Corea, enfermedad de huntington y fenocopias

APROXIMACION AL COREA,ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

& FENOCOPIAS

DR. PHILIPPE SALLES GÁNDARA

ENFRENTAMIENTO

¿Trastorno del Movimiento?

Diskinesias (Movimiento “no natural”)Hiperkinesias (Movimiento excesivo)Mov. Involuntario Anormal

Bradikinesia (Enlentecimiento)Hipokinesia (Disminución en amplitud)Akinesia (falta de movimiento)

Fahn S, Jankovic J, Hallett M. Principles and Practice of Movement Disorders. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2011.

DISKINESIAS/HIPERKINESIAS

COREA Irregular, al azar,

semi-dirigido

ATETOSIS Movimientos

reptantes

BALISMO Súbito, amplio, enérgico, a menudo involucra toda

una extremidad

DISTONIA Mov. de torsión y posturas sostenidas

MIOCLONO Súbito, breve,

“Shock like”

TEMBLOR Rítmico, alternante

Wild, EJ; Tabrizi, SJ. The differential diagnosis of chorea. Practical Neurology 2007, 7 (6) 360-373

HISTORIA


• Perfil de Instalación- Progresión• Agudo-Crónico-Fluctuante• Insight

Corea

• Convulsiones• Mioclonías• Disfagia-Disartria- Caídas

Características Neurológicas

Asociadas• Metabólico (DM, Tiroides)• Infeccioso (VIH)• Autoinmune, Reumatológico (LES, SAF) - ParaneoplásicoHistoria Médica

• Consanguinidad• Patrón de Herencia AD, AR, Lig.X, MitocondrialHistoria Familiar

• Neurolépticos• Levodopa• FAEs

Historia de Fármacos

• Irritabilidad• Depresión• Suicidabilidad

Historia Psiquiátrica

• Compromiso Frontotemporal• Demencia Subcortical• Sd. Disejecutivo

Historia Cognitiva

Ruth H. Walker. Differential Diagnosis of Chorea. Curr Neurol Neurosci Rep (2011) 11:385–395

EXAMEN NEUROLÓGICO


• SEVERIDAD• DISTRIBUCIÓNConfirmar Corea

• ATAXIA• DISTONÍA• PARKINSONISMO• MIOCLONO

Otros Trastornos del Movimiento

Asociados

• NISTAGMO• LENTITUD DE SACADAS Y/O INICIO• SEGUIMIENTO INTERRUMPIDO

Movimientos Oculares

• NEUROPATIA• AMIOTROFIANeuromuscular

ADQUIRIDO V.S

NEURODEGENERATIVO/HEREDADO

ADQUIRIDO• Patología Estriatal Focal• Inducido por Fármacos• Tirotoxicosis• Corea Gravídico• LES/SAF• Policitemia Rubra Vera• Post Infeccioso• Sydenham• PANDAS• Encefalitis Herpética

• Infeccioso• VIH• ECJv

NEURODEGENERATIVO/HEREDITARIO

• ENFERMEDAD DE HUNTINGTON * * *

• Neuroacantocitosis/Mc Leod• ADRPL• Corea hereditaria Benigna• SCA 1,2,3 y 17• Enf. Priónica hereditaria• HDL-2• Enf. Wilson• Ataxia de Friedreich• NBIA• Ataxia Telangiectasia• Neuroferritinopatía• Trastornos Mitocondriales• Trastornos de depósito Lisosomal• Trastornos Amino-ácidos• Esclerosis TuberosaAgudo/

SubagudoCrónico


ESTUDIO SEGÚN PERFIL DE INSTALACIÓN


NEUROIMAGEN

HIPERGLICEMIA(Hiperintensidad

Putaminal T1)

PARANEOPLASICO

(Hiperintensidad caudado-Putamen FLAIR)

C. SYDENHAM(Hiperintensidad caudado

FLAIR)

LINFOMA

PKAN/ NBIA1‘Eye of the tiger’ sign in basal ganglia on a T2‐weighted MRI head scan.

Acta Neurologica Scandinavica Volume 135, Issue 1, pages 25-33, 6 MAY 2016 DOI: 10.1111/ane.12609

LABORATORIOEXAMEN POSIBLE DIAGNÓSTICOTest de Embarazo Corea GravídicoQuímica sanguínea Hiper/hipoglicemia, Na, Ca, Mg, Hiperuricemia

(Lesch Nyhan)Hemograma completo, Frotis sanguíneo

Policitemia RV, Sd. Neuroacantocitosis

Ferritina NeuroferritinopatíaPruebas Hepáticas E. Wilson, Coreoacantocitosis, Mc LeodPruebas Tiroideas Hiper/HipotiroidismoPTH Hipo/HiperparatiroidismoCK Coreoacantocitosis, Mc LeodColesterol Ataxia con apraxia oculomotora 1,2VIH, RPR-VDRL VIH, SífilisVHS, ANA, Anti-DNA, Anti-SSA, Anti-SSB, Anti-Ro, etc.

Enf. Autoinmunes

ASO, Anti-DNAsa B Corea de SydenhamAc. Antifosfolipidos, Anticoag. Lúpico

SAF, LES

B12 Hipovitaminosis B12Ruth H. Walker. Differential Diagnosis of Chorea. Curr Neurol Neurosci Rep (2011) 11:385–395

Frotis Sanguíneo

LABORATORIOEXAMEN POSIBLE DIAGNÓSTICOCeruloplasmina, Cupremia, Cupruria

Enfermedad de Wilson

Ferritina NeuroferritinopatíaAc. Antigliadina Enfermedad celiacaN. Plomo sérico Intoxicación por plomoAc. Antineuronales (CRMP5/CV2, Anti-hu, Yo, NMDA)

Sd. Paraneoplásicos

Lactato/Piruvato Tr. Mitocondriales – MetabólicosAlfa fetoproteína Ataxia Telangiectasia, AOA 1 y 2Ag Kell y Kx Eritrocitario Mc LeodEEG Creutzfeldt Jackob, Sd. Asociados a

epilepsiasPunción Lumbar Paraneoplásico- InflamatorioBiopsia Muscular Mitocondriopatías

Ruth H. Walker. Differential Diagnosis of Chorea. Curr Neurol Neurosci Rep (2011) 11:385–395



ENFERMEDAD DE

HUNTINGTON

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

“POLIGLUTAMINOPATÍA”

Cell Transplantation, Vol. 23, pp. 441–458, 2014


Huntington´s Disease. Marianne J U Novak, Sarah Tabrizi. BMJ 2010;340:c3109


Huntington Disease. Nature Reviews Disease Primers . Article number: 15005 (2015). doi:10.1038/nrdp.2015.5

Edad de Inicio/N° de Repeticiones CAG

Lancet 2007; 369: 218–28


Neuron. 2015 Nov 18;88(4):667-77. doi: 10.1016/j.neuron.2015.10.038


S. Motores

•COREA•Ataxia•Distonía•Parkinsonismo•Pérdida de reflejos posturales

Psiquiátricos

•Depresión•TOC•Ansiedad•Irritabilidad•Apatía•Hipersexualidad•Psicosis•SUICIDABILIDAD

Cognitivos

•DEMENCIA•Alt. Planificación-organización•Perseveración•Impulsividad•Distractibilidad•Falta de Insight•Distorsión de percepción

Otros•Oculomotilidad•Disfasia•Disfagia•Tr. Sueño•Baja de Peso•Pérdida de masa muscular•Osteoporosis

Huntington´s Disease. Marianne J U Novak, Sarah Tabrizi. BMJ 2010;340:c3109


DISTONÍAATAXIA

PARKINSONISMODEMENCIA

40

50

20

COREA &S. PSIQ

EVOLUCIÓN ENF. HUNTINGTON

Diagnostic Criteria for Huntington’s Disease Based on Natural History. Movement Disorders, Vol. 29, No. 11, 2014

EVOLUCIÓN CLÍNICA EH

Huntington’s disease. Lancet 2007; 369: 218–28

DIAGNÓSTICO ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Portador una mutación por expansión CAG en el gen de EH ó Historia Familiar de EH

+ Desarrollo de síntomas motores “inequívocos” de EH,

definidos por “nivel de certeza diagnóstica” en la escala UHDRS:1. = Normal (sin alteración motora)2. = Alteraciones motoras inespecíficas3. = Alteraciones motoras que pueden ser signos de EH (50-

89% confianza)4. = Alteraciones motoras que probablemente son signos de EH

(90-98% Confianza)5. = Alteraciones motoras que son signos inequívocos de EH

(>99%)

Reilmann et al. Diagnostic Criteria for Huntington’s Disease Based on Natural History. Movement Disorders, Vol. 29, No. 11, 2014

DIAGNÓSTICO ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Reilmann et al. Diagnostic Criteria for Huntington’s Disease Based on Natural History. Movement Disorders, Vol. 29, No. 11, 2014

EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

INCIDENCIA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, et al. The incidence and prevalence of huntington´s disease: a systematic review and meta analysis. Mov Disord 2012;27(9):1083-1091

PREVALENCIA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, et al. The incidence and prevalence of huntington´s disease: a systematic review and meta analysis. Mov Disord 2012;27(9):1083-1091

Asia

EuropaNorte América

PREVALENCIA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Huntington Disease. Nature Reviews Disease Primers . Article number: 15005 (2015). doi:10.1038/nrdp.2015.5

PREVALENCIA EH EN LATINOAMERICA

PREVALENCIA EN CHILE

Ricardo Cruz-Coke, Rodrigo S Moreno. Genetic epidemiology of single gene defects in Chile. J Med Genet 1994;31:702-706

Enfermedad de Huntington

CHILE1/25.000

(0,25/100.000)

Chile 2013: 17.62 millonesEH ~ 705

¿Menor que Asia?

PREVALENCIA EN CHILE

Ricardo Cruz-Coke, Rodrigo S Moreno. Genetic epidemiology of single gene defects in Chile. J Med Genet 1994;31:702-706

www.enroll-hd.org/>100 Casos con confirmados

(2 Casos con estudio genético Negativo)



ENFERMEDAD DE

HUNTINGTON

Fenocopias de enfermedad de Huntington

Clínica Símil a Enfermedad de Huntington& Test Genético Negativo Para EH

Síndrome Fenocopia Enfermedad de Huntington

Presentación clínica consistente con enfermedad de Huntington (evaluado por un neurólogo experto o neuro-genetista), con un test genético negativo para expansión de repeticiones CAG en el gen HTT

C9orF72 expansions are the most common genetic cause of Huntington disease phenocopies. Neurology 2014; 82:292-299

FENOCOPIAS ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

doi:10.1002/mdc3.12312

COREA & ENF. NEURODEGENERATIVASFRECUENTES

• EH• HLD4/

SCA17• C9orf72• HDL2

INFRECUENTES

• HDL1• ADRPL• Neuro-

ferritinopatía

• Aceruloplasminemia

• Coreo-Acantocitosis

• McLeod

Tiago A. Mestre. Chorea. Continnum (Minneap Minn) 2016;22(4):1186-1207

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS CON COREA DE INICIO EN EL ADULTO

Enf. Neurodegenerativa

Demografía Características Estudio

EH Variación Geográfica

Corea; Depresión, Apatía, Irritabilidad, Alt. Cognitiva, Parkinsonismo, Distonía

Atrofia Caudado HTT: CAG>35

HLD4/SCA17 Población Blanca

Ataxia en Fenocopia EH Atrofia Caudado y Cerebelo, Ribete Putaminal (RNM)Gen TBP: CAA/CAG>42

C9orf72 Población Blanca

Fenocopia EH, Ataxia, Parkinsonismo, MNS

Gen C9orf72: GGGGCC/G4C2 >60

HDL2 Africa Sub-Sahariana

Fenocopia EH Atrofia del caudado (RNM), Acantocitosis 10%,JPH3: CTG >40


ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS RARAS CON COREA COMO PRINCIPAL MANIFESTACIÓN

Enfermedad Demografía Características Estudio

HDL1 4 Familias Corea, Ataxia, Características Psiquiátricas, Mioclonias, Convulsión

Atrofia GB, Cerebelo, Frontal y TemporalGen PRNP

Atrofia DentoRubro-PálidoLuysiana

Japón (1/208000)

Ataxia, Corea, Mioclonías, Demencia, Crisis epilépticas

Atrofia de Cerebelo, tronco, cerebral; Hiperintensidades de S.B periventricularATN1: CAG >47

Neuro- ferritinopatía

Cumbria, UK, Francia <1/millon

Corea/distonía con compromiso orofacial, parkinsonismo, ataxia, tardío compromiso neuropsiquiátrico y cognitivo

Hipointensidad de N.Dentado, N.Rojo, GB, Tálamo, corteza rolándica (T2*), Necrosis palidal bilateral con degeneración quistica (RNM), ferritina bajaGen FTL

Acerulo plasminemia

1/millon Distonía Craneocervical, Parkinsonismo, corea y ataxia, depresión, alt. Cognitiva, anemia, DM, Degeneración Retinal

Ceruloplasmina baja, Ferritina AltaHipointensidad estriatal, Tálamo y Nucleo Dentado (T2*)Gen CP

Coreo- Acantocitosis

~ 1000 casos en el mundo

Corea, distonía (orofacial, protrusión lingual), tics, auto-mutilación, convulsiones, PNP SM axonal, hepatomegalia, esplenomegalia

Acantocitosis, CK elevada, Ausencia de coreina en GR, Atrofia de la cabeza del caudado (RNM), gen VPS13A

McLeod Exclusivo de hombres, inicio más tardío (4°decada)

Corea, distonía, parkinsonismo, psiquiatrico, convulsiones, PNP SM Axonal, cardiomiopatía, hepatoesplenomegalia, anemia hemolítica

Acantocitosis, Ag Kell ausente/disminuido en GR, elevación de CK y pruebas hepaticas, gen XK


ENF. NEURODEGENERATIVAS CON COREA COMO MANIFESTACIÓN RARA

Enfermedad Demografía Características Estudio

SCA 1 Corea-atetosis es raro, ataxia, distonia, demencia, hiperreflexia temprana, neuropatía tardía

Atrofia cerebelosa (RNM)Gen ATXN1 >39 tripletes

SCA2 Corea-atetosis es raro, ataxia, hiperreflexia, enlentecimiento sacadico, respuesta a L-Dopa, parkinsonismo, distonia, demencia, neuropatía

Atrofia Cerebelosa (RNM)ATXN2 >32 CAG/CAA

SCA 3 Corea-atetosis es raro, ataxia, respuesta a L-Dopa, parkinsonismo, distonia, Hiperreflexia/espasticidad, neuropatía

Atrofia Cerebelosa (RNM)ATXN3 >51 repeticiones

Wilson Corea relativamente rara, predomina parkinsonismo y distonía (risa sardónica), ataxia, psiquiatrico, convulsiones (<10%), Anillos KF, Artropatía, anemia hemolítica

Anillos de K-F, Signo de ojos de Panda, Lesiones SB en puente y cerebelo. Ceruloplasmina baja, cupruria elevada, Bx hepática con alto nivel de cobre, Gen CP

Neuro-degeneración Pantotenato Kinasa

Caso único reporta corea, inicio 76 años

Corea de EESS y cabeza con generalización posterior, desbalance

Hipointensidad putaminal bilateral del caudado, putamen, SN, N.Dentado, signo de ojos de tigre. Acantocitosis (10%). Gen PANK2

Ataxia de Friedreich

Caso único reporta corea

Ataxia, corea, det. Cognitivo, disfagia y disartria

FXN >65 GAA

Atrofia Palidonigro luysiana

Muy raro Corea (20%), alt. Marcha equilibrio Dg. Post-mortem

Lubag Origen Filipino

Distonía- parkinsonismo, corea es muy raro (en mujeres portadoras)

Gen TAF1Tiago A. Mestre. Chorea. Continnum (Minneap Minn) 2016;22(4):1186-1207

DISTRIBUCIÓN CROPORAL DE SÍNTOMAS MOTORES

Facio-Buco-Linguo-Masticatorio: Síndromes Neuroacantositocis (Coreoacantocitosis, Sd. Mc Leod)

Distonía Precoz con compromiso facio-buco-lingual relevante: PKAN Sd. Kufor-Rakeb Aceruloplasminemia Neuroferritinopatía Lesch-Nyhan Wilson

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:650-656 doi:10.1136/jnnp-2012-302532

ATAXIA SCA-17 (HDL-4):

Ataxia/ Corea, Distonía, Parkinsonismo SCA1 y SCA2:

Corea menos frecuente y más lento SCA7:

Corea distal u orofacial leve SCA 14:

Corea de las manos ADRPL:

Corea, Mioclonías, Ataxia Sd. Neuroacantocitosis:

Mioclonias (<20 años) Ataxia (>40 años)


ATAXIA Ataxia de Friedreich:

Corea es una manifestación rara, involucra la lengua, marcha y extremidades (segunda década).

Escoliosis marcada Cardiomiopatía

Ataxia Telangiectasia: Corea Distonía Hipomimia (90%) Inicio 1° década


Trastorno de la Marcha Corea + Distonía + Neuropatía Periférica:

Coreoacantocitosis y Mc Leod

Distonía + Rigidez + Bradicinesia + Espasticidad: PKAN, EW, Formas parkinsonianas de HDL-2

Corea+ Marcha Atáxica: SCAs, ADRPL AF, AT, AOA


OCULOMOTILIDAD Enf. Huntington Wilson, Coreo-acantocitosis y PKAN

lentitud en inicio de sacadas Sacadas lentas e hipométricas Alteración en la fijación visual

Sd. Kufor-Rakeb: PSM (sacadas verticales ascendentes) y parkinsonismo respondedor a L-Dopa

Corea Acantocitosis: Fraccionamiento de sacadas Square-wave jerks

AOA tipo 1 y 2, AT, EH Apraxia Oculomotora

SCAs Movimientos oculares cerebelosos:

Dismetria de sacadas, square wave jerks, flutter ocular, nistagmo


Crisis Epilépticas

EH sólo en variante juvenil (30-50% c/inicio<10 años)

SCA-17 22%

Coreo acantocitosis 66% (50% 1° manifestación)

Mc Leod 40%

HDL1 en su mayoríaJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:650-656 doi:10.1136/jnnp-2012-302532

COGNITIVO-CONDUCTUAL SCA-17 75-90% Demencia fronto-subcortical y

síntomas psiquiátricos similares a EH en el 25-30%

HDL2 Sd. Cognitivo-conductual más leve y de progresión más lenta que EH

HDL1 Puede tener un perfil similar a EH ADRPL 90% Demencia fronto-subcortical y 80%

alt. conductuales Coreoacantocitosis similar a EH, +

conductas compulsivas como automutilación o tricotilomanía

PKAN indistinguible de EH juvenilJ Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:650-656 doi:10.1136/jnnp-2012-302532

Inicio Adulto:Ancestro SudAfrica: HDL2 Origen Japones: DRPLAFrances o Inglés: NeuorferritinopatíaFinlandez: SCA8

Juvenil:Franco-Canadiense: AOA Tipo 2

Inicio Adulto:

Facio-Buco-Lingual: Coreoacantocitosis, McLeod (Hombres) o Neuroferritinopatía

Head Drop o Banging; Coreo-Acantocitosis

Adulto: SCA17, DRPLA, SCA1, SCA2, SCA7, SCA 14, SCA8Juvenil: Friedreich, Ataxia Telangiectasia, AOA Tipo 1 y 2

Adulto SCA17, DRPLA, SCA1, SCA2, SCA 7, SCA14, SCA8 Apariencia de “Hombre de Goma”: Coreoacantocitosis o McLeod

JuvenilFriedreich, Ataxia Telangiectasia, AOA Tipo 1 y 2

Adulto: Sacadas Dismétricas, square-wave jerks, seguimiento sacádico, Nistagmo: SCAs, DRPLA, Coreo-Acantocitosis

Juvenil: Friedreich Apraxia Oculomotora: Ataxia Telangiectasia. AOA tipo 1 y 2

Adultos: HDL-1, Coreo-Acantocitosis, DRPLA. SCA17

ALTERACIONES CONDUCTUALES

Adultos: Automutilación: Coreo-Acantocitosis, Lesch-Nyhan

Inicio Adulto:Ancestro SudAfrica: HDL2Frances o Inglés: Neuorferritinopatía

Inicio Adulto:

Facio-Buco-Lingual: PKAN, Enf. Wilson, Lesch Nyhan, Sd Kufor Rakeb, Aceruloplasminemia

Adulto: SCA17, SCA 2

AdultoHDL-2

JuvenilPKAN, Enf. Wilson, PLAN, Sd. Kufor Rakeb

ETNIA

REGIÓN CORPORAL

ATAXIA CEREBELOSA

COMPROMISO DE LA MARCHA

Juvenil:

Paralisis supranuclear de la mirada Precoz: Sd. Kufor Rakeb

ALTERACIONES DEL HABLA:

Inicio Juvenil Palilalia, Taquilalia, Disartria: PKAN

ALTERACIÓN DE MOTILIDAD

OCULAR

CRISISEPILÉPTICAS

ALTERACION CONDUCTUAL

Síntomas tipo EHPREDOMINIO COREA PREDOMINIO DISTONÍA/PARKINSONISMO


APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO

Acta Neurol Scand DOI: 10.1111/ane.12609

APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO GENÉTICO

Neurology 2014; 82:292-299

Schneider SA et al. (2007) The Huntington's disease-like syndromes: what to consider in patients with a negative Huntington's disease gene test Nat Clin Pract Neurol 3: 517–525 10.1038/ncpneuro0606

COREA HEREDODEGENERATIVO

AD AR/Ligado al X

APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO

HETEROGENEIDAD CLINICA Y GENÉTICA

Wild, EJ; Mudanohwo, EE; Sweeney, MG; Schneider, SA; Beck, J; Bhatia, KP; Rossor, MN; Davis, MB; Tabrizi, SJ; (2008) Huntington's disease phenocopies are clinically and genetically heterogeneous. Movement Disorders , 23 (5) 716 - 720

285 patients with syndromes consistent with HD, who were HD expansion-negative, were screened for mutations in PRNP, JPH3, TBP, DRPLA, SCA1, SCA2, SCA3, FTL and FRDA.

CONCLUSIÓN

El enfrentamiento diagnóstico de Corea depende del perfil de instalación y fenomenología asociada

Entre los cuadros Heredodegenerativos EH debe ser nuestra primera sospecha diagnóstica

Posiblemente en Chile exista un subdiagnóstico de la EH

Las Fenocopias de EH son en general enfermedades raras y de difícil diagnóstico

En Chile el dificil acceso a el estudio genético dificulta el diagnóstico en Corea Heredodegenerativo

Corea, enfermedad de huntington y fenocopias

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