CORTA DURACIÓN VERSUS TERAPIA LARGA CON ANTIBIÓTICOS PARA LA MENINGITIS BACTERIANA: UN META-

ANÁLISIS DE ENSAYOS CONTROLADOS ALEATORIOS EN NIÑOS

DE Karageorgopoulos 1 , PE Valkimadi 1 , Un Kapaskelis 1 , 2 , PI Rafailidis 1 , 2 , ME Falagas

RESUMEN

Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de corta duración con antibióticos para la meningitis bacteriana,

mediante la realización de un meta-análisis de ensayos controlados aleatorios (ECA).

Métodos de revisión: PubMed y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados Se buscaron ECA en pacientes de

todas las edades adquirida en la comunidad meningitis bacteriana aguda que el tratamiento en comparación con los

mismos antibióticos, en la misma dosis diaria, administrada durante un ciclo corto (hasta 7 días) en comparación con un

curso más largo (2 días o más que el breve curso correspondiente).

Resultados: Cinco ECA con participación de niños (3 semanas a 16 años) fueron incluidos. No se demostraron diferencias

entre los de corta duración (4-7 días) y de larga duración (7-14 días) del tratamiento (ceftriaxona intravenosa) en relación

con la terapia de éxito clínico (cinco ECA, 383 pacientes, el modelo de efectos fijos (FEM ), odds ratio (OR) 1,24, IC del 95%:

0,73 a 2,11), a largo plazo las complicaciones neurológicas (cinco ECA, 367 pacientes, FEM, OR 0,60, IC del 95%: 0,29 a 1,27);

a largo plazo problemas de audición (cuatro ECA , 241 pacientes, FEM, OR 0,59, IC del 95%: 0,28 a 1,23); total de eventos

adversos (dos ECA, 122 pacientes, FEM, OR 1,29, IC del 95%: 0,57 a 2,91), o secundarias infecciones nosocomiales (dos ECA,

139 pacientes , modelo de efectos aleatorios, OR 0,45, IC del 95%: 0,05 a 3,71). La duración de la hospitalización fue menor

con el tratamiento acortado (dos ECA, 137 pacientes, fem, diferencia de medias ponderada -2,17 días, IC 95%: -3,85 a -

0,50). Los datos disponibles no permiten el análisis por el organismo causante.

Conclusión: Este meta-análisis tiene datos pertinentes bastante limitados disponibles y no muestran diferencias entre el

tratamiento con antibióticos a corto y largo curso de la meningitis bacteriana en los niños. La investigación adicional en

esta cuestión es necesario.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

La Meningitis bacteriana aguda adquirida en la comunidad se asocia con una morbilidad y mortalidad significativas, incluso

cuando el tratamiento adecuado se administra.A pesar de las recomendaciones actuales respecto a la mayoría de los

aspectos del tratamiento de esta enfermedad basadas en la evidencia, la cuestión de la duración adecuada del tratamiento

antibiótico no ha sido objeto de una investigación adecuada y concluyente. Como consecuencia, las recomendaciones

pertinentes se basan principalmente en la experiencia clínica acumulada como se registra en los estudios de observación.

Las guías actuales de tratamiento de meningitis bacteriana adquiridas en la comunidad recomiendan un curso de 7 días de

tratamiento con antibióticos para Neisseria meningitidis, y un curso de antibióticos 7-14-día para Haemophilus influenzae o

Streptococcus pneumoniae,. 4 Sin embargo , los cursos cortos de tratamiento antibacterial, es igualmente eficaz que el

tratamiento de duración estándar, probablemente podría tener la ventaja de un menor número de eventos adversos,

menor duración de la hospitalización junto con una menor tasa de hospitalización por complicaciones relacionadas con el

coste, la disminución de la terapia, o la calidad de vida.

Los beneficios por encima presumen de cursos cortos que podría ser eficaces para el tratamiento antibacteriano de

meningitis adquirida en la comunidad y sería de particular importancia para varios países en desarrollo con recursos

sanitarios limitados, pero una alta incidencia inicial de la enfermedad, junto con las frecuentes epidemias. En tales

contextos , la disponibilidad de los fármacos adecuados es a menudo limitada, y la prestación de servicios sanitarios es

desigual y, a veces reducidamente inapropiada. En los sistemas más avanzados de la salud, acortando la duración mínima

requerida del tratamiento de la meningitis bacteriana también sería de valor. Esto se ilustra por el hecho de que la terapia

ambulatoria parenteral, después de la finalización de un ciclo corto de terapia hospitalaria, se consideran cada vez más

como una estrategia alternativa de tratamiento para pacientes seleccionados.

En este contexto, hemos tratado de evaluar la eficacia y seguridad de los cursos cortos de tratamiento antibacteriano para

la adquirida en la comunidad meningitis bacteriana, por medio de un meta-análisis de ensayos controlados aleatorios (ECA).

MÉTODOS

FUENTES DE DATOS

La base de datos fue PubMed (hasta el 7 de noviembre de 2007) y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados

(hasta el 13 de noviembre de 2007) Se realizaron búsquedas de estudios elegibles para su inclusión en el meta-análisis. Las

bibliografías de los artículos pertinentes también búsquedas manuales para el mismo propósito. La estrategia de búsqueda

en PubMed utilizado fue: (meningitis o meningoencefalitis o infecciones del SNC) Y (antibióticos o antimicrobianos o

tratamiento) y (día corto o largo plazo o o días o curso o duración) y los ensayos clínicos [pt] No informes de casos [ ]. En el

Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados se buscó aplicar el término "meningitis".

ESTUDIO DE LOS CRITERIOS DE SELECCIÓN

Estudios recuperados fueron incluidos en el meta-análisis si: representaban ECA, los pacientes que participan de cualquier

grupo de edad con diagnóstico de adquirida en la comunidad meningitis bacteriana, tratamiento en comparación con los

mismos agentes antibióticos, administrados por la misma vía, en la misma dosis diaria total, pero para una duración

diferente (tratamiento acortado frente al tratamiento a largo curso), la duración del tratamiento de corta duración no

superior a 7 días, y la duración del tratamiento a largo curso fue de al menos 2 días más largo que el correspondiente a

corto curso tratamiento. Los resúmenes presentados en congresos científicos no fueron incluidos en el meta-análisis, ni

eran estudios escritos en idiomas distintos al Inglés, español, francés, alemán, italiano y griego.

EXTRACCIÓN DE LOS DATOS

Los datos extraídos de cada ensayo se refiere al diseño del estudio, las características de la población incluida, la

dosificación tipo y duración de los tratamientos bajo estudio, el tipo de cualquier terapia administrada concomitantemente,

el número de pacientes incluidos, el momento de la evaluación de los resultados, así como datos sobre la efectividad y

seguridad de los tratamientos comparados.

DEFINICIONES

La meningitis bacteriana se definió por la presencia de manifestaciones clínicas relevantes, tales como fiebre, dolor de

cabeza, alteración del estado mental, o signos de irritación meníngea, acompañado por la evidencia de una etiología

bacteriana de la enfermedad que consiste en positivo líquido cefalorraquídeo (LCR), la tinción de Gram, o cultivo, o la

prueba de aglutinación de látex, o cultivo de sangre positivo en combinación con anormalidades en el LCR de meningitis

bacteriana (aumento del recuento de leucocitos con predominio de neutrófilos, glucosa reducida y aumento de la

concentración de proteína). La intención de tratar población incluyó a pacientes que fueron asignados al azar para recibir

tratamientos del estudio. La población por protocolo se refiere a los pacientes que cumplían los criterios de elegibilidad

para la evaluación de un resultado específico, que se utilizaron en cada ensayo incluido.

El resultado primario de los meta-análisis fue el éxito clínico, denominado como la recuperación completa o mejoría

sustancial de los síntomas y signos de meningitis, de los pacientes por protocolo, en la evaluación final de la terapia. Los

resultados secundarios incluyeron: todas las causas de mortalidad hospitalaria; persistencia de anormalidades en el LCR al

final del tratamiento, la duración de la hospitalización, el total de eventos adversos, los retiros de pacientes debido a

eventos adversos; secundarias infecciones nosocomiales; discapacidad auditiva en el seguimiento tardío de evaluación,

como así como a largo plazo, las complicaciones neurológicas en el seguimiento tardío evaluación.

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD

Evaluación de la calidad metodológica de cada ensayo incluido se realizó mediante los criterios de Jadad. Estos criterios

evaluar la presencia y la calidad de los procedimientos de asignación al azar y el cegamiento, así como el informe de datos

relacionadas con los retiros de pacientes del estudio. La puntuación máxima que se puede asignar a un juicio es 5. Una

puntuación de al menos 3 se considera para denotar la calidad metodológica alta.

EL ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Odds ratios agrupados (OR) para los resultados presentados como datos dicotómicos y diferencias de medias ponderadas

para los resultados presentados como datos continuos, junto con el correspondiente IC del 95%, se calcularon utilizando el

modelo de Mantel-Haenszel de efectos fijos, 11 en caso de heterogeneidad estadística entre los ensayos no fue

significativa, o utilizando el DerSimonian-Laird modelo de efectos aleatorios 12 en el caso contrario. La evaluación de la

heterogeneidad estadística entre los ensayos fue realizada por la χ 2 test. 13 Un valor de p menor de 0,10 para esta prueba

se definió como indicador de la presencia de diferencias significativas entre los ensayos heterogeneidad. La presencia de

sesgo de publicación en relación con el tamaño de la muestra de los ensayos incluidos se evaluó gráficamente con el

método gráfico en embudo. 14 Todos los análisis estadísticos se realizaron con el "análisis RevMan v1.0 for Windows" (The

Cochrane Collaboration, Copenhague, Dinamarca).

RESULTADOS

CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS

Cinco ECA fueron identificados como calificación para ser incluidos en este meta-análisis, después de evaluar 473 artículos

obtenidos en la búsqueda realizada en la base de datos PubMed y 569 artículos obtenidos en la búsqueda realizada en el

Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados. El diagrama de flujo el detallado proceso de selección de los ensayos

para su inclusión en el meta-análisis se presenta en la figura 1 .

Figura 1: Diagrama de flujo del proceso detallado de selección de los ensayos para su inclusión en el meta-análisis.

Las principales características de los cinco ECA incluido (diseño del estudio, los criterios de inclusión de pacientes, los

regímenes de tratamiento administrado, el tratamiento concomitante, número de pacientes asignados al azar, el momento

de la evaluación de los resultados y la calidad metodológica) se presentan en el cuadro 1 . Los ensayos incluidos se

realizaron en diversas partes del mundo. Dos ensayos se realizaron en países de Europa, uno se desarrolló en América del

Norte, 15 en América Latina un 18 y uno en Asia. 19 Toda la ECA incluido tenía un diseño de estudio de etiqueta abierta.

Tres de los ECA incluidos se les asignó una puntuación de Jadad de 3, que es el puntaje máximo que se puede asignar a un

ECA abierto, mientras que los dos restantes se les asignó una puntuación de Jadad de 2.

Main characteristics of the RCT included in the meta-analysis

First author,

year, country,

ref

Study

design

Population (age group, type

of meningitis, diagnostic

methods, causative

pathogens)

Short-course

regimen (type,

dosage,

duration)

Long-course

regimen (type,

dosage, duration)

Concomitant

therapy (type,

n/N (%), short vs

long course)

ITT

population

Timing of

evaluation

(end-of-

therapy/late

follow-up)

Jadad

score

Lin, 1985,

USA15

Open-

label

RCT

Children (⩾1 month old,

median age 11 vs 9 months),

bacterial meningitis, CSF

culture, latex agglutination

test, S pneumoniae,H

influenzae,S agalactiae

iv Ceftriaxone,

75 mg/kg once,

followed by 50

mg/kg q12 h, 7

days

iv Ceftriaxone, 75

mg/kg once,

followed by 50

mg/kg q12 h, 10

days NR 80

Day of end of

therapy/6

weeks after

discharge 2

Kavaliotis,

1989,

Greece16

Open-

label

RCT

Children (3 months–12 years

old, mean age 30 months),

bacterial meningitis, caused

by highly susceptible

pathogens, with a negative

CSF culture after 24 h of

therapy, CSF culture, blood

culture, CSF abnormalities,N

meningitidis,S

pneumoniae,H influenzae

iv Ceftriaxone,

100 mg/kg

once followed

by 60 mg/kg

qd, 4 days for N

meningitidis, 6

days for H

influenzae, 7

days for S

pneumoniae

iv Ceftriaxone, 100

mg/kg once

followed by 60

mg/kg qd, 8 days

for Nmeningitidis,

12 days forH

influenzae, 14 days

forS pneumoniae NR 52

Day of end of

therapy/day

of discharge 3

Martin, 1990,

Switzerland17

Open-

label

RCT

Children (3 weeks–16 years

old, 32% were infants),

bacterial meningitis, caused

by highly susceptible

pathogens (patients with

rare pathogens, lack of a

repeat spinal tap, or

persistence of a positive CSF

culture were secondarily

excluded), CSF culture, N

meningitidis,S

pneumoniae,H influenzae

iv Ceftriaxone,

100 mg/kg

once daily for

first 2 days

followed by 60

mg/kg qd, 4

days for N

meningitidis, 6

days for H

influenzae, 7

days for S

pneumoniae

iv Ceftriaxone, 100

mg/kg once daily for

first 2 days followed

by 60 mg/kg qd, 8

days for N

meningitidis, 12

days forH

influenzae, 14 days

forS pneumoniae NA 119

Day of end of

therapy/3–6

months after

discharge 3

Roine, 2000,

Chile18

Open-

label

RCT

Children (⩾3 months old,

mean age 32 months),

bacterial meningitis,

patients rapidly recovering

after 4-day treatment with iv

ceftriaxone 100 mg/kg qd,

CSF culture, blood culture

No further

treatment

(total 4 days)

iv Ceftriaxone, 100

mg/kg qd, 3 days

(total 7 days)

Dexamethasone,

21/55 (40) vs

12/47 (26)

Vasopressors if

necessary 102

Days 5–7/1–

3 months

after

discharge 2

First author,

year, country,

ref

Study

design

Population (age group, type

of meningitis, diagnostic

methods, causative

pathogens)

Short-course

regimen (type,

dosage,

duration)

Long-course

regimen (type,

dosage, duration)

Concomitant

therapy (type,

n/N (%), short vs

long course)

ITT

population

Timing of

evaluation

(end-of-

therapy/late

follow-up)

Jadad

score

plus CSF abnormalities,N

meningitidis,S

pneumoniae,H influenzae

Singhi, 2002,

India19

Open-

label

RCT

Children (3 months–12 years

old, mean age 45 months),

bacterial meningitis, 7-day

treatment with iv

ceftriaxone 50 mg/kg bid,

CSF culture, latex

agglutination test, CSF Gram

stain plus blood culture or

CSF abnormalities,N

meningitidis,S

pneumoniae,H influenzae

No further

treatment

(total 7 days)

iv Ceftriaxone, 50

mg/kg bid, 3 days

(total 10 days) NR 73

Day of end of

therapy/1

month after

discharge 3

Bid, twice a day; CSF, cerebrospinal fluid; ITT, intention-to-treat; iv, intravenous; NA, not allowed; NR, not reported; qd, every 24 h; q12 h, every

12 h; RCT, randomised controlled trial

En cuanto a las características de la población estudiada, todos los ECA identificados como elegibles para su inclusión en el

meta-análisis se realizaron en lactantes y niños. En particular, la edad de los pacientes incluidos varió entre 3 semanas y 16

años. En dos de los ECA incluido, la asignación aleatoria de la población de estudio se realiza al final del curso corto de

terapia y se refirió a la continuación o no de tratamiento. 18 19 En uno de estos dos ECA, asignación al azar se limita a los

niños con rápida recuperación inicial. 18 En un ECA adicional, los pacientes con un cultivo positivo después de repetir CSF

un mínimo de 15 h de tratamiento fueron excluidos secundariamente. Cuatro de los cinco incluidos en general los

pacientes asignados al azar ECA exclusivamente con N meningitidis, S pneumoniae, H o influenzae como los patógenos

causantes. En el resto de ECA, la asignación al azar se limitó a pacientes con enfermedades causadas por S pneumoniae, H.

influenzae y Streptococcus agalactiae.

El régimen de antibióticos que se utilizan en todo el ECA incluido involucrado ceftriaxona intravenosa. La duración de la

administración de ceftriaxona varía entre 4 y 7 días en los de tratamiento de corta duración, y entre 7 y 14 días en los de

tratamiento a largo curso de la ECA incluido. En dos de los ECA incluido, la duración del tratamiento con ceftriaxona en cada

uno de los grupos de tratamiento en comparación relacionados con el tipo de agente patógeno causante. Los datos sobre la

terapia administrada concomitantemente se informaron en dos ECA. En una de ellas, la dexametasona se administró por vía

intravenosa a un porcentaje considerable de pacientes. 18 En el resto de ECA, no se permitió la terapia concomitante.

Los resultados clínicos determinó al final de la terapia para cada brazo de tratamiento, en todo de la ECA incluido. El

intervalo entre el comienzo de la terapia y la determinación de los resultados clínicos era tanto más corta en los brazos de

tratamiento de corta duración en comparación con los grupos de tratamiento a largo del curso. En dos de los cinco ECA

incluido en general, los datos específicos con respecto al resultado de éxito clínico no estaban disponibles. 15 18 En cambio,

los datos sobre la resolución de los signos y síntomas específicos se informó. Entre ellas, la resolución de la fiebre fue

elegido como un marcador sustituto para el éxito clínico y se incluyó en el análisis respectivo. El momento de la tarde la

evaluación de seguimiento varió entre los ensayos incluidos, el más corto correspondiente al día del alta y más larga es la

de 6 meses del alta.

LOS RESULTADOS DEL META-ANÁLISIS

Los datos extraídos de cada ECA incluido en relación con los resultados de este meta-análisis se presentan en la tabla 2 .

Tabla 2 Los datos sobre los resultados primarios y secundarios del meta-análisis

Primer autor,

año, ref

El éxito

clínico, n / N

(%)

Éxito

bacteriológico,

n / N (%)

La

mortalidad,

n / N (%)

Los eventos

adversos, n /

N (%)

Las infecciones

nosocomiales,

n / N (%)

Duración de la

estancia

hospitalaria, la

media (±

desviación

estándar)

Discapacidad

auditiva, n /

N (%)

Las

complicaciones

neurológicas, n

/ N (%)

Curso

corto

Curso

largo

Curso

corto

Curso

largo

Curso

corto

Curso

largo

Curso

corto

Curso

largo

Curso

corto

Curso

largo

Curso

corto

Curso

largo

Curso

corto

Curso

largo

Curso

corto

Curso

largo

Lin, 1985,

USA15

31/35

*

(88,6)

29/35

*

(82,8)

35/35

(100)

34/34

(100)

0/35

(0)

0/35

(0)

17/35

(48,5)

15/35

(42,9)

6/35

(17,1)

5/35

(14,3)

9.9

(4.4)

11.6

(4.0)

8/27

(29,6)

8/25

(32)

1/35 †

(2,9)

2/35 †

(5,7)

Kavaliotis,

1989,

Greece16

23/26

(88,5)

25/26

(96)

26/26

(100)

26/26

(100)

0/26

(0)

0/26

(0)

4/26

(15,4)

3/26

(11,5) NR NR NR NR

0/26

(0)

3/26

(11,5)

0/26

(0)

1/26

(3,8)

Martin, 1990,

Switzerland17

39/47

(83)

37/45

(82,2)

47/47

(100)

45/45

(100)

0/47

(0)

0/45

(0) NR § NR § NR NR

Por lo

menos

10

Por lo

menos

10 NR NR

4/47

(9)

5/45

(11)

Roine, 2000,

Chile18

46/53

*

(86,8)

38/47

*

(80,8) NR NR

0/55

(0)

0/47

(0) NR NR NR NR

Al

menos

7

Al

menos

7

1/38

(2,6)

3/32

(9.4)

0/47

(0)

2/39

(5,1)

Singhi, 2002,

India19

26/35

(74,3)

26/34

(76,5) NR NR

1/35

(2,8)

¶

0/34

(0) NR NR

2/35

(5.7)

10/34

(29,4)

10.8

(6.0)

14.2

(7.2)

6/33

(18,2)

8/34

(23,5)

8/33

(24,2) ‡

11/34

(32,4)

‡

* Los valores se refieren a la fiebre en los días 5-7 (Roine et al) 18 y los días 5-9 (Lin et al) .15 † Los valores se

refieren a la ataxia. ‡ Incluyendo discapacidad auditiva. § Sólo determinados tipos de eventos adversos fueron

reportados. ¶ adquirida en el hospital sepsis. NR, no reportados.

EL ÉXITO CLÍNICO

No se encontraron diferencias en cuanto a éxito clínico al final del tratamiento en pacientes con adquirida en la

comunidad meningitis bacteriana tratados con corta duración en comparación con aquellos tratados con regímenes de

antibióticos a largo del curso (cinco ECA, 15 - 19 383 pacientes, el modelo de efectos fijos (FEM ), OR 1,24, IC del 95%:

0,73 a 2,11, Fig. 2 ).

Figura 2

FIGURA 2:Meta-análisis del éxito final de la terapia clínica en los pacientes con meningitis bacteriana tratados con regímenes de corta duración versus el

largo curso de antibióticos. Las líneas horizontales, 95% CI, plazas, puntos de estimaciones, el tamaño de los cuadrados, el peso del estudio en el meta-

análisis, diamante, odds-ratio (OR), más del 95% CI, la línea vertical, "no hay diferencia" entre líneas tratamientos comparados, área a la derecha de la

línea vertical que indica un mayor éxito clínico para los regímenes de corta duración.

MORTALIDAD

Dos muertes fueron reportadas en los ensayos incluidos en el meta-análisis. Uno se atribuyó a sepsis adquirida en el

hospital, 19 y el otro se atribuyó a bacteriemia como resultado de la meningitis. Este último se produjo antes de la

interrupción prevista del tratamiento del estudio. 15 Un meta-análisis significativo de estos datos no se pudo realizar.

PERSISTENCIA DE ANORMALIDADES EN EL LCR

Los datos relevantes se registraron en uno de los cinco ECA incluidos. Cinco pacientes tenían persistente pleocitosis en el

momento de la finalización de la terapia de corta duración, mientras que un paciente tenía pleocitosis a la finalización del

tratamiento a largo curso.

DURACIÓN DE LA HOSPITALIZACIÓN

La duración de la hospitalización fue significativamente menor en los grupos de tratamiento de corta duración de dos ECA,

15 19 (137 pacientes, fem, diferencia de medias ponderada -2,17 días, IC 95%: -3,85 a -0,50). En el resto de ECA, o bien la

duración mínima de la hospitalización fue por protocolo predefinido (dos ECA), 17 18 o datos específicos pertinentes no

fueron reportados.

LOS EVENTOS ADVERSOS TOTALES

No se encontraron diferencias en cuanto a total de eventos adversos en los pacientes tratados con corta duración en

comparación con el largo curso de regímenes de antibióticos (dos ECA, 15 16 122 pacientes, FEM, OR 1,29, IC del 95%: 0,57

a 2,91). Los retiros debido a eventos adversos o bien no se informó o no se observaron en el ECA incluido.

INFECCIONES NOSOCOMIALES SECUNDARIAS

No se encontraron diferencias en cuanto a la aparición de infecciones secundarias nosocomiales en pacientes tratados con

corta duración en comparación con los regímenes de antibióticos a largo del curso (dos ECA, 15 19 139 pacientes, el modelo

de efectos aleatorios, OR 0,45, IC del 95%: 0,05 a 3,71).

LA DISCAPACIDAD AUDITIVA

No se encontraron diferencias en cuanto a discapacidad auditiva a finales de la evaluación de seguimiento en los pacientes

tratados con corta duración en comparación con los regímenes de antibióticos a largo del curso (cuatro ECA, 15 16 18 19

241 pacientes, FEM, OR 0,59, IC 95%: 0,28 a 1,23 , fig 3 ).

Figura 3:Meta-análisis de largo plazo de complicaciones neurológicas en pacientes con meningitis bacteriana tratados con regímenes de corta duración

versus el largo curso de antibióticos. Las líneas horizontales, 95% CI, plazas, puntos de estimaciones, el tamaño de los cuadrados, el peso del estudio en el

meta-análisis, diamante, odds-ratio (OR), más del 95% CI, la línea vertical, "no hay diferencia" entre líneas tratamientos comparados, área a la derecha de

la línea vertical indica más complicaciones neurológicas de los regímenes de corta duración.

A LARGO PLAZO LAS COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS

No se encontraron diferencias en cuanto a las complicaciones neurológicas en la evaluación de seguimiento en los

pacientes tratados con corta duración en comparación con los regímenes de antibióticos a largo del curso (cinco ECA, 15 -

19 367 pacientes, FEM, OR 0,60, IC del 95%: 0,29 a 1,27; la figura 4 ).

Figura 4: Meta-análisis de los problemas de audición a largo plazo en pacientes con meningitis bacteriana tratados con regímenes de corta duración versus

el largo curso de antibióticos. Las líneas horizontales, 95% CI, plazas, puntos de estimaciones, el tamaño de los cuadrados, el peso del estudio en el meta-

análisis, diamante, odds-ratio (OR), más del 95% CI, la línea vertical, "no hay diferencia" entre líneas tratamientos comparados, área a la derecha de la

línea vertical indica tasas más altas de pérdida de audición en los regímenes de corta duración.

DISCUSIÓN

En este meta-análisis, que identificó como elegibles para su inclusión, no se pudo demostrar diferencia con respecto al

resultado primario de éxito clínico con un curso corto de tratamiento con antibióticos para la adquirida en la comunidad

meningitis bacteriana en comparación con el tratamiento durante más tiempo . No se encontraron diferencias entre las

estrategias de tratamiento en comparación con respecto a eventos adversos, secundarias infecciones nosocomiales, a largo

plazo las complicaciones neurológicas y problemas auditivos. La duración total de la hospitalización, en los ensayos en los

que no se ha definido por el protocolo, fue significativamente más corta en aproximadamente 2 días en pacientes que

fueron asignados al tratamiento acortado. Sin embargo, la cantidad o calidad de los datos disponibles no son suficientes

para apoyar fuertemente la hipótesis de que a corto curso de la terapia es igualmente eficaz en comparación con la terapia

de mayor duración.

Los resultados de varios ensayos, con una metodología diferente a los seleccionados para su inclusión en el meta-análisis,

apoyan el concepto de que la terapia con antibióticos puede ser acortado adecuadamente eficaz para el tratamiento de la

meningitis bacteriana. Sin embargo, la mayoría de los datos relevantes se refieren a meningitis meningocócica. En

particular, un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta sobre la epidemia de meningitis meningocócica demostró la no

inferioridad de tratamiento que consta de una sola dosis de ceftriaxona en comparación con el tratamiento estándar con

una sola dosis de acción prolongada cloranfenicol oleoso. Además, un régimen de 2 días de ceftriaxona se encontró

comparable en términos clínicos y microbiológicos a un régimen de 6 días de penicilina G en un ensayo aleatorio pequeño,

aunque los pacientes con enfermedad severa con los tratados con ceftriaxona requiere tratamiento adicional. Pequeños

ensayos no aleatorios han mostrado resultados favorables con . un tratamiento de 4-5-días de meningitis meningocócica

utilizando adecuados agentes antibacterianos. Hallazgos similares se han demostrado en los ensayos de la meningitis

bacteriana, no se limitan a la enfermedad meningocócica, que han evaluado el tratamiento antibacteriano administrado por

4-7 días.

La supuesta falta de inferioridad de cursos cortos de terapia antibacteriana para la meningitis, sobre la base de los hallazgos

de este meta-análisis y los datos acumulativos procedentes de otros estudios de apoyo, se podría atribuir a la rápida

actividad bactericida de cefalosporinas de tercera generación, tales como ceftriaxona y cefotaxima, que constituyen la base

del tratamiento empírico de esta entidad. Estos agentes han demostrado para alcanzar concentraciones en el LCR que son

muchas veces mayor que la concentración inhibitoria mínima para la mayoría de los patógenos causantes. 24 27 En

consecuencia, la esterilización del CSF(LCR) se puede documentar en el primer o el segundo día de la terapia en la mayoría

de los casos. 21 24 28 De hecho, en la ECA incluido en nuestra meta-análisis que proporcionan datos relevantes, repita los

primeros cultivos de LCR fueron negativas. 15 17 Además, hay que señalar que los cambios inflamatorios del LCR, 23 25 , así

como ciertas manifestaciones clínicas, 23 29 podría persisten después de la erradicación de los patógenos causantes de la

peste porcina clásica y, por lo tanto, estos parámetros no podrían ser marcadores precisas de la eficacia de la terapia.

Los resultados de este meta-análisis no debe ser interpretada sin la consideración de varias limitaciones potenciales. En

primer lugar, este comparte el análisis de meta-las deficiencias comunes de este tipo de estudio que se refiere a la

presencia de diferencias entre los ensayos incluidos con respecto a las características de la población incluida y los

tratamientos administrados, así como los criterios para la evaluación de los resultados. Sin embargo, la estadística entre los

estudios de heterogeneidad en cuanto a la mayoría de los resultados analizados era de un nivel muy bajo ( Figuras 2-4 ).

Otra limitación importante de este meta-análisis es el tamaño total de la muestra relativamente pequeña de la ECA incluido

(mínimo 52, máximo 100 pacientes por protocolo). Por lo tanto, los intervalos de confianza con respecto a las estimaciones

de este meta-análisis son bastante amplias, especialmente para los resultados específicos para los cuales no se

proporcionaron datos en todos los estudios incluidos. De importancia, la más baja cota IC del 95% con respecto a la OR para

el éxito clínico con un tratamiento de corta duración con antibióticos es de 0,73, lo que corresponde a una reducción

absoluta en la tasa de éxito clínico de aproximadamente 5%. A nuestro juicio, tal diferencia, si es cierto, tiene una

relevancia clínica con respecto a una enfermedad grave como meningitis bacteriana.

También hay que mencionar que el diseño abierto de la ECA incluido podrían haber permitido que varios tipos de sesgo

para interferir con la evaluación de los resultados. Esto puede reflejar el hecho de que el ECA incluido tendían a mostrar

mejores resultados para los pacientes en términos de pérdida de audición o complicaciones neurológicas de corta duración

en comparación con el tratamiento a largo curso de antibióticos, un hallazgo que es bastante intuitivo. Además, los dos

estudios con la peor calidad metodológica mediante los criterios de Jadad (puntuación de 2) tendieron a favorecer el

tratamiento acortado en términos de éxito clínico, como se muestra en la figura 2 . 1 Se realizó, en este sentido, un mensaje

-hoc análisis de sensibilidad, pero no encontró una diferencia significativa entre los últimos ensayos y aquellos con mayor

calidad metodológica (puntuación de Jadad de 3), con respecto a la evaluación del éxito clínico (χ 2 test de diferencias entre

los subgrupos, p = 0,14). El sesgo puede haber afectado también a la selección de la población por el protocolo que se

evaluó para el éxito clínico en cada una de la ECA incluido. No usamos, sin embargo, la intención de tratar a la población

como denominador en la evaluación de este resultado, ya que las diferencias entre los tratamientos en comparación parece

más conservadora.

Una consideración importante en la extrapolación de los resultados de este meta-análisis es que los pacientes con

enfermedad severa o en pacientes con patógenos potencialmente resistentes pueden no coincidir con los candidatos

apropiados para los cursos cortos de tratamiento antibacteriano. Estas dos categorías de pacientes han sido bien

representados entre los ensayos incluidos en este meta-análisis. En particular, tres de cada cinco ECA excluyó a los

pacientes con las características específicas de mayor riesgo. Además, la mortalidad general relativamente baja en la

población de la ECA incluidos en este meta-análisis indica que principalmente pacientes con pronóstico favorable inicial se

incluido.

Los resultados de este meta-análisis puede no ser aplicable si la dexametasona se utiliza como complemento de la terapia

antimicrobiana. Esta estrategia de tratamiento no se evaluó adecuadamente en el ECA incluido. La supresión potencial de

las respuestas inmunes provocadas por la dexametasona puede garantizar una duración relativamente larga de la terapia

antimicrobiana para óptimos resultados microbiológicos. El mismo también puede ser cierto para otras condiciones

asociadas con alteraciones de la inmunidad, tales como la infección por VIH o desnutrición, 30 que a menudo se observa en

los niños con meningitis en algunos países en desarrollo. Sin embargo, el estado nutricional (evaluado como el porcentaje

de peso corporal esperado) no se correlacionó con los resultados del paciente en uno de los ensayos incluidos, que

proporcionan datos relevantes. 19 Además, los agentes antimicrobianos distintos de ceftriaxona, que se usó en todos los

estudios incluidos en esta revisión, pueden diferir sustancialmente en su perfil farmacocinético y farmacodinámico. Una

mayor duración de la administración por lo tanto, puede ser necesario para algunos de estos agentes.

Los diversos agentes patógenos causantes de la meningitis bacteriana pueden tener patrones sustancialmente diferentes

de patogénesis de la enfermedad y la susceptibilidad a los antibióticos. Debido a la falta de datos específicos pertinentes,

no por separado podría evaluar la duración apropiada de la terapia para cada uno de los principales patógenos etiológicos

de la meningitis bacteriana. Más bien, se evaluó la terapia antimicrobiana de menor duración que utiliza comúnmente, 30

en comparación con la terapia de mayor duración. Cabe mencionar que los resultados similares a los presentados en la

presente memoria se refiere a meningitis aguda se han demostrado también para otros tipos de enfermedades infecciosas,

tales como la sinusitis bacteriana aguda y neumonía comunitaria, utilizando la misma metodología. 31 32 Por último, pero

no menos importante, los resultados de estudios realizados en países desarrollados no pueden relacionarse directamente a

la configuración actual clínica en los países en desarrollo, en el que la emisión de una menor duración del tratamiento para

la meningitis bacteriana es crucial.

A pesar de las limitaciones mencionadas, el valor de este meta-análisis es que, poniendo en común todos los datos

disponibles, la cuestión de la duración adecuada del tratamiento antibiótico de la meningitis bacteriana se puede abordar

con mayor confianza. Los resultados de este meta-análisis implica que los pacientes pediátricos sin factores pronósticos

adversos (como un retraso importante en la instauración del tratamiento adecuado, la condición clínica grave en la

presentación, o la persistencia de cultivo positivo de LCR), que muestran una rápida mejoría clínica inicial, pueden ser

considerados como candidatos para una interrupción precoz del tratamiento antibiótico. Sin embargo, debido a la falta de

pruebas concluyentes, el enfoque sobre el tema debería ser más bien conservador, dada la naturaleza peligrosa de la

enfermedad. Es de destacar que un ensayo multicéntrico aleatorio controlado con placebo comparó 5 a 10 días de

tratamiento con ceftriaxona para la meningitis bacteriana en los niños (Número Internacional Normalizado aleatorios

Controlled Trial Register ISRCTN38717320) puede proporcionar una visión más clara en esta cuestión.

En conclusión, los datos combinados disponibles no muestran una diferencia en términos de la eficacia clínica y la seguridad

de acortarse (7 días o menos) que el tratamiento estándar con antibióticos para la meningitis bacteriana adquirida en la

comunidad en lactantes y niños, especialmente para aquellos que no tienen una enfermedad grave o patógenos causantes

potencialmente resistentes. Sin embargo, las conclusiones definitivas no se pueden sacar ya que los datos disponibles son

relativamente limitados, no puede impedir que una diferencia en términos clínicos entre el tratamiento antibiótico a largo y

corto-curso de la meningitis aguda realmente existe. Por el contrario, los resultados de este apoyo a la investigación meta-

análisis sobre acortado la terapia con antibióticos para la meningitis bacteriana en pacientes adecuadamente

seleccionados.

Traducción: Daniel Camacho

Traducción sin fines de lucro