¿Controversias en el control glucémico?

Nuevas evidencias clínicasNuevas evidencias clínicas

José Javier Mediavilla Bravo

La diabetes mellitus comprende un grupo de La diabetes mellitus comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, resultante de defectos en la secreción de insulina, en la acción de la

insulina o en ambas

The Expert Committee on the Diagnosis and Clasification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997; 20: 1183-1197

ACV

La diabetes se asocia con un gran número de complicaciones

Retinopatía diabética

Primera causa de ceguera en adultos1,2

Enfermedad cardiovascular

2 a 4- veces de incremento en mortalidad cardiovascular y ACV5

8/10 individuos con diabetes mueres de eventos CV 6

Nefropatía diabética

Primera causa de insuficiencia renal terminal3,4

Neuropatia diabética

Primera causa de amputación no traumatica de extremidad inferior7,8

eventos CV

1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676.

6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.

Mortalidad cardiovascular en diabetes

Hombres Mujeres

Mor

talid

ad C

V

No diabetes

Diabetes

Período de seguimiento de la cohorte

Ann Intern Med. 2007;147:149-155.

� Los FRCV provocan la aparición de la enf CV → Si no hay FRCV … no habrá enfermedad CV

Unos silogismos aplicables a la DM (?)…

enfermedad CV

� A mayor intensidad de los FRCV mayor probabilidad de desarrollar la enf CV → Cuánto más bajos estén los valores de los FRCV mejor

Ergo ….

“Cuanto más baja esté la glucemia, mejor para el diabético”

DCCT: Effects of Intensive vs Conventional Glycemic Control

Estudio DCCT. Control intensivo (HbA1c 7 %) de la glucemia frente a control convencional

(HbA1c 9%) 6,5 años

Aumento de HbA1c y complicaciones

Estudio DCCT. Eventos macrovasculares

Grupo terapia Grupo terapia Grupo terapia intensiva

Grupo terapia convencional

Cardiacos 3 14

Cerebrales 0 0

Periféricos 18 24Periféricos 18 24

Total 21 38*

* No significativo

DCCT. N Engl J Med 1993;329:977-86

UKPDS: Effects of Intensive (Sulfonylurea/Insulin)

Treatment

UKPDS. Tratamiento intensivo (Hba1c 7 %) frente al tratamiento convencional (HbA1c 7,9%). Grupo de

tratamiento con sulfonilureas/insulina

UKPDS: Effects of Intensive (Metformin)

Treatment*

UKPDS. Tratamiento intensivo. Grupo de tratamiento con metformina

Guías de manejo de la diabetes: objetivos HbA1c

CDA (Canada)4

APPG (Asia Pacific) 7

HbA1c < 6.5%

ADA (US)1

(Canada)4

HbA1c ≤ 7%

NICE (UK)5

HbA1c 6.5–7.5%

HbA1c < 6.5%

Australia 8

HbA1c ≤ 7%

HbA1c < 7% IDF (Europe) 3

HbA1c ≤ 6.5% AACE (US)2

HbA1c ≤ 6.5%ALAD (Latin America) 6

HbA1c < 6–7%

1American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl. 1):S15–S34. 2American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82. 3European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716–730. 4Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152.

5National Institute for Clinical Excellence. 2002. Available at: http://www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; Suppl. 1.7Asian-Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (3rd Edition). 8NSW Health Department. 1996.

HbA1c y enfermedad vascular

La glucemia se correlaciona con las complicaciones diabéticas

20

40

60

80

Adj

uste

d in

cide

nce

per

1000

per

son-

year

s (%

)

INFARTO DE MIOCARDIO

20

40

60

80ENFERMEDAD MICROVASCULAR

Adj

uste

d in

cide

nce

per

1000

per

son-

year

s (%

)

Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. BMJ. 2000;321:405-412.

0

20

5.5 6.5 7.5 8.4 9.4 10.7Adj

uste

d in

cide

nce

per

1000

per

son

Updated mean HbA1c concentration (%)

5.5 6.5 7.5 8.4 9.4 10.7Updated mean HbA1c concentration (%)

0

20

Adj

uste

d in

cide

nce

per

1000

per

son

Meta-Analisis. HbA1c y enfermedad Cardiovascular en la DM2

Estudio, AñoAños de

seguimientoN pacientes

al inicioMedia de

edad al inicio% Hombres País

End Point de enfermedad

cardiovascular

Adler et al., 2002 6 3834 60 60 Reino Unido EAPAdler et al., 2002 6 3834 60 60 Reino Unido EAP

Agewall et al., 1997 7,7 94 67 100 Suecia ECV

Florkowski et al., 1997 6 447 62 47 Nueva Zelanda CI

Gall et al., 1995 5 328 54 56 Dinamarca ECV

Kuusito et al., 1994 3,5 229 69 32 Finlandia CI

Lehto et al., 1996 7 1044 58 55 Finlandia EAP

Lehto et al., 1996 7 1059 58 55 Finlandia Ictus

Lehto et al., 1997 7 1059 58 55 Finlandia CI

Mattock et al., 1998 7 146 59 56 Reino Unido CI

Moss et al., 1994 10 1780 67 46 EEUU CI, Ictus

Moss et al., 1999 14 1370 64 44 EEUU EAP

ECV = Enfermedad cardiovascular, CI = Cardiopatía isquémica, EAP = Enfermedad arterial periférica

Moss et al., 1999 14 1370 64 44 EEUU EAP

Roselli della Rovere et al., 2003 9 120 67 44 Italia ECV

Standl et al., 1996 10 290 65 36 Alemania ECV

Stratton et al., 2000 10 5102 53 60 Reino Unido CI, Ictus

Selvin. Ann Intern Med. 2004:141:421-431

Riesgo relativo de enfermedad cardiovascular por cada 1 % de incremento

de la HbA1c en diabeticos tipo 1

Selvin. Ann Intern Med. 2004:141:421 -431

Meta-Analisis. HbA1c y enfermedad Cardiovascular

en la DM2

Selvin. Ann Intern Med. 2004:141:421-431

Aprox por cada 1% de ↓↓↓↓ HbA1c → ↓↓↓↓ 15% la enf CV

Metaanalisis.Control intensivo de la glucemia y eventos cardiovasculares en

diabetes tipo 1

Stettler C, et al. Am Heart J 2006:152:27-38

Metaanalisis.Control intensivo de la glucemia y eventos cardiovasculares en

diabetes tipo 2

Stettler C, et al. Am Heart J 2006:152:27-38

Eficacia del control glucémico:

3 estudios en el año 2008 … y mucha polémica

Perfil de Años HbA1c HbA1c Muertes Resultado Hipos

ACCORDN=10251

ADVANCE

Perfil de pacientes con DM2

Años HbA1c entrada

HbA1cfinal

Estand Intens

Muertes(%)

IntensivoEstandar

Resultado control

intensivo

HiposIntensivo (% anual)

Ancianos 3.5 8.1 7.5 6.4 5.0 ↓ micro 16,2 ↑ RCV 4.0 ↑ muertes (detenido) vsEvol DM>10a ≈ eventos CV 5,1

Ancianos 5 7.2 7.3 6.5 8.9 ↓ micro 2,7

VADTN=1791

ADVANCEN=11140

Ancianos 5 7.2 7.3 6.5 8.9 ↓ micro 2,7↑RCV 9.6 ≈ eventos CV vs Evol DM>8 a 1,5

Ancianos 5,6 9.4 8.4 6.9 10 ? micro 20↑ RCV 10 ligero ↑ muerte CV vsPromedio de ligera ↓ eventos CV 8,8DM=11.5a97% hombresVADTVADTVADTVADT

Resultados Cardiovasculares y en mortalidad de la disminución de la glucemia en los estudios ACCORD,

ADVANCE y VADT

IM no fatal ACV no fatal

ACCORD ADVANCE VADT

Objetivo primarioIM no fatal ACV no

fatalMuerte CDV

IM no fatal ACV no fatal

Muerte CDV

fatalMuerte CDV

Hospitalización por IC

Revascularización

Hazard ratio para objetivo primario

0,90 (0,78-1,04)

0,94(0,84-1,06)

0,87(0,73-1,04)objetivo primario

(95% IC)(0,78-1,04) (0,84-1,06) (0,73-1,04)

Hazard ratio para mortalidad (95% IC)

1,22(1,01-1,46)

0,93(0,83-1,06)

1,07(0,80-1,42)

¿Qué otros datos tenemos?

Años de diabetes-20 -10 0 5 10

Estudios ACCORD, ADVANCE Y VADT en la historia natural de la DMT2

20

100% célula ββββ

GPP

ACCORD (10)

ADVANCE (8)

VADT (11,5)Insul

RI

50%

20%

TNG ITG/ATG DMT2Fase establecida

DMT2Fase precoz

GB Complicaciones microvasculares

Complicaciones macrovasculares

Diferencias entre ACCORD, ADVANCE y VADT

Características ACCORD ADVANCE VADT

No. participantesPromedio edadSeguimiento años

10,251623.4

11,140665

1,79160

6.25 (7.5)Seguimiento años 3.4 5 6.25 (7.5)

HbA1c basalMetaResultado

8.1<6.0

6.4 vs. 7.5

7.2<6.5

6.4 vs. 7.0

9.26-7 vs. 8-96.9 vs. 8.4

Mortalidad total %Mortalidad CV (%)

5.0 vs. 4.02.6 vs. 1.8

8.9 vs. 9.64.5 vs. 5.2

IgualIgual

Hipoglucemia mayor (%/año) 3.1 vs. 1.016 %

0.7 vs. 0.42,7%

21 %↑ ↑ ↑ MarcadorX 2-3 veces ECV16 % 2,7% X 2-3 veces ECV

Ganancia de peso (Kg) 3.5 vs. 0.4 0.0 vs. 1.0 N/ARosiglitazonaTx temprano

ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545.ADVANCE. N Engl J Med 2008;358:2560. VADT http://www.diabetes.org/for-media/

Eventos en el ACCORD

HR 0.90 (0.78-1.04 P=0.16)

Gerstein HC et al. 2008:358:2545-2559

Efecto del control intensivo de la glucosa en la morbimortalidad cardiovascular.

Metaanalisis 27802 personas con diabetes tipo 2

Kelly T. et al.Ann Intern Med 2009;151:394-403

Efecto del control intensivo de la glucosa en event os cardiovasculares y mortalidad por todas las causas

IAM no fatal Enfermedad coronaria

ACV Mortalidad por cualquier causa

Ray et al. Lancet 2009;373:1765-72

Efecto del control intensivo de la glucosa. Meta-an álisis Control

MortalidadEventos cardiovasculares

Turnbull et al. Diabetologia 2009; 52:2288-2298

Efectos del control intensivo de la glucemia en eve ntos cardiovasculares por subgrupos. Meta-análisis Contr ol

Turnbull et al. Diabetologia 2009; 52:2288-2298

Reducción absoluta en el riesgo de ceguera por redu cción de 1% de HbA1c

Cambio en el nivel de HbA 1c

Reducción absoluta del riesgo de ceguera por cada 1 % de reducción de la HbA1c

Edad al comienzo de la diabetes

45 años 55 años 65 años 75 años

8 a 7

9 a 8

10 a 9

0,8 (0,3 –1,4)

1,5 (0,6 – 3,3)

2,4 (1,0 – 4,9)

0,4 (0,2 –0,6)

0,7 (0,3 – 1,7)

1,3 (0,4 – 3,0)

0,2 (0,1 –0,2)

0,3 (0,1 – 0,7)

0,5 (0,2 – 1,4)

<0,1 (0,0 –0,1)

0,1 (0,0 – 0,1)

0,2 (0,1 – 0,5)

%

10 a 9

11 a 10

2,4 (1,0 – 4,9)

2,9 (1,2 – 4,3)

1,3 (0,4 – 3,0)

1,9 (0,7 – 3,3)

0,5 (0,2 – 1,4)

0,9 (0,2 – 2,1)

0,2 (0,1 – 0,5)

0,2 (0,1 – 0,8)

Annals of Internal Medicine 1997;127:788-795

1,4

Relacion de la duración de la diabetes y los episiodios de enfermedad cardiovascular.

Estudio VADT

1

1,2

0,8

0,6

0,40 3 6 9 12 15 18 21 24

CV

D H

azar

d R

atio

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Duración Diabetes (años)

NEJM 2009; 360:1269-139

Factores que influyen en la incidencia de la enfermedad coronaria en varones y mujeres

Avogaro et al. Diabetes Care 30:1241–1247, 2007

Riesgo relativo de muerte según la glucemia plasmática en ayunas y a las dos horas

Ajustado para edad, centro, sexoDECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621

La variabilidad en la HbA 1c aporta información adicional a la media de la HbA1c en la predicción de complicacione s

microvasculares en DM1Study in which HbA1c was collected quarterly in 1441 individuals. The mean HbA1c and the SD of HbA1c variability after stabilisation of glycaemia (from 6 months onwards) were compared with the risk of retinopathy and nephropathy with adjustments for age, sex, disease duration, treatment group and baseline HbA1c. Relative risk of retinopathy progression over the range of patients within the 0-97.5th percentile of mean HbA1c after adjusting for HbA1c SD, using the 2.5th percentile as a reference (left) and for HbA1c SD after adjustment for mean HbA1c (right).1

Rel

ativ

e R

isk

0

4.0

3.5

3.0

2.5

1.5

2.0

1.0

0.5

Rel

ativ

e R

isk

0

4.0

3.5

3.0

2.5

1.5

2.0

1.0

0.5

1. Kilpatrick, ES et al. Diabetes Care 2008; 31: 2198-2202. 2. Brownlee M & Hirsch IB. JAMA. 2006 Apr 12; 295(14): 1707-83. Muggeo M, et al Diabetes Care 2000; 23: 45-50. 4. Hirsch IB. Diabetes Technol Ther 2005; 7: 780-83.

Algunos estudios sugieren que la variablilidad gluc émica es un factor de

riesgo independiente para las complicaciones micro vasculares en la DM2 2,3,4

00 10020 40 60 80

Percentile of mean HbA 1c

0 10020 40 60 80

Percentile of HbA 1c variability

0

“La memoria glucémica o efecto legado”

“La memoria glucémica”

En DM1: DCCT ( 1993) → EDIC (2005)

HbA1c Entrada Final Final

DCCT EDICDCCT EDIC

Convencional 9.1 9.1 7.8

Intensivo 9.1 7.4 7.9

DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53

DCCT/EDIC: Elcontrol intensivo de la glucemia se asocia con una reducción del riesgo

cardiovascular a largo plazoN = 1441 con diabetes tipo 1

↓↓↓↓42% Riesgo ↓↓↓↓57% Riesgo

52 eventos 0.120.12

Algún evento

CV *

↓↓↓↓42% Riesgo(9%–63%)P = 0.02

↓↓↓↓57% Riesgo(12%–79%)P = 0.02

muerte CV, IM no fatal,

ACV*

31 eventos

25 eventos

11 eventos

0

0.08

0.10

0.06

0.04

0.02

0

0.08

0.10

0.06

0.04

0.02

DCCT/EDIC Study Research Group.

N Engl J Med. 2005;353:2643-53.

años

00 5 10 15 20

00 5 10 15 20

DCCT ends

DCCT endsA1C 7.4% vs 9.1%

*Incidencia acumulada

Conventional Intensive

“La memoria glucémica”

En DM2: UKPDS (1998) en DM2 → seguimiento 10 años (2008)

HbA1c Entrada Final UKPDS

Convencional (SU/Ins) 7.1 8.6Intensivo SU/Ins 7.1 8.1Convencional (metf) 7.1 8.8

Intensivo Metf 7.1 8.6

Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89

Riesgo de eventos a los 10 años del UKPDS

SU /Insulina Metformina

RRR 21 %

RRR 15 % RRR 33 %

Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89

Riesgo de eventos a los 10 años del UKPDS

SU /Insulina Metformina

RRR 13 % RRR 27 %

Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89

RRR 13 % RRR 27 %

HbA1c y mortalidad. Datos del UK General

Practice Research Database from November 1986 to No vember 2008.27965 diabéticos con terapia combinada oral. 20005 con insulina

Terapia oral Terapia con insulina

Currie CJ et al. Lancet 2010;375:481-89

Aumento de la mortalidad según deciles de HbA1c

30%

40%

50%

60%

70%

80% M ortalidad

52 %

79 %

0%

10%

20%

30%

HbA1c 7,5 % HbA1c 6,4 % HbA1c 10,6 %

Currie CJ et al. Lancet 2010;375:481-89

• Complicaciones microvasculares :• Complicaciones microvasculares :• Los beneficios del control glucemico intensivo

sobre las complicaciones microvasculares y neuropáticas están bien establecidos para diabetes tipo 1 y 2. Recomendación HbA1c <7 %. (Recomendación Nivel A para la ADA y clase I de la ACC/AHA) (Nivel de evidencia A)ACC/AHA) (Nivel de evidencia A)

Skyler JS et al. Diabetes Care 2009;32:187-192

• Complicaciones macrovasculares :• En diabetes tipo 1 y 2 diversos ensayos clínicos no • En diabetes tipo 1 y 2 diversos ensayos clínicos no

han demostrado reducción de eventos cardiovasculares con el control glucemico intensivo frente al convencional.

• Sin embargo estudios a largo plazo como el DCCT y el UKPDS sugieren que HbA1c alrededor del 7 % se el UKPDS sugieren que HbA1c alrededor del 7 % se asocian con reducciones a largo plazo del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Por lo que un nivel de HbA1c <7% puede ser razonable. (Recomendación nivel B para la ADA y IIB para la ACC/AHA) (Nivel de evidencia A)

Skyler JS et al. Diabetes Care 2009;32:187-192

• Complicaciones macrovasculares :• Metas de HbA1c menores de 7 % podrian ser apropiada s para

determinados pacientes [Evolución corta de la diabe tes, larga esperanza de vida, sin enfermedad cardiovascular esperanza de vida, sin enfermedad cardiovascular importante] si esto se puede lograr sin grandes hipoglucemias u otros efectos secundarios. (Recomen dación grado B para la ADA y IIA de la ACC/AHA) (Nivel de evidencia C)

• Por el contrario metas menos estrictas de HbA1c que el objetivo general de < 7 % pueden ser apropiadas par a los pacientes con historia de hipoglucemias, esperanza d e vida limitada , complicaciones micro o macrovasculares avanzadas, o comorbilidad importante. (Recomendación grado C de la ADA y IIA de la ACC/AHA) (Nivel de ev idencia C)

Skyler JS et al. Diabetes Care 2009;32:187-192

HipertensiónDislipemia

Agregación y Hiperglicemia

Síndrome metábolico

Riesgo cardiovascular

Agregación y Activación Plaquetaria

HiperglicemiaInsulinorresistencia

UKPDS: efecto comparativo de un control UKPDS: efecto comparativo de un control intenso de la glucemia intenso de la glucemia vs.vs. control de la TAcontrol de la TA

ACV CualquierDM

end point

DMmuerte

Complicacionesmicrovasculares

ICC IAM

% c

am

bio

en

rie

sg

o

0

10

% c

am

bio

en

rie

sg

o

–50

–40

–30

–20

–10

0

*

*

*

*

*

*

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS): UKPDS Group. BMJ 1998; 317: 703-713UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837-853

Control intenso de la glucemia (en ayunasglucosa plasmática <6 mmol/L)

–50 *

*

Leve control de la TA (<150/<85 mm Hg)

* p ≤0,05

Estudio STENO-2STENO-2

Intervención multifactorial en DM tipo 2

Gæde P. N Engl J Med 2003: 348: 383.

Estudio STENO-2Intervención multifactorial en DM tipo 2

HR: 0,47 (IC 95%: 0,22-0,74)

Gæde P. N Engl J Med 2003: 348: 383.

Variable primaria : muerte de causa CV, IM no fatal,Bypass ,angiopl astia, ICTUS no fatal, amputación, ó cirugía para enfermedad aterosclerosa periférica

Estudio STENO-2Intervención multifactorial en DM tipo 2

Gæde P. N Engl J Med 2003: 348: 383.

N Engl J Med 2008;358:580-91.Reducción del RA de mortalidad 20 % Reducción de Eventos CV del 29%

Mis conclusiones

¿Bajar la glucemia? …. Sí, por supuesto, y cuanto más tiempo mejor, Sí, por supuesto, y cuanto más tiempo mejor, pero no a cualquier precio

� Para la mayoría de nuestros DM2: HbA1c< 7%

� Para jóvenes sin riesgo de hipos: HbA1c < 6.5%

� En pacientes coronarios: evitar hipoglucemias (HbA1 c<7%)

� En ancianos y muy obesos: HbA1c < …… lo que se pueda

�Abordaje intensivo de todos los factores de riesgo