13/10/20091Glndulas suprarrenalesUbicacin anatmica13/10/20092CpsulaGLNDULA SUPRARRENALCorteza80-90 %Mdula 10-20 %Z. FascicularMdulaZ. ReticularZ. GlomerulosaCORTISOLEjeEje corticotropo corticotropo13/10/20093Sntesis hormonal Sntesis hormonalEventos tardos: Golgi y vesculas secretoriasPOMC POMCN-glicosilacin Grnulos secretorios:Clivaje por endopeptidasasBiosntesis esteroideaStAR: parcialmente desenrrollada cavidad -enlace H-OH13/10/20094Biosntesis esteroideaColesterol ADRENALP450sccPregnenolona Progesterona DOC Aldosterona3 HSD IIP450c21 P450c11,18P450 c17 P450 c17 17-HO-Pregnenolona17-HO-Progesterona 11-DesoxicortisolCortisol3 HSD II P450c21P450c11 P450 c17 liasa P450 c17liasa Dehidroepiandrosterona Androstenediona(DHEA) 3 HSD II3 HOSS 17- HSDSulfato de DHEA TestosteronaP450c aroEstradiol17- HSDOVARIOEstronaGenEnzima(nueva nomenclatura)EnzimaACTIVIDAD ENZIMTICACYP11A1(Crom 15)CYP11A1 P450 sccHidroxilasa 20 y 22Desmolasa 20,22HSD3B2 3 -HSD II 3 -HSD II3 -hidroxiesteroide dehidrogenasa, 4-5 isomerasaCYP11B1(Crom 8)CYP11B1 P450c11 11 -hidroxilasaCYP11B2(Crom 8)CYP11B2Aldosterona sintetasa(CMO I Y II)11-hidroxilasa18-hidroxilasa18-metil-oxido-sintetasaCYP17(Crom 10)CYP17 P450c1717 -hidroxilasa17,20 liasaCYP21A2(Crom 6)CYP21A2 P450c21 21-hidroxilasaHSD17B(Crom 9)17 -HSD 17 -HSD17 -hidroxiesteroide xido-reductasaAromatasa Aromatasa P450c aromatasa AromatasaENZIMAS Y GENES DE LA ESTEROIDOGNESIS13/10/20095CORTISOLLIBRE------------- 5 %CORTISOLUNIDO ------------- 95 %CBG CORTISOL = PROGESTERONA(transcortina)DHEA Y ANDROSTENEDIONAALBUMINATRANSPORTEDEESTEROIDESADRENALESALDOSTERONA LIBRE 40 %ALDOSTERONA UNIDA 60 % ALBUMINACBG(muy baja afinidad)Aumento de protenas transportadoras Aumento de protenas transportadorasH libreNH libreProt.Transp.Prot.TranspProt.TranspH libreNE inicialAumentoProt.Transp.E finalAumentode (H )total+H Causas genticas Causas adquiridas:hiperestrogenismo endgeno o exgeno drogasenfermedades: hepatitis viral, carcinoma hep., hipotiroidismo, mieloma,enf. del colgeno, hipogammaglobulinem13/10/20096Disminucin de protenas transportadoras Disminucin de protenas transportadorasH libreNH libreProt.Transp.Prot.TranspProt.TranspH libreNE inicialDisminucinProt.Transp.E finalDisminucinde (H )total-H Causas genticas Causas adquiridas:exceso andrgenosexceso glucocorticoidesenfermedades: cirrosis heptica,malnutricin calrica, hipertiroidismo, sndrome nefrtico, acromegalia activa 1- CORTISOLcortisona2- Tetrahidrocortisol,tetrahidrocortisona,cortol,cortol Conjugacin con sulfatos y glucurnidos 17-hidroxicorticoesteroides11- HSDMETABOLISMO DE ESTEROIDES ADRENALESALDOSTERONA TETRAHIDROALDOSTERONAConjugacin con sulfatos y glucurnidosDHEA Y ANDROSTENEDIONA ETIOCOLANOLONA Y ANDROSTERONAConjugacin con sulfatos y glucurnidos 17-CETOESTEROIDES13/10/20097SuperfamiliaSuperfamilia dede receptoresreceptores de esteroidesde esteroides y hormonasy hormonas tiroideas tiroideasSuperfamilia de Receptores Nucleares Superfamilia de Receptores NuclearesTipo I :secuestrados por HSP en ausencia del ligandohomodimerizanGlucocorticoides MineralocorticoidesProgesterona AndrgenosEstrgenos13/10/20098Receptorde esteroidesy hormonas tiroideasRECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES13/10/2009912345ACCIONES METABLICAS DEL CORTISOLHIDRATOS DE CARBONO: HIPERGLUCEMIA Aumento de gluconeogsis hepticaDepsito de GlucgenoPROTENAS:AUMENTO DE CATABOLISMOBalance Nitrogenado (-)Atrofia de tejidos: muscular, linftico, hueso, etc.LPIDOS:LIPLISIS: Efecto permisivo sobre la accin de las CAMOVILIZACINHIPERLIPIDEMIAACCIONES METABLICAS DEL CORTISOL13/10/200910GLUCOCORTICOIDES Hipotlamo(-)

GnRH (+) GHRH (+)ST (-) Hipfisis (-) Secrecin pulstil de GH (+) IGF-1 (-) HgadoSecrecin Pulstil(+)Glucortic. de LHPlaca de crecimiento(+) (-)exgenos IGF-1 (+) Osteoblastos (-) (-) Gnadas andrgenos (-) Glndula adrenal (-) ACCIONES DEL CORTISOLACCIONES DEL CORTISOLACCIN MINERALOCORTICOIDEINHIBICIN DEL CRECIMIENTO EN NIOSOSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS EN ADULTOSINHIBICIN DEL EHE HIPOTLAMO-HIPOFISO-GONADALSNTESIS DE CATECOLAMINAS: Estimula PNMTELEMENTOS DE LA SANGRE: Neutrofilia, Eosinopenia, Basopenia, Linfopenia, Poliglobulia, PlaquetosisEFECTO GSTRICO: aumenta la secrecin cida lceras ppticasACCIN ANTIINFLAMATORIAACCIN INMUNOSUPRESORA13/10/200911ENFERMEDAD DE ADDISONHIPOFUNCIN13/10/200912 Por la forma de presentacin:- Aguda- Crnica Segn la patogenia:- Primaria (Addison)- Genticas- Autoinmunes- Tuberculosa- Secundaria a deficiencia hipofisaria de ACTH- Terciaria a deficiencia hipotalmica de CRH Terapia con glucocorticoides exgenosINSUFICIENCIA SUPRARRENALClasificacinRecuperacin del funcionalismo adrenal post-terapia con glucocorticoides exgenos13/10/200913Enfermedad de AddisonManifestaciones clnicasInsuficiencia adrenal crnica Debilidad, fatiga, anorexia, prdida de peso100 % Hiperpigmentacin92 % Hipotensin88 % Alteraciones gastrointestinales 56 % Necesidad de ingesta de sal19 %Crisis addisoniana aguda(estrs por infeccin, trauma, ciruga, deshidratacin) Hipotensin y shock Fiebre Deshidratacin Nuseas, vmitos, anorexia Debilidad, apata HipoglucemiaEnfermedad de AddisonHiperpigmentacin13/10/200914Enfermedad de AddisonHiperpigmentacinPigmentacin en piesPigmentacin gingivalEVALUACIN DEL EJE HHA EN LA HIPOFUNCIN ADRENAL1. Sospecha clnica de enfermedad adrenal primaria.2. Sospecha clnica de enfermedad hipofisaria.3. Estudio de la posible supresin del eje, secundaria al tratamiento prolongado con glucocorticoides. Cortisol AM Cortisol AM ACTH ACTH13/10/200915ACTH PLASMTICAPRUEBAS DE ESTMULO APLICADAS AL ESTUDIO DEL EJE HHA ACTH : prueba de pesquisa recomendada paraprueba de pesquisa recomendada para medicin de la reserva adrenal medicin de la reserva adrenal CRH : no disponible, cara, efectos colaterales, baja sensibilidad y especificidad METOPIRONA : no disponible, supresin marcada de cortisol ITT : gold standard, hipoglucemia severa13/10/200916HIPOFUNCIN ADRENALPrueba de estmulo con ACTH> 20 ug %HIPOFUNCIN ADRENALPrueba de estmulo con ACTHEnfermedad de Addison Enfermedad de Addison13/10/200917Enfermedad de Addison Enfermedad de Addisonn = 41 n = 41HIPOFUNCIN ADRENALPrueba de estmulo con ACTHHIPOFUNCIN ADRENALPrueba de estmulo con ACTH ( 1 hora )Prueba dePrueba de pesquisapesquisa recomendadarecomendada para medicinpara medicin de la reservade la reserva adrenal adrenal13/10/200918HIPOFUNCIN ADRENALPrueba de estmulo con ACTH prolongada(2 3 das)HIPOFUNCIN ADRENALEstmulo con CRHNo disponible,No disponible, cara, efectoscara, efectos colaterales,colaterales, bajabaja sensibilidad ysensibilidad y especificidad especificidad13/10/200919DEFICIENCIA DE GLUCOCORTICOIDES DEFICIENCIA DE GLUCOCORTICOIDESSospecha clnica de dficit de glucocorticoides Cortisol AM x 2< 5 ug %anormalENFERMEDAD DE ADDISON5 20 ug %Normal o potencialmente anormalCrisis Addisoniana +Cortisol < 5 ug % +Na/K dism. +ACTH aum.Estimulacinrpida con ACTH 20 ug %FUNCINNORMAL< 20 ug %anormalACTHDEFICIENCIA DE GLUCOCORTICOIDES DEFICIENCIA DE GLUCOCORTICOIDESDiagnstico diferencial ACTHANORMALENFERMEDAD DE ADDISONEstimulacinprolongada con ACTHHIPOFUNCINHIPOFISARIA (2) o HIPOTALMICA (3)NORMALACTHmoderad.elevadaACTHnormal o baja13/10/200920DEFICIENCIA DE GLUCOCORTICOIDES DEFICIENCIA DE GLUCOCORTICOIDESEstimulacin con CRHRespuesta (-)HIPOFUNCINHIPOFISARIARespuesta (+)HIPOFUNCINHIPOTALMICAHIPOFUNCINHIPOFISARIA (2) o HIPOTALMICA (3)Diagnstico diferencialPrueba de Metopirona o de Hipoglucemia Insulnica anormalSndrome de CushingSntomas y signos clnicos del hipercortisolismo13/10/200921Sndrome de CushingExamen fsicoSINDROME DE CUSHING SINDROME DE CUSHINGClasificacin Clasificacin1. 1. Pesquisa o deteccin del Sndrome de Cushing Pesquisa o deteccin del Sndrome de Cushing2. 2. Diagnstico diferencial del Sndrome de Cushing Diagnstico diferencial del Sndrome de Cushing13/10/200922Ritmo circadiano: cortisol en plasma o salivaSujetos normales Sujetos normalesMximo (AM):8.00 -9.00 hs(5 a 25 ug %)Mnimo (PM): 23.00 -24.00 hs( < 10 ug % 50 % del valor AM)AMPMPacientes con SC carecen de ritmo circadiano13/10/20092330 Controles 30 Controles18 Obesos 18 Obesos33 SC 33 SCValor limitadoValor limitado en elen el diagnstico dediagnstico de SC SCCortisol plasmtico y Cortisol Salival ( 9.00 hs): Cortisol plasmtico y Cortisol Salival ( 9.00 hs):30 Controles 30 Controles18 Obesos 18 Obesos33 SC 33 SCPacientes conPacientes con SC mantienenSC mantienen elevados loselevados los niveles a laniveles a la noche nocheCortisol plasmtico y Cortisol Salival ( 23.00 hs): Cortisol plasmtico y Cortisol Salival ( 23.00 hs):13/10/200924Niveles de Cortisol plasmtico a lamedianoche Niveles de Cortisol plasmtico a lamedianoche( 24.00 hs) ( 24.00 hs)Pruebas de pesquisa de 2 lneaDesventaja:Desventaja: horario dehorario de extraccin enextraccin en pacientespacientes ambulatorios ambulatoriosCortisol salival de medianoche: 23.00-24.00 hs0.55 0.55 Buena correlacin con elBuena correlacin con el cortisol plasmtico nocturno cortisol plasmtico nocturno Inmunoensayos de altaInmunoensayos de alta Sensibilidad Sensibilidad CS (24.00 hs) 0.55 ug/dl:CS (24.00 hs) 0.55 ug/dl: E 100 %E 100 % S 93 % S 93 % Baja variabilidadBaja variabilidad da a dada a da No invasivo No invasivo Fcil recoleccin Fcil recoleccin Buena conservacin Buena conservacin Resultados confiables Resultados confiables No estrs No estrsGran utilidad en el diagnsticoGran utilidad en el diagnstico de SC de SC13/10/200925Cortisol libre urinario / 24 hs: Mide la secrecin integrada del cortisol circulante libre o no unidoen ese perodo de tiempo Un resultado normal en 3 recolecciones distintas:SC muy improbable Inmunoensayos: interferencia de metabolitos de cortisol y GC sintticos. EM combinada con GC o HPLC tienen menos interferencia pero no han sido validados Valores de CLU 4 veces mayor al lmite superior normal SC No puede identificar SC subclnicos o SC con elevacin moderada de cortisol. Prueba de supresin con 1 mg de Dx Prueba de supresin con 1 mg de Dx13/10/200926Prueba de supresin con 1 mg de Dx: Prdida del feedback normal del eje HHA Cortisol plasmtico post-Dx< 1.8 ug/dl : excluye CS activo. S 95 % Especificidad limitada: Seudo SC, aumento de CBG, disminucin en la absorcin de DX, aumento del metabolismo heptico (barbitricos, fenitona, rifampicina, etc.). Inmunoensayos de alta Sensibilidad (< 1 ug/dl)Cortisol salival Cortisol salivalRitmo circadiano Ritmo circadiano Supresin con Dx Supresin con Dx13/10/200927Diagnstico diferencial de SCEl desafo ms importante es identificar la fuente tumoral secretante de ACTHCORTISOL AMCD : Enfermedad de CushingEctopic ACTH: Sindrome de ACTH ectpicoU ACTH: fuente desconocida de ACTHACT: Tumor adrenocorticalACNH: Hiperplasia Nodular adrenocorticalCortisol AMCortisol AM no discrimina no discriminaEnfermedadEnfermedad de Cushing de Cushing13/10/200928Diagnstico diferencial de SCACTHACTH solaACTH sola nono discrimina discrimina EnfermedadEnfermedad de Cushing de CushingEnsayos inmunomtricos de alta S Ensayos inmunomtricos de alta S2 valores de ACTH 2 valores de ACTHACTH > 20 pg/mlACTH > 20 pg/ml SC dependiente de ACTH SC dependiente de ACTHDiagnstico diferencial de SCACTHEnsayos inmunomtricos de alta S Ensayos inmunomtricos de alta S2 valores de ACTH 2 valores de ACTHACTH > 20 pg/mlACTH > 20 pg/ml SC dependiente de ACTH SC dependiente de ACTHACTH solaACTH sola nono discrimina discriminaEnfermedad deEnfermedad de Cushing Cushing13/10/200929Diagnstico diferencial de SCPrueba dePrueba de supresin consupresin con 8 mg de Dx 8 mg de DxPrueba de supresin con Dexametasona13/10/200930Diagnstico diferencial de SCPrueba de supresin con 8 mg de DxExactitud diagnstica: 70 Exactitud diagnstica: 70--80 % (20 80 % (20--30 % de falsos negativos) 30 % de falsos negativos)Supresin de CLUcon DxDiagnstico diferencial de SCPrueba de estimulacin con Desmopresina (DDAVP)10 ug de DDAVP i.v.10 ug de DDAVP i.v. (0, 15, 30, 60, 90, 120 min.) (0, 15, 30, 60, 90, 120 min.)Aumento de ACTH en elAumento de ACTH en el 89 89--90 % de E Cushing 90 % de E Cushing10 10--20 % de falsos20 % de falsos negativos negativos13/10/200931Diagnstico diferencial de SCPrueba de estimulacin con DesmopresinaEl 20-50 % SC ectpicotiene respuestaMayor poder dediscriminacinMuestreo de senos petrosos inferioresIPS/P: >2c/CRH: >3 IPS/P: 90 %)Hipertensin secundaria (9 %) Hipertensin secundaria (9 %) Renal (Enf. Renovascular) Renal (Enf. Renovascular) Endcrina Endcrina FEOCROMOCITOMA (< 1 %) FEOCROMOCITOMA (< 1 %) SINDROME DE CUSHING (2 %) SINDROME DE CUSHING (2 %) HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO (5 HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO (5--13 %) 13 %)HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIOForma de hipertensin endcrina en la que existe unaForma de hipertensin endcrina en la que existe una produccin inapropiada produccin inapropiada de Aldosteronade Aldosterona parcialmenteparcialmente autnoma autnoma del RAS del RASHAP HAPHIPERTENSIN ARTERIAL HIPERTENSIN ARTERIALHIPOKALEMIAHIPOKALEMIA (espontnea o inducida por diurticos) (espontnea o inducida por diurticos)ALDOSTERONAALDOSTERONA ELEVADA ELEVADA(sangre u orina) (sangre u orina)APR SUPRIMIDA APR SUPRIMIDA13/10/200940HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIOEtiologa Adenomas 60 % Hiperplasias o idiopticos 34 % Hiperplasia primaria< 1 % Sensible a Dexametasona< 1 % CarcinomasrarosPresentacin clnica Gralmente. entre 30 y 50 aos Ms frecuente en la mujer Hipertensin Hipokalemia e Hipernatremia HiperkaluriaAlcalosis metablicaAldosterona APR Hipokalemia en el HiperaldosteronismoHipokalemia en el Hiperaldosteronismo Primario Primario K+K+ < 3.5 meq/l (espontnea o provocada por diurticos) Refleja las formas ms severas de la enfermedad Refleja las formas ms severas de la enfermedad La mayora de los pacientes con HAP son normokalmicos La mayora de los pacientes con HAP son normokalmicosActualmente la hipokalemia no puede ser considerada como requisito para el diagnstico de HAP13/10/200941 Aldosteronaplasmtica : > 15 ng/ml > 15 ng/ml Renina o APR Aldosterona / Renina : > 20,63 ng/ml/ng/ml/h > 20,63 ng/ml/ng/ml/h Aldosterona urinaria: orina de 24 hs. Otros esteroides adrenales pueden ayudar al diagnstico: Desoxicortiosterona (DOC), corticosterona o 18-hidroxicorticosterona que se encuentran elevados en el HAP.DIAGNSTICO DE HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO DIAGNSTICO DE HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIODeterminaciones basales Determinaciones basalesPesquisa de HAP Pesquisa de HAP Prueba de sobrecarga salina Prueba de sobrecarga salina :: 2 litros de solucin isotnica de ClNa 2 litros de solucin isotnica de ClNadurante 2 a 4 hs. Se mide Aldosterona. En pacientes con HAP ladurante 2 a 4 hs. Se mide Aldosterona. En pacientes con HAP la Aldosterona no disminuye.Aldosterona no disminuye. HAP HAP hipokalemiahipokalemia Prueba del captopril Prueba del captopril:: administracin oral de 25 mg de Captopriladministracin oral de 25 mg de Captopril (inhibidor de la ECA) a pacientes en reposo. Al cabo de 2hs se extrae(inhibidor de la ECA) a pacientes en reposo. Al cabo de 2hs se extrae sangre y se dosa Aldosterona.sangre y se dosa Aldosterona. HAPHAP sigue aumentada Aldosterona ysigue aumentada Aldosterona y disminuida la Renina disminuida la Renina Prueba de espironolactona Prueba de espironolactona: HAP: HAP disminuye PA disminuye PA Prueba postural Prueba postural ( 2 a 4 hs de pie): HAP( 2 a 4 hs de pie): HAP no hay modificaciones deno hay modificaciones de Renina ni Aldosterona Renina ni Aldosterona Furosemida Furosemida (produce deplecin del volumen sanguneo): HAP(produce deplecin del volumen sanguneo): HAP no seno se observa disminucin de los niveles de Aldosterona ni aumento en losobserva disminucin de los niveles de Aldosterona ni aumento en los niveles de Renina niveles de ReninaDIAGNSTICO DE HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIOPrueba diagnsticas confirmatorias13/10/200942Biosntesis esteroideaColesterol ADRENALP450sccPregnenolona Progesterona DOC Aldosterona3 HSD IIP450c21P450 c17 P450 c17 17-HO-Pregnenolona17-HO-Progesterona 11-DesoxicortisolCortisol3 HSD II P450c21P450 c17liasaP450 c17 liasaDehidroepiandrosterona Androstenediona(DHEA) 3 HSD II3 HOSS 17- HSDSulfato de DHEA TestosteronaP450c aroEstradiol17- HSDOVARIOEstronaP450c11 P450c11,18Prueba de supresin con Dexametasona (Dx):1 mg de Dx a la medianoche inhibe la sntesis de Aldosterona en el Hiperaldosteronismo suprimible por glucocorticodes (HSG), pero no en el HAP.HIPERALDOSTERONISMO SUPRIMIBLE CON GLUCOCORTICOIDESACTHACTH Codifica para la sntesis de ALDCodifica para la sntesis de ALD