parámetro

RapamuneSolución oral 2 mg/día

(n = 227)

RapamuneSolución oral 5 mg/día

(n = 219)

Placebo(n = 130)

Falla de la eficacia a 6 mesesc 30.0 25.6 47.7


Comprobado por biopsia rechazo agudo 24.7 19.2 41.5


Muerte 2.2 2.7 2.3

Perdidos durante el seguimiento 0 0 0

Falla de la eficacia a 36 meses 44.1 41.6 54.6


Comprobado por biopsia rechazo agudo 32.2 27.4 43.9


Muerte 5.7 5.9 5.4

Perdidos durante el seguimiento 0 0.9 0.8

a: Los pacientes recibieron ciclosporina y corticosteroides.b: Incluye a pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma prematura. c: Criterio de valoración primario.

La sobrevida del paciente y del injerto en 1 año fueron criterios de valoración principales. La siguiente tabla muestra la sobrevida del paciente y del injerto en 1 y 2 años en el Estudio 1, y en 1 y 3 años en el Estudio 2. Los índices de sobrevida del paciente y del injerto fueron similares en pacientes tratados con Rapamune y pacientes tratados con comparador.


TABLA 10: SOBREVIDA DEL PACIENTE Y DEL INJERTO (%) PARA EL ESTUDIO 1 (12 Y 24 MESES) Y EL ESTUDIO 2 (12 Y 36 MESES)a,b

ParámetroRapamune Solución oral 2

mg/díaRapamune Solución oral 5

mg/díaAzatioprina

2-3 mg/kg/díaPlacebo

Estudio 1 (n = 284) (n = 274) (n = 161)

Sobrevida del injerto

Mes 12 94.7 92.7 93.8

Mes 24 85.2 89.1 90.1

Sobrevida del paciente

Mes 12 97.2 96.0 98.1

Mes 24 92.6 94.9 96.3

Estudio 2 (n = 227) (n = 219) (n = 130)


Mes 12 89.9 90.9 87.7

Mes 36 81.1 79.9 80.8


Mes 12 96.5 95.0 94.6

Mes 36 90.3 89.5 90.8

a: Los pacientes recibieron ciclosporina y corticosteroides.b: Incluye a pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma prematura.

La reducción en la incidencia de los primeros episodios de rechazo agudo confirmados por biopsia en pacientes tratados con Rapamune, en comparación con los grupos de control, incluyó una reducción en todos los grados de rechazo.

En el Estudio 1, que fue estratificado prospectivamente por raza en el centro, la falla de la eficacia fue similar para el Rapamune 2 mg/día y menor para el Rapamune solución oral 5 mg/día, en comparación con azatioprina en pacientes de raza negra. En el estudio 2, el cual no fue estratificado prospectivamente por raza, la falla de la eficacia fue similar para ambas dosis de Rapamune solución oral en comparación con el placebo en pacientes de raza negra. La decisión de administrar una dosis mayor de Rapamune solución oral en pacientes de raza negra debe ser ponderada ante el riesgo incrementado de eventos adversos que dependen de la dosis que se observaron con la dosis de Rapamune solución oral de 5-mg [ver Reacciones adversas (6.1)].

TABLA 11: PORCENTAJE DE LA FALLA DE EFICACIA POR RAZA A LOS 6 MESESa,b

Parámetro

Rapamune Solución oral

2 mg/día

Rapamune Solución oral

5 mg/día


Placebo

Estudio 1

Negra (n = 166) 34.9 (n = 63) 18.0 (n = 61) 33.3 (n = 42)

No negra (n = 553) 14.0 (n = 221) 16.4 (n = 213) 31.9 (n = 119)

Estudio 2

Negra (n = 66) 30.8 (n = 26) 33.7 (n = 27) 38.5 (n = 13)

No negra (n = 510) 29.9 (n = 201) 24.5 (n = 192) 48.7 (n = 117)

a: Los pacientes recibieron ciclosporina y corticosteroides.b: Incluye a pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma prematura.


Las tasas de filtración glomerular media (TFG) luego del trasplante fueron calculadas utilizando la ecuación de Nankivell a los 12 y 24 meses para el Estudio 1 y a los 12 y 36 meses para el Estudio 2. La TFG media fue menor en pacientes tratados con ciclosporina y Rapamune solución oral en comparación con aquellos tratados con ciclosporina y el control respectivo conazatioprina o placebo.

TABLA 12: TASAS GENERALES DE FILTRACIÓN GLOMERULAR CALCULADAS (Media ± SEM, cc/min.) POR ECUACIÓN DE NANKIVELL POSTRASPLANTEa,b

Parámetro


2 mg/día


5 mg/día


Placebo

Estudio 1

Mes 12 57.4 ± 1.3(n = 269) 54.6 ± 1.3(n = 248) 64.1 ± 1.6(n = 149)

Mes 24 58.4 ± 1.5(n = 221) 52.6 ± 1.5(n = 222) 62.4 ± 1.9(n = 132)

Estudio 2

Mes 12 52.4 ± 1.5(n = 211) 51.5 ± 1.5(n = 199) 58.0 ± 2.1(n = 117)

Mes 36 48.1 ± 1.8(n = 183) 46.1 ± 2.0(n = 177) 53.4 ± 2.7(n = 102)

a: Incluye a pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma prematura.b: Los pacientes que tuvieron pérdida de injerto fueron incluidos en el análisis con TFG en 0.0.

Dentro de cada grupo de tratamiento en los Estudios 1 y 2 la TFG media un año luego del trasplante fue menor en pacientes que experimentaron por lo menos un episodio de rechazo agudo comprobado por biopsia en comparación con aquellos que no lo presentaron.

La función renal debe ser controlada, y deben considerarse los ajustes apropiados del régimen inmunosupresor en pacientes con niveles de creatinina sérica elevada o en aumento [ver Advertencias y precauciones (5.8)].

Rapamune grageas

La seguridad y eficacia de Rapamune solución oral y Rapamune grageas para la prevención del rechazo de órganos después del trasplante renal demostraron ser clínicamente equivalentes en estudios clínicos controlados, con asignación aleatoria, multicéntricos. [ver Farmacología clínica (11.3)].

13.2 Estudio de supresión de ciclosporina en pacientes con trasplante renal

La seguridad y eficacia de Rapamune como régimen de mantenimiento fueron evaluadas luego de la interrupción de la ciclosporina de 3 a 4 meses después del trasplante renal. El Estudio 3 fue un ensayo controlado, con asignación aleatoria, multicéntrico llevado a cabo en 57 centros de Australia, Canadá y Europa. Se inscribió un total de quinientos veinticinco (525) pacientes. Todos los pacientes en este estudio recibieron la formulación en grageas. Este estudio comparó pacientes a quienes se les administró Rapamune, ciclosporina y corticosteroides continuamente con pacientes que recibieron este mismo tratamiento normado para los primeros 3 meses posteriores al trasplante (periodo de pre-aleatorización) seguido de la interrupción de la ciclosporina. Durante la interrupción de la ciclosporina, las dosis de Rapamune fueron ajustadas para alcanzar los rangos de las concentraciones valle totales de sirolimus en sangre (16 a 24


ng/mL hasta el mes 12, luego 12 a 20 ng/mL posteriores, expresados como valores de ensayo cromatográfico). A los 3 meses, 430 pacientes fueron equitativamente elegidos aleatoriamente ya sea para continuar con el tratamiento con Rapamune con ciclosporina o para recibir Rapamune como un régimen de mantenimiento tras la interrupción de la ciclosporina.

Los requisitos para la elegibilidad aleatoria incluyeron no haber presentado episodios de rechazos agudos grado 3 por la clasificación de Banff o de rechazo vascular en las 4 semanas previas a la asignación aleatoria, creatinina sérica ≤ 4.5 mg/dL y un funcionamiento renal adecuado para respaldar la interrupción de la ciclosporina (de acuerdo con el criterio del investigador). El criterio de valoración de la eficacia principal fue una sobrevida de injerto a 12 meses posteriores al trasplante. Los criterios de valoración de eficacia secundarios fueron el índice de rechazo agudo confirmado por biopsia, sobrevida del paciente, incidencia de falla de eficacia (definida como el primer incidente ya sea de rechazo agudo probado por autopsia, pérdida de injerto o muerte), e insuficiencia de tratamiento (definido como el primer incidente ya sea por interrupción, rechazo agudo, pérdida del injerto o muerte).

La siguiente tabla resume la sobrevida resultante del injerto y del paciente a 12, 24, y 36 meses para este ensayo. A los 12, 24 y 36 meses, la sobrevida del injerto y de los pacientes eran similares en ambos grupos.

TABLA 13: SOBREVIDA DEL INJERTO Y DEL PACIENTE (%): ESTUDIO 3a

Parámetro

Tratamiento con Rapamune yCiclosporina

(n = 215)Rapamune seguido de supresión de

Ciclosporina (n = 215)


Mes 12b 95.3c 97.2

Mes 24 91.6 94.0

Mes 36d 87.0 91.6


Mes 12 97.2 98.1

Mes 24 94.4 95.8

Mes 36d 91.6 94.0

a: Incluye a pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma prematura.b: Criterio de valoración primario de eficacia. c: Sobrevida incluso la pérdida de contacto durante el seguimiento como un evento.d: Duración planeada inicial del estudio.

La siguiente tabla resume los resultados del primer rechazo agudo probado por biopsia a 12 y 36 meses. Hubo una diferencia importante en los primeros índices de rechazo probado por biopsia entre los dos grupos luego de la elección aleatoria y por 12 meses. La mayoría de los rechazos agudos tras la aleatorización ocurrió en los primeros 3 meses luego de la aleatorización.


TABLA 14: INCIDENCIA DEL PRIMER RECHAZO AGUDO PROBADO POR BIOPSIA (%) POR GRUPO DE TRATAMIENTO A 36 MESES: ESTUDIO 3a,b

Periodo

Tratamiento con Rapamune y Ciclosporina

(n = 215)

Rapamune seguido de supresión de Ciclosporina

(n = 215)

Previo a la aleatorizaciónc 9.3 10.2

Posterior a la aleatorización por 12 mesesc 4.2 9.8

Posterior a la aleatorización de 12 a 36 meses

1.4 0.5

Posterior a la aleatorización por 36 meses 5.6 10.2

Total a los 36 meses 14.9 20.5

a: Incluye a pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma prematura.b: Todos los pacientes recibieron corticosteroides. c: La asignación aleatoria ocurrió a los 3 meses ± 2 semanas.

Los pacientes que reciben aloinjertos renales con discrepancias ≥ 4 HLA experimentaron índices significativamente más altos de rechazo agudo tras la aleatorización al grupo de interrupción de la ciclosporina, en comparación con pacientes que continuaron con la ciclosporina (15.3% versus3.0%). Los pacientes que reciben aloinjertos renales con discrepancias ≤ 3 HLA demostraron índices similares de rechazo agudo entre grupos de tratamiento (6.8% versus 7.7%) tras la aleatorización.

La siguiente tabla resume la TFG media calculada en el Estudio 3 (estudio de interrupción de la ciclosporina).

TABLA 15: TASAS GENERALES DE FILTRACIÓN GLOMERULAR CALCULADAS (mL/min) POR ECUACIÓN DE NANKIVELL A 12, 24 Y 36 MESES LUEGO DEL TRASPLANTE: ESTUDIO 3a,b,c

Parámetro Tratamiento con Rapamune y Ciclosporina Rapamune seguido de supresión de Ciclosporina

Mes 12

Media ± SEM 53.2 ± 1.5(n = 208) 59.3 ± 1.5(n = 203)

Mes 24

Media ± SEM 48.4 ± 1.7(n = 203) 58.4 ± 1.6(n = 201)

Mes 36

Media ± SEM 47.0 ± 1.8(n = 196) 58.5 ± 1.9(n = 199)

a: Incluye a pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma prematura.b: Los pacientes que tuvieron pérdida de injerto fueron incluidos en el análisis y tuvieron su TFG en 0.0. c: Todos los pacientes recibieron corticosteroides.

La TFG media a 12, 24 y 36 semanas, calculada por la ecuación de Nankivell, fue significativamente mayor para los pacientes que recibieron Rapamune como un régimen de mantenimiento tras la interrupción de la ciclosporina que para aquellos en el grupo de tratamiento con Rapamune y ciclosporina. Los pacientes que tuvieron un rechazo agudo previo a la aleatorización tuvieron un TFG significativamente mayor tras la interrupción de la ciclosporina en comparación con aquellos en el grupo de Rapamune con ciclosporina. No hubo diferencias importantes en TFG entre los grupos para pacientes que experimentaron un rechazo agudo luego de la aleatorización.

A pesar de que el protocolo inicial fue diseñado por 36 meses, hubo una modificación para extender este estudio. Los resultados para el grupo de interrupción de la ciclosporina en los


meses 48 y 60 fueron consistentes con los resultados en el mes 36. El cincuenta y dos por ciento (112/215) de los pacientes en el grupo de Rapamune con interrupción de ciclosporina permaneció en el tratamiento al mes 60 y mostró un TFG sostenida.

13.3 Pacientes con trasplante renal con alto riesgo inmunológico

Rapamune fue estudiado en un ensayo clínico de un año en pacientes de alto riesgo (Estudio 4) quienes fueron definidos como receptores de trasplante de raza negra y/o receptores de trasplante renal repetido que perdieron un aloinjerto previo por razones inmunológicas y/o pacientes con unelevado porcentaje de reactividad de anticuerpos (%PRA; PRA pico >80%) (compatibilidad HLA). Los pacientes recibieron sirolimus en concentración controlada y ciclosporina (MODIFICADO), y corticosteroides por práctica local. La dosis de Rapamune fue ajustada para alcanzar la concentración total valle de sirolimus en sangre de 10-15 ng/mL (método cromatográfico) durante el periodo de estudio de 12 meses. La dosis de ciclosporina fue ajustada para alcanzar las concentraciones valle totales en sangre de 200-300 ng/mL durante la semana 2, de 150-200 ng/mL de la semana 2 a la semana 26, y de 100-150 ng/mL de la semana 26 a la semana 52 [ver Farmacología clínica (11.3)] para los rangos de concentraciones observadas. La inducción de anticuerpos se permitió por protocolo como definida prospectivamente en cada centro de trasplante, y fue utilizado en el 88.4% de los pacientes. El estudio se llevó a cabo en 35 centros de Estados Unidos. Un total de 224 pacientes recibieron un trasplante y al menos una dosis de sirolimus y ciclosporina, y estuvo compuesto por 77.2% de pacientes de raza negra, 24.1% de receptores de trasplante renal y 13.5% de los pacientes con un alto PRA. La eficacia fue evaluada con los siguientes criterios de valoración, obtenidos a los 12 meses: falla de la eficacia (definido como el primer incidente de un episodio de rechazo agudo, confirmado por biopsia, pérdida del injerto o muerte), primer incidente de pérdida del injerto o muerte y función renal medida por la TFG calculada utilizando la fórmula de Nankivell. La tabla a continuación resume el resultado de estos criterios de valoración.

TABLA 16: FALLO DE EFICACIA, PÉRDIDA DEL INJERTO O MUERTE E ÍNDICES DE FUNCIÓN GLOMERULAR CALCULADOS (mL/min) POR ECUACIÓN NANKIVELL A 12 MESES

POSTRASPLANTE: ESTUDIO 4

Parámetro Rapamune con ciclosporina, corticosteroides (n = 224)

Fallo de eficacia (%) 23.2

Pérdida del injerto o deceso (%) 9.8

Función renal (media ± SEM)a,b 52.6 ± 1.6 (n = 222)

a: Índice de filtración glomerular calculado por la ecuación de Nankivell.b: Los pacientes que padecieron pérdida del injerto fueron incluidos en este análisis con TFG en 0.

La sobrevida del paciente a los 12 meses fue del 94.6%. La incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia fue del 17.4% y la mayoría de los episodios de rechazo agudo fueron leves en gravedad.

13.4 Conversión de inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes con tratamiento de mantenimiento de trasplante renal

La conversión de inhibidores de calcineurina (CNI) a Rapamune fue evaluada en pacientes con tratamiento de mantenimiento de trasplante renal de 6 meses a 10 años luego del trasplante (Estudio 5). Este estudio fue un ensayo controlado, con asignación aleatoria, multicéntrico


llevado a cabo en 111 centros globalmente, incluso en Estados Unidos y Europa, y tuvo por objeto mostrar que la función renal se mejoró por conversión de CNI a Rapamune. Ochocientos treinta (830) pacientes se inscribieron y fueron estratificados por la tasa de filtración glomerular calculada en el momento basal (TFG 20-40 mL/min versus más de 40 mL/min). En este ensayo no hubo ningún beneficio asociado con la conversión respecto a la mejora en la función renal y mayor incidencia de proteinuria en el brazo de conversión de Rapamune. Además, se interrumpió la inscripción de pacientes con TFG menor a 40 mL/min evaluado en la línea basedebido a un índice mayor de eventos adversos graves, como por ejemplo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte [ver Reacciones adversas (6.4)].

Este estudio comparó pacientes con trasplante renal (6-120 meses posteriores al trasplante) que fueron convertidos de los inhibidores de calcineurina a Rapamune, con pacientes que continuaron recibiendo inhibidores de calcineurina. Los medicamentos inmunosupresores concomitantes incluyen micofenolato mofetilo (MMF), azatioprina (AZA) y corticosteroides. Se inició con Rapamune con una única dosis de carga de 12-20 mg luego de que la dosis fuera ajustada para alcanzar una concentración total valle de sirolimus en sangre de 8-20 ng/mL(método cromatográfico). El criterio de valoración de la eficacia fue calculado TFG a 12 meses luego de la aleatorización. Criterios de valoración adicionales incluyeron rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida del injerto y muerte. Los hallazgos en el estrato del paciente con TFG calculado en el momento basal mayor a 40 mL/min (conversión de Rapamune, n = 497; continuación de CNI, n = 246) se encuentran resumidos en a continuación: No hubo una mejoría estadística o clínicamente importante en TFG de Nankivell en comparación con el momento basal.

TABLA 17: FUNCIÓN RENAL EN PACIENTES ESTABLES CON TRASPLANTE RENAL, EN PACIENTES CON TFG EN EL MOMENTO BASAL > 40 mL/min EN EL ESTUDIO DE CONVERSIÓN A

RAPAMUNE (ESTUDIO 5)

Parámetro Conversión Rapamune N=496

Continuación de CNIN =245

Diferencia (95% CI)

TFG mL/min (Nankivell) a 1 año

59.0 57.7 1.3 (-1.1, 3.7)

TFG mL/min (Nankivell) a 2 año

53.7 52.1 1.6 (-1.4, 4.6)

Los índices de rechazo agudo, pérdida de injerto y muerte fueron similares en 1 y 2 años. Ocurrieron eventos adversos que surgieron del tratamiento más frecuentemente durante los primeros 6 meses tras la conversión a Rapamune. Los índices de neumonía fueron significativamente más altos para el grupo de conversión a sirolimus.

Mientras que los valores medios y medianos para la proteína urinaria a la proporción de creatinina fueron similares entre los grupos de tratamiento en el momento basal, se observaron niveles de media y mediana significativamente más altos de excreción de proteína urinaria en el brazo de conversión de Rapamune a 1 año y a 2 años, tal y como se presenta en la tabla a continuación [ver Advertencias y precauciones (5.9)]. Además, al compararse con pacientes que continuaron recibiendo inhibidores de calcineurina, un porcentaje más alto de pacientes tuvieron proporciones de proteína urinaria a creatinina > 1 a 1 y 2 años posteriores a la conversión a sirolimus. Se vio la diferencia en pacientes que tenían una proporción de proteína urinaria a creatinina ≤ 1 y aquellos que tenían una proporción de proteína urinaria a creatinina > 1 en el


momento basal. Más pacientes en el grupo de conversión de sirolimus desarrollaron proteinuria en rango nefrótico, come se definió por una proporción de proteína urinaria a creatinina > 3.5 (46/482 [9.5%] versus 9/239 [3.8%]), aún cuando los pacientes con proteinuria en rango nefrótico en el momento basal fueron excluidos. El índice de proteinuria en rango nefrótico fue significativamente mayor en el grupo de conversión a sirolimus en comparación con el grupo de continuación de inhibidor calcineurina con una proporción de proteína urinaria a creatinina > 1 (13/29 versus 1/14), excluyendo a los pacientes con proteinuria en rango nefrótico en el momento basal.

TABLA 18: VALORES MEDIOS Y MEDIANOS PARA LA PROPORCIÓN DE PROTEÍNA URINARIA A CREATININA (mg/mg) ENTRE GRUPOS DE TRATAMIENTO EN TRATAMIENTO BASAL, 1 Y 2

AÑOS EN EL ESTRATO CON TFG CALCULADA EN EL MOMENTO BASAL > 40 mL/min

Periodo de estudio Conversión Sirolimus Continuación CNI

N Media ± DE Mediana N Media ± DE Mediana valor p

Momento basal 410 0.35 ± 0.76 0.13 207 0.28 ± 0.61 0.11 0.381

1 año 423 0.88 ± 1.61 0.31 203 0.37 ± 0.88 0.14 <0.001

2 años 373 0.86 ± 1.48 0.32 190 0.47 ± 0.98 0.13 <0.001

La información indicada anteriormente debe ser tenida en cuenta cuando se considere la conversión de inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes estables con trasplante renal debido a la falta de evidencia que muestre que la función renal mejora tras la conversión, el hallazgo de un mayor incremento de excreción de proteína urinaria, y una incidencia mayor de proteinuria en rango nefrótico surgido por el tratamiento tras la conversión a Rapamune. Esto fue especialmente cierto entre pacientes con excreción de proteínas urinaria anormal preexistente antes de la conversión.

En un estudio abierto, aleatorizado, comparativo y multicéntrico donde los pacientes con trasplante renal se convirtieron de tacrolimus a sirolimus de 3 a 5 meses después del trasplante (grupo con sirolimus) o permanecieron con tacrolimus, no hubo una diferencia significativa en la función renal a los 2 años después del trasplante. En general, 44/131 (33.6%) pacientes interrumpieron el tratamiento en el grupo con sirolimus frente a 12/123 (9.8%) pacientes en el grupo con tacrolimus. Más pacientes informaron eventos adversos, 130/131 (99.2%) frente a 112/123 (91.1%), y más pacientes informaron interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos, 28/131 (21.4%) frente a 4/123 (3.3%), en el grupo con sirolimus en comparación con el grupo con tacrolimus.

La incidencia del rechazo agudo confirmado por biopsia fue mayor en pacientes en el grupo con sirolimus, 11/131 (8.4%), en comparación con el grupo con tacrolimus, 2/123 (1.6%), durante los 2 años posteriores al trasplante. La tasa de diabetes mellitus de aparición reciente posterior a la aleatorización, definida como 30 días o más de administración continua o de al menos 25 días sin interrupción (sin intervalos) de cualquier tratamiento diabético después de la aleatorización, glucosa en ayunas ≥126 mg/dL o glucosa sin ayunas ≥200 mg/dL, fue más alta en el grupo con sirolimus, 15/82 (18.3%) en comparación con el grupo con tacrolimus 4/72 (5.6%). Se observóuna mayor incidencia de proteinuria en el grupo con sirolimus, 19/131 (14.5), que en el grupo con tacrolimus, 2/123 (1.6%).


13.5 Conversión de un régimen basado en inhibidores de calcineurina (CNI por sus siglas en inglés) a un régimen basado en Sirolimus en pacientes con trasplante hepático

La conversión de un régimen basado en CNI a un régimen basado en Rapamune fue evaluada en pacientes con trasplante hepático estable 6-144 meses luego del trasplante. Este estudio clínico fue un ensayo controlado, con asignación aleatoria 2:1, multicéntrico llevado a cabo en 82 centros globalmente, incluso en Estados Unidos y Europa, y tuvo por objeto mostrar que la función renal se mejoró por conversión de CNI a Rapamune sin afectar de manera adversa su eficacia o seguridad. Se inscribieron un total de 607 pacientes.

El estudio no pudo demostrar la superioridad de la conversión a un régimen basado en Rapamune en comparación con la continuación de un régimen basado en CNI en un TFG ajustado al momento basal, con la estimación de Cockcroft-Gault, a 12 meses (62 mL/min en el grupo de conversión a Rapamune y 63 mL/min en el grupo que continuó con CNI). El estudio tampoco pudo demostrar una ausencia de inferioridad, respecto al criterio de valoración compuesto que consistía en pérdida del injerto y muerte (incluso en pacientes con datos de sobrevida faltantes) en el grupo de conversión a Rapamune en comparación con el grupo que continuó con CNI (6.6% versus 5.6%). El número de muertes en el grupo de conversión a Rapamune (15/393, 3.8%) fue más alto que en el del grupo que continuó con CNI (3/214, 1.4%), aunque la diferencia no fue estadísticamente importante. Los índices de interrupción del estudio prematuro (principalmente debido a eventos adversos o a falta de eficacia), eventos adversos en general (específicamente infecciones), y rechazo del injerto hepático agudo probado por biopsia a los 12 meses, fueron significativamente más altos en el grupo de conversión al Rapamune en contraste con el grupo que continuó con CNI.

13.6 Pacientes pediátricos con trasplante renal

Rapamune fue evaluado en un ensayo clínico controlado, con asignación aleatoria, abierto, de 36 meses en 14 centros de Norteamérica en pacientes pediátricos (3 a < 18 años de edad) con trasplante renal considerados como de alto riesgo inmunológico para desarrollar nefropatía crónica del aloinjerto, definida por un antecedente de uno o más episodios de rechazo agudo del aloinjerto y/o la presencia de nefropatía crónica del aloinjerto en una biopsia renal. Setenta y ocho (78) sujetos fueron escogidos aleatoriamente en una proporción 2:1 para Rapamune (concentraciones objetivo de sirolimus de 5 a 15 ng/mL, por ensayo cromatográfico, n = 53) en combinación con un inhibidor de calcineurina y corticosteroides o para continuar con un tratamiento inmunosupresor basado en inhibidores de calcineurina (n = 25). El criterio de valoración principal del estudio fue la falla de la eficacia definido por el primer incidente de rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida del injerto o muerte; y el ensayo fue diseñado para mostrar la superioridad de Rapamune agregado a un régimen inmunosupresor basado en inhibidores de calcineurina en comparación con un régimen basado en inhibidores de calcineurina. La incidencia acumulativa de la falla de la eficacia hasta los 36 meses fue de 45.3% en el grupo con Rapamune en contraste con 44.0% en el grupo de control, y no demostró superioridad. Hubo una muerte en cada grupo. El consumo de Rapamune en combinación con inhibidores de calcineurina y corticosteroides se asoció con un aumento en el riesgo de deterioro de la función renal, alteraciones de los lípidos séricos (como por ejemplo, entre otros un aumento en los triglicéridos y colesterol séricos), e infecciones en el tracto urinario [ver Advertencias y precauciones (5.8)]. Este estudio no respalda la adición de Rapamune al tratamiento


inmunosupresor basado en inhibidores de calcineurina en este subgrupo de población de pacientes pediátricos con trasplante renal.

14 SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANEJO

Dado que Rapamune no se absorbe a nivel cutáneo, no existen precauciones especiales. Sin embargo, si existiera un contacto directo de la solución oral con la piel o los ojos, lave la piel cuidadosamente con agua y jabón; enjuague los ojos solamente con agua.

No consuma Rapamune luego de la fecha de vencimiento que se encuentra ubicada en el blíster o en la caja. La fecha de vencimiento hace referencia al último día de ese mes.

14.1 Rapamune grageas

Conservar a temperatura no mayor a 30 °C en un lugar seco protegido de la luz. Use la caja de cartón para proteger de la luz los blísteres y las tiras.

15. REFERENCIAS

1. Tratamientos clínicos, Volumen 22, suplemento B, abril de 2000 [ver Dosis y administración (2.4)].

2. USPI LAB-0473-3.0 Diciembre 2012

3. USPI LAB-0473-4.0 Marzo 2015

4. USPI LAB-0473-5.0 Mayo 2015

5. USPI LAB-0473-6.0 Agosto 2015

6. USPI LAB-0473-7.0 Octubre 2015

7. USPI LAB-0473-8.0 Setiembre 2016

8. USPI LAB-0473-9.0 April 2017

9. USPI LAB-0473-10.0 Enero 2018

10. USPI LAB-0473-11.0 Mayo 2018

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA): https://www.fda.gov/default.htm

https://www.fda.gov/default.htm

considerados de alto riesgo inmunológico [consulte

Documents

Transcript of considerados de alto riesgo inmunológico [consulte