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CORTICOIDEOTERAPIA

Dr. Oscar D. BrunoProfesor Titular de Medicina y Asociado de Endocrinología

Jefe de la División Endocrinología, Hospital de ClínicasFacultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

1Dr. Oscar D. Bruno

Separata Julio/2003 11/23/04 1:29 PM

INTRODUCCION

La finalidad de esta revisión es la deproporcionar al lector un enfoque ac-tualizado de nociones fisiológicas, fi-siopatológicas y clínicas que le permi-tan un abordaje razonado y prudentedel empleo de los glucocorticoides(GC) en medicina. Es bien conocidoque el uso de estos esteroides hormo-nales como agentes terapéuticos pue-de ser de gran beneficio, o producirmucho daño. Por otra parte, a veces seexageran o restringen indebidamentesus indicaciones al no ponderarse demanera adecuada sus devastadoresefectos deletéreos o contrariamente,por desconocer su maravilloso poten-cial terapéutico. Se tratará entonces deanalizar las bases racionales indispen-sables para que el médico, actuandocon sabiduría, no incurra en ningunode aquellos dos extremos y pueda ob-tener el máximo beneficio posible parasus pacientes. Luego de una breve in-troducción histórica, se analizarán con-ceptos pertinentes sobre estructuraquímica, regulación endógena de la se-creción de cortisol y farmacología delos GC, se considerarán los signos deexceso glucocorticoideo y como mini-mizarlos y finalmente, se abordarán losproblemas relacionados con la supre-sión crónica del eje hipotálamo-hipófi-so-adrenal (HHA) y con la suspensiónde una terapia esteroidea prolongada.

HISTORIA

La primera caracterización química desustancias aisladas de la corteza adre-nal fue descripta por Masson et al. en1936 (1,2) quienes aislaron el llamadocompuesto E (cortisona). Ya desde1925, Hench había notado que en pa-cientes con artritis reumatoidea eramuy común el hallazgo de astenia, de-bilidad muscular e hipotensión arterialsugiriendo participación suprarrenal enla enfermedad. También este autorpostuló la existencia de una presuntasustancia antirreumática X, que seríadeficitaria en pacientes con artritis reu-matoidea y que se produciría en formaaumentada durante el embarazo y en laictericia, lo que explicaría la mejoría clí-nica que estos pacientes experimenta-ban en esas situaciones. El primer es-tudio clínico sobre tres pacientes serealizó en 1941 empleando el extractode corteza adrenal de Kendall llamado"cortina", pero fue totalmente negativo.

La investigación sobre la química yefecto de las hormonas corticoadrena-les se vió fuertemente estimulada en1941 por el rumor que los pilotos de laLuftwaffe alemana eran capaces de vo-lar a más de 40.000 pies (13.000 me-tros) de altitud porque recibían inyec-ciones de extractos de corteza adrenalconvirtiendo al tema de algún modo enun problema militar y de seguridad (3).Así, para 1943 ya se había dilucidado laestructura de 28 esteroides derivadosde la corteza adrenal (4). En los añossiguientes continuaron los trabajos ypara 1948 se pudo sintetizar una canti-dad suficiente de compuesto E para su

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Figura 1: Estructura del cortisol y de los glucocorticoides más comunes. En elesquema del cortisol, los 21 átomos de carbono están representados pornúmeros y los 4 anillos por letras. Las flechas denotan los sitios de diferenciasestructurales más marcadas con el cortisol.


uso terapéutico en la artritis reumatoi-dea (5). En 1950, las acciones básicasy efectos colaterales de la cortisona y elACTH habían sido muy bien descriptos(6) y desde entonces el desarrollo y co-nocimiento sobre el uso clínico de losglucocorticoides no han cesado de ex-pandirse.

QUIMICA Y FISIOLOGIA DELOS GLUCOCORTICOIDES

Estructura

Los glucocorticoides son moléculas de21 átomos de carbono derivados de laestructura básica fundamental del ci-clo-pentano-perhidrofenantreno. Todaslas hormonas esteroides son sintetiza-das en el organismo a partir del coles-terol y tienen una configuración estruc-tural de cuatro anillos interconectados(A, B, C y D). Tres de ellos tienen 6 áto-mos de carbono cada uno y el último,solamente 5. Los glucocorticoides en-dógenos tienen grupos cetona en elcarbono 3º y en el 20º, están insatura-dos (doble ligadura) entre el 4to y el5to en el anillo A y poseen una cadenalateral 17-β-CO-CH2OH. Los grupos11-β-hidroxilo y 17-α-hidroxilo sonfundamentales para la expresión de laactividad hormonal; de ellos, el 11-β-hidroxilo parece ser necesario para launión al receptor celular. En la figura 1se puede observar la estructura básicaglucocorticoidea y las diferencias entrelos principales compuestos naturales ysintéticos habitualmente empleados enmedicina. La hidrocortisona (cortisol)

es el principal glucocorticoide circulan-te producido por la corteza adrenal enel ser humano.

Una de las características más asom-brosa de los glucocorticoides es quecambios mínimos de estructura pue-den resultar en importantes diferenciasen su potencia y duración de acción.Tanto la cortisona (compuesto E) comola prednisona son 11-ceto-compuestosdesprovistos de acción biológica comotales, aunque sí la tienen al ser trans-formados "in vivo" a los 11-hidroxi-compuestos cortisol y prednisolona,respectivamente. La adición de una do-ble ligadura entre los carbonos 1 y 2del anillo A del cortisol produce predni-solona que tiene 4 veces más actividadglucocorticoidea que el cortisol y sóloun poco menos de actividad mineralo-corticoidea (MC). Si a ello se le agregauna 6-α-metilación se obtiene 6-α-me-tilprednisolona que tiene aún más acti-vidad GC que la prednisolona pero bas-tante menos efecto MC. La fluoraciónincrementa significativamente la poten-cia GC, a la par que disminuye el efec-to MC. La combinación de una 9-α-fluoración con 16-α-hidroxilación re-sulta en un compuesto, triamcinolona,con mucho más efecto antiinflamatorioque el de la prednisolona, pero que noinduce retención de sodio. La dexame-tasona es aún más potente y se empleacomo tal o como fosfato sódico o ace-tato. La betametasona se diferencia dela precedente por la orientación delgrupo metilo en posición 16, que sehalla en posición beta en lugar de alfa.La doble fluoración de la prednisolonaen posiciones 6 y 9 origina compues-


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Co

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g/1

00m

l)

horas

CORTISOL

STRESS Físico Psíquico

RETROCONTROLNEGATIVO

RITMO CIRCADIANOBASAL

ACTH

CRH

Figura 2: Ritmo circadiano o nictemeral. Se representan las variaciones en la con-centración plasmática de cortisol de un sujeto normal sobre muestras obtenidascada 20 minutos durante 24 horas. Puede apreciarse el mayor número y amplitudde los episodios secretorios en las últimas horas nocturnas y primeras matutinas,y el fenómeno inverso con bajas concentraciones de cortisol en horas vespertinasy primera etapa de las nocturnas (basado en el estudio de Weitzman et al., ref. 7)

Figura 3: Esquema del sistema de regulación del eje HHA. El texto sombreado re-presenta los tres mecanismos básicos. Las Líneas llenas representan estimula-ción y las punteadas inhibición.


tos empleados sobre todo localmentecomo la flumetasona, halcinonida yclobetasol, de uso dermatológico o labeclometasona empleada como dipro-pionato en aerosol para procesos bron-quiales. Otros corticoides de síntesiscomo el deflazacort, tendrían menorefecto hiperglucemiante y osteopeni-zante. En síntesis, en dosis antiinflama-torias equipotentes los derivados sinté-ticos del cortisol presentan la ventajade inducir escasa retención de sodio,aunque otros efectos indeseables deexceso glucocorticoideo no han podidoser totalmente eliminados.

Regulación de la secreciónde cortisol

El cortisol o hidrocortisona es el pro-ducto final fisiológico secretado por lacorteza adrenal humana. Su produc-ción diaria oscila alrededor de los15mg en un sujeto adulto en circuns-tancias basales, pudiendo llegar a sertan alta como 200-300 mg en situaciónde “stress” importante. La biosíntesisesteroidea se encuentra regulada por laadrenocorticotrofina (ACTH) hipofisia-ria y ésta, a su turno, se encuentra ba-jo dependencia de la hormona hipotalá-mica liberadora de corticotrofina ("cor-ticotropin releasing hormone"; CRH).En circunstancias normales, el ACTHes liberado por la adenohipófisis enforma pulsátil. Aunque el nivel plasmá-


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Figura 4: Esquema de la biosíntesis de cortisol en la adrenal humana.


tico de esta hormona varía de un minu-to al otro es, en promedio, bastantemás alto en las primeras horas del díaque durante la noche, lo que configurauna variación o ritmo nictemeral o circa-diano (7) (figura 2). Todo estímulo agre-sivo o “stress” originado a nivel supra-hipotalámico lleva a un incremento en lasecreción hipotalámica de CRH y tal vezde otros péptidos como la arginina-va-sopresina que vehiculizados a través delsistema porta hipotálamo-pituitario,provocan la descarga de ACTH. Los dosmecanismos descriptos para control dela secreción de ACTH están moduladospor el sistema de retrocontrol ("feed-back") negativo, que el cortisol liberadoejerce sobre la liberación y síntesis deCRH a nivel hipotalámico y de ACTH anivel pituitario, aunque el último pareceser preponderante (figura 3). La acciónesteroidogénica de ACTH puede ser an-tagonizada a nivel de sus receptores pormoléculas de una familia de péptidosdenominada “corticostatinas-defensi-nas” descriptos en diversos tejidos ani-males y humanos, cuyo rol es modula-dor del eje HHA e inmunodepresor porsus propiedades inhibitorias de la pro-ducción de citokinas (8, 9).

Biosíntesis del cortisol

Los esteroides suprarrenales son sinteti-zados a partir del colesterol siguiendopasos biosintéticos complejos bajo con-trol enzimático, delineados en la figura 4.Si bien la adrenal puede sintetizar coles-terol a partir del acetato, utiliza principal-mente el colesterol de la dieta transpor-tado por las lipoproteínas plasmáticas debaja densidad (LDL). Los ésteres de co-

lesterol son almacenados en gotas lipídi-cas bajo control de una esterasa y de unasintetasa. El ACTH estimula la esterasa einhibe la sintetasa, llevando al aumentode la disponibilidad de colesterol librenecesario para la biosíntesis esteroidea.

Las enzimas esteroidogénicas intervi-nientes forman parte del grupo de oxida-sas conocido como citocromo P450(que significa Pigmento 450, porque ab-sorbe luz a 450 nm cuando es reducida).Citocromo P450 es un nombre genéricoque abarca un amplio número de enzi-mas oxidativas, todas ellas con aproxi-madamente 500 aminoácidos y un gru-po heme. La mayor parte de las enzimasde este grupo (poco menos de 200 entotal) se encuentran en el hígado, dondemetabolizan innumerables toxinas endó-genas y exógenas, drogas, etc. En la es-teroidogénesis adrenal intervienen sólocuatro enzimas: 1) P450scc (scc: "sidechain cleavage") que se halla en las mi-tocondrias y produce la apertura de lacadena lateral del colesterol (antes lla-mada 20,22 desmolasa), 2) P450c11,también mitocondrial que media las ac-tividades 11-hidroxilasa, 18-hidroxilasay 18-metil oxidasa, 3) P450c17 ubicadaen el retículo endoplásmico, media la ac-tividad 17-hidroxilasa y 17,20-lyasa y fi-nalmente 4) P450c21 también situadaen el retículo endoplásmico que actúasobre la 21 hidroxilación, tanto de glucocomo de mineralocorticoides. La 3ß-OH-esteroide deshidrogenasa, no perte-neciente al grupo P450, interviene en elpaso de pregnenolona a progesterona ode 17-α-OH-pregnenolona a 17-α-OH-progesterona, ambas vías alternativasen la síntesis de cortisol.

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Transporte del cortisolen sangre

Luego de su liberación, el cortisol cir-cula en el plasma en una concentraciónde 5 a 25 µg/dl (138 a 690 nmol/L), ha-llándose en dos estados físicos dife-rentes: libre y unido en forma reversi-ble a proteínas. La fracción libre, alre-dedor de 10% del total, difunde pasiva-mente fuera del compartimiento vascu-lar y a través de la membrana hacia elinterior de la célula para iniciar la ac-ción hormonal. La fracción unida estransportada en el plasma humano poruna glicoproteina llamada transcortinao CBG ("corticosteroid binding globu-lin") que liga poco más del 80% del

cortisol total y que tiene también afini-dad por la progesterona; una porciónmucho menor de la fracción unida loestá con la albúmina y sólo ésta es ca-paz de difundir al líquido extracelularque baña los tejidos. La fracción unidase encuentra en equilibrio con la frac-ción libre, pasando rápidamente a esteúltimo estado físico cuando es necesa-rio para la acción hormonal. La CBGplasmática es una cadena peptídicaúnica, sintetizada y segregada por elhepatocito, tiene un peso molecular de52000, contiene 18 % de carbohidratosen 5 cadenas y una vida media plasmá-tica de 5 días. Su concentración se veaumentada por los estrógenos, el em-barazo, la hepatitis crónica activa y dis-


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Síntesis de ProteínasEspecíficas

Proteínas

Traslocaciónal núcleo

ARNm

RECEPTOR

HSP 90

HSP 90

CITOPLASMA

NUCLEO

MEMBRANA CELULARH

H

H H

ARNpolimerasa

ADN

RespuestaBiológica

Glucocorticoidea

ERH

Figura 5: Esquema de la acción de los glucocorticoides a nivel celular. H: Hormo-na; HSP-90: "Heat shock protein-90" (ver texto); ADN: Acido desoxirribonucleico;ERH: Elemento de respuesta hormonal del gen glucocorticoideo; ARNm: Acido ri-bonucleico mensajero (modificado de Baxter y Forsham, ref. 10).


minuida en presencia de un exceso decorticoides endógenos (sindrome deCushing) o exogénos (terapia corticoi-dea crónica). La CBG constituye enton-ces el principal reservorio de cortisolen el plasma y sus cambios producenvariaciones aparentes del cortisol cir-culante, aunque la acción biológica novaríe, ya que depende de la fracción li-bre. Los análogos sintéticos del corti-sol no se unen a la CBG y sólo lo hacenlaxamente a la albúmina, por lo que di-funden a los tejidos en forma muchomás completa que el cortisol.

Mecanismo de acción

Para ejercer su acción biológica, el cor-tisol debe unirse a su receptor especí-fico que se dimeriza. En realidad, el re-ceptor se encuentra en el citoplasmaen un complejo multiproteico con pro-teínas (inmunofilinas, calreticulina,otras) de alto peso molecular (90 Kd)denominadas “heat shock” ("heatshock protein": HSP-90) que impidensu traslocación al núcleo a menos quese una al cortisol, lo que provoca su di-sociación del complejo y exposición dezonas de la molécula con afinidad parael ADN. El receptor liga a la hormonacon alto grado de afinidad y especifici-dad formando un complejo hormona-receptor (HR) que, a su turno, es capazde unirse con alto grado de afinidad yespecificidad con la región o elementode respuesta a la hormona (ERH) delos genes que regula; esta unión alta-mente específica al ADN induce la acti-vación de la síntesis de ARN mensaje-ro catalizada por el aparato de trans-cripción (10) (figura 5); finalmente, el

ARN mensajero codifica la síntesis deenzimas u otras proteínas que produ-cen el efecto hormonal. Existen recep-tores específicos para el cortisol perotambién puede ser ligado por recepto-res mineralocorticoideos, ya que am-bos presentan similaridades estructu-rales en sus dominios de unión hormo-nal y también en los de unión al ADN.Esto explica la acción de retención desodio o mineralocorticoidea del corti-sol aunque la misma se ve limitada anivel del nefrón distal por la acción dela enzima 11-β hidroxiesteroide dehi-drogenasa tipo II que inactiva al corti-sol, transformándolo en cortisona me-diante sustitución del hidroxilo en posi-ción 11-β por una cetona (ver figura 1).Entre los tejidos que poseen receptoresespecíficos para el cortisol se encuen-tran: cerebro, fibroblastos, corazón, in-testino, hígado, riñón, pulmón, retina,tejidos linfoideos, estómago, testículo,músculo liso y estriado. Otros tejidosno los tienen o los expresan en bajacantidad como la vejiga, vesículas se-minales, próstata, útero, algunos fibro-blastos y células linfoideas resistentesa la acción glucocorticoidea. Se ha des-cripto la existencia de numerosas va-riantes polimórficas o isoformas del re-ceptor glucocorticoideo, que expresa-rían diferentes grados de sensibilidad ala acción hormonal (11).

El mecanismo de acción que se acabade detallar consiste en la activación deun factor de transcripción (receptor ci-tosólico) por su ligando (cortisol) y sutraslocación al núcleo para inducir unarespuesta genómica lo que insume untiempo prolongado (horas). En los últi-

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mos años se ha profundizado en el co-nocimiento de otro mecanismo de ac-ción denominado no-genómico, que seejercería a través de receptores demembrana de manera específica (enminutos) o inespecífica (en segundos),y que se aprovecha en el empleo de tra-tamientos en pulsos con altas dosis deGC (12).

Metabolismo delos glucocorticoides

Luego de ejercer su efecto metabólico,el cortisol es catabolizado en su mayorparte en el hígado derivando en la for-mación de compuestos desprovistosde acción biológica que son glucuronoo sulfoconjugados y eliminados por elriñon bajo la forma de 17-hidroxicorti-coides (17-OHCS). Una pequeña partees 5-α-reducida y eliminada como dihi-dro y tetrahidrocortisol. Finalmente,una mínima fracción de cortisol bioló-gicamente activo es filtrado por el glo-mérulo y eliminado por orina en unacantidad no mayor de 100 µg en las 24

horas; aunque en forma redundante, sellama a esta fracción "cortisol libre uri-nario" y coloquialmente lo conocemospor su sigla, "CLU". Su medición cons-tituye un excelente parámetro de esti-mación del estado de la secreción en-dógena de cortisol.

Acciones biológicasdel cortisol

En la Tabla 1 se resumen las principa-les acciones biológicas del cortisol. Eltérmino glucocorticoide tiene su origenen el efecto que estos esteroides ejer-cen aumentando la producción hepáti-ca de glucosa por estímulo de la gluco-neogénesis con depresión simultáneade la síntesis proteica. Los glucocorti-coides inhiben la incorporación de ami-noácidos en las proteínas y ello au-menta los aminoácidos libres plasmáti-cos induciendo un incremento de sus-trato para la gluconeogénesis hepática;puede existir asimismo aumento de lasecreción de glucagon, que aumenta laliberación hepática de glucosa.


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Tabla 1 - Principales efectos biológicos del cortisol

• Incremento de la gluconeogénesis

• Disminución de la síntesis y aumento del catabolismo proteico

• Aumento de la lipólisis

• Inhibición de los linfocitos T

• Disminución de la migración celular a sitios de inflamación

• Supresión de interleukinas, linfoquinas y prostaglandinas

• Disminución de la secreción de LH-RH, STH, LH y FSH

• Retención de sodio (acción mineralocorticoidea)


Los glucocorticoides tienen acción lipo-lítica y antilipogénica contrarrestadasen el organismo por la insulina que espor el contrario, lipogénica y antilipolíti-ca. La razón de la redistribución de lagrasa en personas sometidas a excesode glucocorticoides no es completa-mente conocida, pero puede ser debidaa mayor respuesta a la insulina en re-giones donde se deposita grasa (cuello,tronco, abdomen) y mayor sensibilidada los esteroides en áreas donde se pier-de grasa (extremidades). Los glucocor-ticoides inhiben la síntesis proteica, au-

mentan su catabolismo y producen ba-lance nitrogenado negativo. Hay dismi-nución en el contenido proteico delmúsculo, hueso y tejido linfoide.Si bien en grandes cantidades los GCson capaces de inducir supresión de larespuesta inflamatoria e inmune, no estan claro en que medida intervienen fi-siológicamente en la modulación delsistema inmunológico. En exceso, soninhibidores de la respuesta a los antí-genos, de la función de los linfocitos T,de la migración celular a los sitios deinflamación y también de la síntesis de

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Efecto estimulador

Mediadoresde inflamación(eicosanoides,

PAF, serotonina)

Citoquinas(IL-1, IL-2, TNF)

Cortisol

Tejidos blanco

ACTH

CRH

Efecto inhibidor(modificado de Chrousos GP y Gold PW; ref. 15).

Figura 6: Interacción entre el eje HHA y el sistema inmune. La activación del me-canismo de "stress" lleva a la supresión del sistema inmune vía inhibición por elcortisol del tráfico y función de las células inmunes. Por su parte, el sistema in-mune activa el eje HHA mediante estimulación de la neurona CRH por citoquinas,y mediadores de inflamación.


mediadores celulares de la respuestainflamatoria tales como las interleuki-nas, linfoquinas, activador del plasmi-nógeno, prostaglandinas y otros eico-sanoides. En general no interfieren conla producción de anticuerpos, pero soncapaces de destruir algunas poblacio-nes linfocíticas e inducen disminuciónen la cantidad de linfocitos, monocitosy células eosinófilas en sangre. Todosestos efectos de los glucocorticoidessobre el sistema inmunológico sontransitorios, no permanentes (13).

En el organismo entero no es posibleaislar totalmente los efectos biológicosdirectos del cortisol de los que se pro-ducen indirectamente, a través de la in-teracción del eje HHA con otros siste-mas integrados de control y con diver-sos ejes hormonales. Al respecto, esimportante analizar esta interacciónpor una parte con el sistema inmunoló-gico y por otra con los ejes somatotro-po, gonadotropo y tireotropo.


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Efecto estimulador


CRH

ACTH

Cortisol

Tejidos blanco

LH, FSH

LH-RH

β-endorfina

TestosteronaEstradiol

Figura 7: Interacción entre el eje HHA y el eje gonadotropo. La activación del me-canismo de "stress" lleva a la inhibición del sistema reproductivo mediante inhibi-ción directa o indirecta de la neurona LH-RH por CRH, ACTH y glucocorticoides;además, los GC inhiben la secreción de gonadotrofinas y de hormonas gonadalesy antagonizan los efectos de éstas sobre los tejidos.


Se ha demostrado que las interleuki-nas, en especial IL-1, y otras moléculascomo el EGF ("epidermal growth fac-tor"), TNF ("tumor necrosis factor") yPAF ("platelet activation factor") tienenun potente efecto liberador de CRH encultivos de hipotálamo de rata. En losúltimos años se ha delineado la exis-tencia de una regulación recíproca e in-tegrada del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal con el sistema inmunológico:

ante la activación del mecanismo de“stress” se produce aumento de corti-sol que inhibe el tráfico y función de lascélulas del sistema inmune; la produc-ción de citoquinas y mediadores de lainflamación disminuye, al igual que suacción a nivel de los tejidos blanco. Re-cíprocamente, el sistema inmune pue-de activar el mecanismo de “stress”por estimulación, a través de linfoqui-nas y mediadores de la inflamación, de


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Efecto estimulador


TRHGH-RH

GH

IGF-1

Tejidos blanco Tejidos blanco

STSSTS CRH

ACTH

Cortisol

TSH

T4

T3

Figura 8: Interacción entre el eje HHA con los ejes somatotropo y tireotropo. Laactivación del mecanismo de "stress" lleva a la secreción de GH por activación dela somatostatina inducida por CRH, por acción directa del cortisol sobre la mismay por antagonismo periférico de GC con IGF-1. Similarmente, se produce inhibi-ción del eje tireotropo por inhibición de TSH mediada por SMS y por acción direc-ta de los GC sobre TSH y sobre la conversión de T4 a T3.


la neurona productora de CRH y tal vezdirectamente, de la hipófisis y la corte-za adrenal. De este modo, parecieraexistir un sistema de “feedback” plenoentre el mecanismo de “stress” del ejeHHA y la respuesta inmunológica e in-flamatoria (14) (figura 6).

En lo referente a la interacción conotros sistemas hormonales (15), la ac-tivación del mecanismo de “stress” deleje HHA lleva en primer término a la in-hibición del eje reproductivo. Ello se de-be a la supresión de la neurona de LH-RH producida por CRH y cortisol y a lasupresión de la secreción de LH y FSHdirectamente inducida por el cortisol, elque también actúa inhibitoriamente so-bre la gónada (figura 7). También el ejesomatotropo se ve afectado por dicho

mecanismo ya que en circunstancias de“stress” hay supresión de la secreciónde somatotrofina (STH) y resistencia delos tejidos blanco a la acción de estahormona y de la somatomedina C (SM-C) también conocida como IGF-1 (“in-sulin growth factor-1”). Esto se produ-ce porque el aumento de CRH se acom-paña de incremento de somatostatina(SMS) hipotalámica que inhibe la secre-ción pituitaria de somatotrofina y poracción directa del cortisol a nivel tisularantagonizando el efecto de STH Y SM-C. De igual modo, la activación del ejeHHA induce supresión de la secreciónde TSH vía aumento de SMS, efecto re-forzado directamente por el cortisol au-mentado que también produce una dis-minución de la deiodación periférica deT4 a T3 (figura 8).


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Tabla 2 - Clasificación de los glucocorticoides habituales segúnsu duración de acción y potencia relativas Basado en el trabajo

de Harter et al. (17)

Duración Potencia Relativa Equivalenciade acción GC MC en mg

Corta:Cortisol 1,0 1,0 20Cortisona 0,8 0,8 25Prednisona 4 0,5 5Prednisolona 4 0,5 5Metilprednisolona 5 0 4

Intermedia:Triamcinolona 5 0 4

Prolongada:Dexametasona 25 0 0,75Betametasona 30 0 0,60

Corta: 8-12 hs; Intermedia: 12-36 hs; Prolongada: 36-72 hs


Farmacología de losglucocorticoides

La vida media o tiempo medio de desa-parición (T1/2) del cortisol en sangre esdel orden de 80 a 115 minutos. Paraotros glucocorticoides el T 1/2 varíadesde 30 minutos para la cortisonahasta 110-210 para la dexametasona o200 para la betametasona, con valoresintermedios para otros esteroides. Noexiste correlación entre T 1/2 y potenciaglucocorticoidea. Por ejemplo, la pred-nisolona y la dexametasona tienen T 1/2comparables pero la última es neta-mente más potente. De igual manera,no existe relación precisa entre T 1/2 yduración de acción. Esta puede másbien ser función de la dosis o cantidaddel esteroide administrado y, por otraparte, los diversos efectos del corticoi-de pueden durar diferentemente comose observó en un estudio sobre pacien-tes con asma crónico del adulto enquienes una única dosis de 40 mg deprednisolona produjo respuestas de di-ferente duración, dependiendo del pará-metro de función respiratoria que semidiera (16).

Los glucocorticoides fueron clasifica-dos por Harter (17) como de accióncorta, intermedia y larga. Este autor es-tudió la duración de uno de sus efectos:la cantidad de tiempo durante el que elACTH permanece suprimido por admi-nistración de dosis únicas de diferentescorticoides. Se empleó como paráme-tro el tiempo de recuperación de la res-puesta esteroidea a la administraciónde metopirona. Los de corta duraciónse caracterizan por la recuperación de

la secreción de ACTH luego de 8-12 ho-ras, los de acción intermedia son su-presores durante 12-36 horas y los deacción prolongada perduran en su efec-to más de 48 horas, por lo general. Enla Tabla 2 figuran los glucocorticoidesde uso común, categorizados según suduración de acción, potencia glucocor-ticoidea y potencia mineralocorticoidearelativas. Obsérvese que al cortisol sele asigna el valor 1 como “standard dereferencia” en relación a la cantidad de20 mg; esta cantidad equivale a la se-creción endógena diaria antes referida(aproximadamente 15 mg) pues seconsidera que al administrarse por bo-ca, una parte no se absorbe ya que sepierde por el intestino. Las cantidadesde los otros GC sintéticos que figuranen la Tabla 2 son aproximadamenteequivalentes a la secreción endógenade cortisol. Sin embargo, esta conocidaclasificación debe ser interpretada conprudencia, ya que el estudio de Harterfue realizado en un sólo sujeto y no to-ma en cuenta las probables variacionesindividuales ni la posibilidad de diferen-te duración para otras acciones biológi-cas. Como el estudio se efectuó em-pleando dosis de corticoides con acciónantiinflamatoria comparable, ello sugie-re que la duración de supresión sobre lasecreción de ACTH es independiente dedicha acción.

Las escasas diferencias de T 1/2 entrelos diferentes glucocorticoides contras-tan con las marcadas diferencias que seobservan entre ellos cuando se trata dela duración de acción y potencia bioló-gica. Asimismo, la duración de supre-sión de ACTH excede el T 1/2 amplia-


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mente, denotando la persistencia delefecto biológico mucho más tiempoque lo esperable si el efecto fuera fun-ción de la concentración plasmática.Este hecho puede explicarse por la per-sistencia del efecto intracelular del cor-ticoide, más allá de su desaparición delplasma.

El hígado desempeña un papel impor-tante para la acción biológica de algu-nos corticoides ya que la misma estádirectamente vinculada a la presenciade un hidroxilo en C11 y el hepatocitoes capaz de efectuar esta hidroxilación.Ello es imprescindible para que algunoscompuestos 11-cetónicos como la cor-tisona y la prednisona sean hidroxila-dos en el carbono 11 y transformadosen cortisol (hidrocortisona) y predniso-lona, respectivamente. La cortisona porejemplo, es ineficaz para el tratamientotópico de afecciones dermatológicas;todos los esteroides para uso local o tó-pico son compuestos 11-hidroxilados.

Uso terapéutico delos glucocorticoides

El cortisol y sus análogos sintéticosson poderosos agentes terapéuticosútiles en una amplia gama de situacio-nes clínicas en medicina. Es conve-niente enfocar su uso según dos mo-dalidades de dosificación que implicanestrategias y objetivos diferentes: a)en dosis fisiológicas o, b) en dosis far-macológicas.

a) En dosis fisiológicas:

Esta situación corresponde al empleode cualquiera de los GC en cantidadesdiarias que no superen el rango equi-valente a la secreción normal de corti-sol endógeno (ver Tabla 2); ella reco-noce cinco indicaciones fundamenta-les que son: a) la enfermedad de Addi-son, b) la insuficiencia pituitaria, c)luego de la ablación de un tumor adre-nal productor de cortisol o de la remo-


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Tabla 3 - Situaciones clínicas en que se emplean GCa dosis en rango fisiológico

• Enfermedad de Addison

• Insuficiencia anterohipofisaria

• Etapa final de la suspensión de tratamiento GC crónico

• Luego de exéresis de tumor adrenal productor de cortisol(síndrome de Cushing)

• Luego de cirugía pituitaria por adenoma corticotropo(enfermedad de Cushing)

• Tratamiento del síndrome hiperandrogénico (poliquistosis ovárica)

• Tratamiento de la Hiperplasia Adrenal congénita (bloqueo C-21 hidroxilasa)


ción selectiva de un adenoma pituitariocausante de enfermedad de Cushing(en que la hipófisis normal ha sido so-metida a supresión crónica por el ex-ceso de cortisol endógeno), d) el cesede un tratamiento con dosis farmaco-lógicas de glucocorticoides sintéticosy, e) como tratamiento del síndromehiperandrogénico habitual y de la hi-perplasia adrenal congénita (Tabla 3).Una descripción clínica de dichos tras-tornos rebasa los límites de esta mo-nografía pero es de importancia recal-car algunos aspectos que son útilespara su comprensión. En las tres pri-meras, se emplean dosis de manteni-miento de cortisol (hidrocortisona) porboca, en dosis equivalentes o inferio-res a la propia secreción endógena deesta hormona, pero nunca superioresa la misma. En segundo término, esnecesario recordar que la enfermedadde Addison produce un grave déficitno sólo glucocorticoideo sino tambiénmineralocorticoideo, ya que la cortezaadrenal está comprometida en su tota-lidad por el proceso patológico (tuber-culosis, adrenalitis autoinmune, etc.);esto no ocurre en las otras tres situa-ciones en las que la secreción de al-dosterona, aunque ligeramente dismi-nuida, se mantiene casi normal bajo laregulación del sistema renina-angio-tensina. En tercer lugar, la supresiónde un tratamiento farmacológico cró-nico con GC de síntesis incluirá una fa-se final de administración de baja do-sis del preparado (en equivalencia dela secreción endógena) y/o su cambioa dosis de reemplazo de cortisol, antesde su suspensión definitiva; esto cons-tituye una situación semejante a la in-

suficiencia pituitaria (vide infra) y enambas, al igual que en las otras men-cionadas, ante una situación de“stress” importante el tratamiento essimilar al de una crisis addisoniana.

La dosis habitual de sustitución en laenfermedad de Addison es de 30 mgde hidrocortisona diarios distribuidosen una toma matinal de 20 mg al le-vantarse y una vespertina (17-18 hs)de 10 mg; habitualmente, es necesarioagregar un derivado 9-α-fluorado, lafluorhidrocortisona que tiene un po-tente efecto de retención de sodio endosis de 0.05 a 0.2 mg/día, en una to-ma matinal. Un efecto similar podríalograrse incrementando la dosis de hi-drocortisona más allá de 60-70 mg/díapero esto se acompaña de signos cus-hingoides y otras alteraciones quecontraindican este proceder. Se debeproveer al paciente de una identifica-ción donde conste el diagnóstico yconducta a seguir ante una emergen-cia. La dosis de hidrocortisona debeduplicarse si existe algún proceso fe-bril o doloroso de importancia y/o pa-sar a la vía parenteral si existieran vó-mitos o un estado nauseoso marcado.En caso de “stress” mayor (politrau-matismo, cirugía, descompensaciónpor falta de medicación o vómitos pro-fusos) debe siempre emplearse la víaendovenosa colocando una inyecciónde 100 mg de hidrocortisona en formarápida e instalando una perfusión desolución salina con este glucocorticoi-de, hasta completar 300 mg en las pri-meras 24 hs; las dosis se van redu-ciendo luego progresivamente, hastallegar a la de mantenimiento.


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En la insuficiencia pituitaria, la dosissustitutiva necesaria de hidrocortisonaes, en la inmensa mayoría de los casosmenor que en el caso anterior bastan-do 20 mg diarios distribuidos en dostomas, mañana y tarde; las normaspreventivas y pautas anti-“stress” sonsimilares a las de la enfermedad deAddison. La opoterapia sustitutiva secombina con aquella necesaria parasuplir la insuficiencia tiroidea o gona-dal con l-tiroxina (T4) por boca, estró-genos orales o transdérmicos y testos-terona oral o inyectable, respectiva-mente. Hoy en día, se considera la po-sibilidad de tratamiento con somato-trofina recombinante en aquellos casosen los que se pueda probar fehaciente-mente su utilidad.

La situación de cese de tratamientocorticoideo crónico o el postoperatorioluego de ablación de un tumor adrenalo pituitario causal de sindrome deCushing son fisiopatológicamente si-milares a una insuficiencia pituitaria,por causa del bloqueo del eje HHA, va-riando el manejo clínico según la seve-ridad y duración del mismo, como severá más adelante.

Por último, el hiperandrogenismo osíndrome hiperandrogénico (hirsutis-mo, acné, trastornos de ciclo mens-trual y aumento de andrógenos séri-cos) constituye una indicación “farma-cológica” de empleo de dosis “fisioló-gicas” de GC de síntesis. Se aprovechaaquí la noción sobre ritmo circadiano,administrando el GC en una sola dosispor la noche para reducir la fase princi-pal de actividad nocturna del eje HHA,

induciendo una caída de los andróge-nos adrenales hipófiso-dependientes.En esta situación clínica, observablecon frecuencia en adolescentes y muje-res jóvenes, es común encontrar rece-lo ante la indicación de GC por parte depacientes y familiares, dados sus cono-cidos efectos colaterales con el empleode altas dosis. Es entonces función delmédico disipar estos temores con unaexplicación simple, razonada sobre ba-ses fisiológicas, que las pacientes pue-dan entender.

b) En dosis farmacológicas:

La terapia glucocorticoidea crónica hasido empleada en diversas situacionesen que sus efectos anti-inflamatorios,inmunosupresores o ambos se han de-mostrado útiles para controlar las ma-nifestaciones de enfermedades diver-sas. La lista es muy amplia e incluyecolagenopatías, en particular el lupuseritematoso sistémico y la artritis reu-matoidea, profilaxis y tratamiento derechazo en transplante de órganos, as-ma severo, enfermedades alérgicas opor hipersensibilidad, sindrome nefró-tico idiopático del niño, sarcoidosis, of-talmopatía endocrina, uveitis, tiroiditissubaguda de De Quervain y una ampliagama de enfermedades dermatológi-cas. En algunas situaciones clínicas(pénfigo, fenómeno de rechazo detransplante renal, colitis ulcerosa, an-geitis, púrpura trombocitopénica idio-pática, oftalmopatía de Graves, etc).seha empleado la administración de me-gadosis en pulsos, para aprovechar losefectos extra-genómicos previamentealudidos


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En muchas de las enfermedades cita-das en el parágrafo precedente, proce-sos inflamatorios agudos y crónicosjuegan un papel predominante en la fi-siopatología del trastorno. Tal comofue ya detallado al describir las accio-nes de los GC, la respuesta inflamato-ria es compleja e involucra diversos ti-pos de células, mediadores, enzimas yrespuesta vascular, en tanto el cortisolactúa modificando el desarrollo y per-petuación de la respuesta inflamatoria,por varios mecanismos.

Un punto esencial a tener en cuenta esque los extraordinarios efectos antiin-flamatorios e inmunosupresores de losGC se pueden obtener sólo en dosis al-tas, mayores que el equivalente de lasecreción endógena de cortisol y man-tenidas durante un tiempo prolongado.

En estas condiciones, la terapia cor-ticoidea se acompaña, en mayor omenor grado, de dos tipos de efectosindeseables: 1) desarrollo de signosde hipercorticismo o sindrome deCushing y 2) desarrollo de supresióncrónica del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal.

1) Hipercorticismo iatrógeno:difiere del sindrome de Cushing natu-ral o espontáneo en algunos aspectosque han sido sintetizados en la Tabla 4.La obesidad, signos psiquiátricos ytrastornos de la cicatrización son apro-ximadamente iguales en ambos tipos.Algunas de las diferencias anotadaspueden deberse a que, mientras la ad-ministración exógena de GC ocasionasupresión de ACTH pituitario, en lamayoría de los casos de sindrome de


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Tabla 4 - Principales efectos secundarios de los glucorticoides

• Obesidad centrípeta, diabetes, hiperlipemia

• Osteoporosis, miopatía, necrosis ósea aséptica*

• Atrofia y estrías cutáneas, trastornos de cicatrización, paniculitis*

• Hirsutismo, acné, irregularidad menstrual, impotencia

• Glaucoma*, catarata posterior subcapsular*

• Trastornos psiquiátricos, hipertensión intracraneana benigna*

• Hipertensión arterial, edemas, hipokalemia

• Ulcus péptico, gastritis, pancreatitis*

• Inmunosupresión: infecciones bacterianas, virales, fúngicas

• Detención del crecimiento y desarrollo

• Supresión del eje HHA: hipocorticotropismo secundario

* Virtualmente únicos en el hipercorticismo iatrógeno


Cushing espontáneo existe por el con-trario hipersecreción de ACTH ya que80 % del total son causados por unadenoma pituitario (enfermedad deCushing) o por secreción ectópica deACTH; no más de 20 % son originadosen un tumor adrenal con secreción au-tónoma de cortisol y bloqueo de la se-creción de ACTH. Ello explica la mayorfrecuencia con que signos como hirsu-tismo, acné e irregularidad menstrualse observan en el hipercorticismo na-tural, debido a la hipersecreción aso-ciada de andrógenos adrenales. Demanera similar, la hipertensión arteriales más frecuente en la forma naturaldebido a incremento en la producciónde mineralocorticoides o simplementeal efecto mineralocorticoideo del exce-so de cortisol que es menor o del queestán desprovistos los corticoides sin-téticos. Por otra parte, cierto númerode efectos secundarios de los GC hansido observados únicamente o prefe-rentemente tras uso prolongado de al-tas dosis de preparados sintéticos, talcomo ocurre con la catarata posteriorsubcapsular, la necrosis aséptica de lacabeza femoral y la hipertensión intra-craneana benigna ("pseudotumor cere-brii"). Los GC producen osteoporosis através de diferentes mecanismos: a)existe deficiencia de aporte de calciopor disminución de su absorción in-testinal, de la de vitamina D, y tambiénde la reabsorción tubular renal de estemineral, b) los GC estimulan la activi-dad de los osteoclastos lo que, junto aun incremento de PTH secundario aldéficit cálcico, incrementan la resor-ción ósea y c) hay también reducciónde la osteogénesis por caída de la pro-

liferación de osteoblastos e inhibiciónde la síntesis proteica y del efecto esti-mulante de hormonas gonadales (tes-tosterona, estradiol) y de andrógenosadrenales, que están disminuidos. Al-gunos glucocorticoides de síntesis co-mo el deflazacort han sido propuestoscomo menos osteopenizantes a dosisantiinflamatorias equivalentes a las deotros esteroides, aunque está propie-dad ha sido controvertida (18, 19).

Mención aparte merecen dos situacio-nes en que la corticoideoterapia puedeser particularmente perjudicial: en laniñez y durante el embarazo. El uso decorticoides en el niño puede acompa-ñarse de inhibición del crecimiento yde la maduración ósea y somática engeneral (20) dados sus conocidosefectos sobre la secreción de somato-trofina y su antagonismo periférico conla acción de ésta y de la somatomedinaC, descriptos anteriormente. El emba-razo no es frecuente durante tratamien-to farmacológico con corticoides porlos efectos deletéreos que estos ejer-cen sobre el eje hipotálamo-hipófiso-ovárico. Sin embargo, cuando se debecontrolar la corticoideoterapia en unamujer embarazada debe tenerse pre-sente la mayor probabilidad de desa-rrollo de diabetes, hipertensión y retar-do del desarrollo fetal (21); asimismo,existe mayor frecuencia de abortos es-pontáneos y partos prematuros. Enambas situaciones, niñez y embarazo,se deben observar al máximo los prin-cipios para la administración de GCcon un aceptable riesgo de efectos co-laterales que serán esbozados másadelante.


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Como corolario de este apartado, cabeseñalar que un hecho de observacióncorriente es que diferentes pacientesdesarrollan signos de hipercorticismomedicamentoso de diferente magnitudante igual dosis y tipo de glucocorticoi-de empleado. Esto puede ser debido aprobables diferencias individuales en lametabolización del esteroide adminis-trado tales como: vida media plasmáti-ca, proporción de esteroide ligado y li-bre circulante o a diferencias de afini-dad y capacidad del receptor GC vincu-lados a diferentes variantes polimórfi-cas normales, como fuera señaladopreviamente. La vía de administracióny tipo de corticoide influye considera-blemente en el desarrollo de efectossecundarios como es dable observarcon el uso tópico o por inhalación conlos que dichos efectos suelen ser demucho menor importancia. Sin embar-go, ellos no están ausentes y dependenen gran medida de la sobreestimaciónde la cantidad a administrar o excesivaprodigalidad o profusión del uso tópicoo de la frecuencia de las inhalaciones.Se ha descripto desarrollo de signosclínicos cushingoides o de hipergluce-mia y glucosuria en casos aislados pe-ro lo más importante es la posible re-ducción en la velocidad de crecimientoen niños tratados con corticoides inha-lados que guarda relación con el gradode supresión del eje HHA (22-25). Enalgunos casos con signos netos de hi-percorticismo por administración reite-rada crónica de gotas nasales con va-soconstrictores asociados a GC el an-tecedente puede pasar desapercibido,por no considerar el paciente que di-chas gotas sean medicamentos, a me-

nos que la anamnesis sea orientada es-pecíficamente.

2) Supresión crónica del ejehipotálamo-hipófiso-adrenal:esta noción es bien conocida y se expli-ca por la inhibición que los GC ejercensobre la síntesis y liberación de CRH yACTH, a través del mecanismo de“feedback” o retrocontrol. El problemamás importante es saber cuanto tiempode tratamiento, que tipo de GC y quedosis son necesarios para el desarrollode supresión significativa y duración dela misma luego de suspendida la admi-nistración esteroidea. Estas no han sidoni son preguntas de fácil respuesta.

En primer término, es importante seña-lar que dosis de reemplazo (fisiológi-cas) de GC no producen supresión deleje HHA, siempre y cuando sean admi-nistradas por la mañana temprano, mi-metizando la variación circadiana. Porel contrario, dosis similares adminis-tradas en horario vespertino puedenproducir caída de los niveles de corti-sol plasmático al día siguiente. Esta no-ción es útil cuando se emplean bajasdosis nocturnas (a las 23-24 hs) de GCcomo tratamiento del sindrome hipe-randrogénico para el que empleamos16-α-metilprednisolona a razón de 4mg/día o betametasona 0.3 mg/día, endosis decrecientes, mantenidas hasta1-2 años. En estas condiciones noexiste desarrollo de signos de hipercor-ticismo ni osteopenia pero sí ciertogrado de supresión del eje HHA que serecupera rápidamente luego de sus-pensión del tratamiento (24). El“stress” asociado con procedimientos


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quirúrgicos o anestesia no debe sermotivo particular de preocupación enpacientes que fueron sometidos a estegénero de tratamiento. Al respecto, Da-nowski et al. (27) estudiaron 117 pa-cientes con sindrome hiperandrogéni-co que habían recibido 2.5-20.0 mg dehidrocortisona, 2-4 mg de triamcinolo-na, 0.75 mg de dexametasona o 5 mgde prednisona diarios por períodos de1 a 72 meses. Luego de suspender eltratamiento dichas pacientes experi-mentaron 80 episodios de embarazo,cirugía, enfermedades agudas o proce-dimientos diagnósticos agresivos sinnecesitar suplementos de glucocorti-coides ni desarrollar signos sugestivosde insuficiencia suprarrenal.

Naturalmente, el tiempo en que la su-presión se desarrolla y el que tarda enrecuperarse dependen de la dosis, tipoy duración de la administración del glu-cocorticoide. Un estudio en 4 pacientesdemostró una disminución de la reacti-vidad adrenal tanto a la inyección deACTH como a la administración de me-topirona tan pronto como 3 días des-pués de haber recibido 100 mg/día decortisol (28), aunque otras publicacio-nes muestran resultados discordantes,no hallándose respuestas anormales ala metopirona antes de por lo menos15 meses de tratamiento (29). Sin em-bargo es muy difícil comparar diferen-tes estudios a causa de la diversidad depreparaciones, dosis y tiempo de admi-nistración.

¿Cómo se puede evaluar la función deleje hipotálamo-hipófiso-adrenal en unpaciente que ha recibido glucocorticoi-

des?. Esta es una pregunta que los mé-dicos se hacen a menudo a fin de darun alta definitiva o frente a una situa-ción de “stress” que pueda precipitaruna crisis addisoniana. Se ha compro-bado que existe buena correlación en-tre la respuesta máxima que sigue a lainyección e.v. de 250 microgramos(0.25 mg) de ACTH sintético (β-1-24cosyntropin) con la concentración má-xima de cortisol que puede observarseen el curso de la inducción anestésicao de cirugía. Así, este test podría pre-decir correctamente la necesidad o node dar un tratamiento glucocorticoideode cobertura en pacientes con antece-dentes de tratamiento GC previo y quedeben ser sometidos a cirugía: un in-cremento mayor de 7 µg/dl a los 60'con respecto a una concentración ba-sal normal de cortisol, o que supere lacifra absoluta de 20 µg/dl, puede con-siderarse como compatible con una re-serva corticoadrenal normal. Aunque eltest de hipoglucemia insulínica es útilpara evaluar la respuesta al “stress”, estambién más agresivo y no exento deriesgos por lo que no debe ser emplea-do habitualmente. Se ha propuesto enlos últimos años un test con dosis mí-nimas de ACTH sintético (1 microgra-mo) para evaluar la respuesta cortisóli-ca en caso de sospecha de insuficien-cia adrenal secundaria, que permitiríadetectar grados menores de falla glan-dular (30). Sin embargo, en la mayoríade los casos el hallazgo de cifras basa-les normales de cortisol plasmático yurinarios junto a una evaluación clínicaque demuestre normalidad y sensaciónde bienestar del paciente, suelen sersuficiente prueba de normalización de


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la función adrenal luego de supresiónde tratamiento GC crónico.Por otra parte, como existen casosbien documentados de crisis addiso-niana en pacientes que habían sido tra-tados con GC, es necesario preveniresta complicación. Hemos visto quelos datos clínicos de que se dispone nopermiten identificar con certeza, segúnla duración de la corticoterapia previa,qué pacientes estarán predispuestos adesarrollar signos de insuficiencia yhasta estados de shock al ser someti-dos a cirugía o hallarse cursando en-fermedades importantes. Este plazopuede ser bastante corto. Se aceptaque si una persona ha recibido dosis deGC equivalentes a 20-30 mg de predni-sona por períodos mayores de 1 sema-na, puede tener supresión del eje HHA.Si la dosis es menor, ligeramente porencima del equivalente de la secreciónendógena de cortisol, pero administra-da por la mañana, puede existir supre-sión significativa luego de aproximada-mente 1 mes. ¿Cómo actuar ante la du-da? Se pueden hacer dos cosas: estu-diarlos previamente con un test deACTH o bien asumir que son pacientesexpuestos a crisis addisoniana e indi-

car tratamiento de cobertura con hidro-cortisona parenteral en dosis útiles (50a 300 mg en 24 hs, según la situaciónclínica). Esta última conducta es la másapropiada ante una emergencia.

¿Qué puede acontecer a una personatratada crónicamente con dosis supra-fisiológicas de GC al intentar reducir osuprimir el tratamiento?. Al conjuntode signos y síntomas que pueden apa-recer en dicha situación se le conocecomo "sindrome de deprivación este-roidea". Ellos son variados e incluyen,astenia, anorexia, náuseas, vómitos,mialgias, cefaleas, descamación de lapiel, etc. (Tabla 5). Los signos puedenagruparse expresando principalmenteun cuadro digestivo y un cuadro de in-tensa depresión psicofísica y reviertenrápidamente al restituir o incrementarnuevamente la dosis de glucocorticoi-des. Es de interés señalar que muchosde los signos pueden presentarse encoincidencia con niveles plasmáticosnormales de glucocorticoides y en pa-cientes que evidencian capacidad nor-mal de respuesta del eje HHA (31). Porlo tanto, su desarrollo no depende de ladesaparición o disminución acentuada


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Tabla 5 - Manifestaciones del síndrome de deprivación de glucocorticoides

• Astenia, depresión, cefaleas

• Anorexia, náuseas, vómitos, adelgazamiento

• Fiebre, mialgias, artralgias

• Piel seca con intensa descamación

• Eritema nodoso

• Mareos, hipotensión ortostática


de GC de la circulación, lo que no tieneaún una explicación adecuada.

¿En que tiempo se recupera el eje HHAluego de supresión de un tratamientoesteroideo?. Este tiempo es variable ynuevamente depende de la dosis, tipo,tiempo y modo de administración delpreparado glucocorticoideo. Existenpocos estudios que hayan tratado dedefinir dicho tiempo. De ellos, el deGraber es uno de los más interesantes(32). Este autor investigó 8 pacientesen recuperación luego de cirugía portumores adrenales causantes de sin-drome de Cushing y 6 pacientes luegode suspensión de tratamiento GC, ad-ministrado por lapsos de 1-10 años.En todos ellos midieron los niveles deACTH y de 17-hidroxicorticosteroides(metabolitos de cortisol) plasmáticosasí como la respuesta de éstos últimosa la inyección de ACTH exógena, enforma repetida durante varios meses.De este estudio surge un patrón de re-

cuperación que evoluciona en cuatroestadios más o menos bien definidos(Tabla 6): en el primero existen sig-nos de deprivación esteroidea, con-centraciones subnormales de ACTH y17-OHCS basales y estimulados porACTH exógena; en el segundo, se asis-te a una recuperación de las concentra-ciones normales, y hasta supranorma-les, de ACTH plasmática, mientras elresto de los parámetros permanece de-primido; en el tercer estadio, gracias ala secreción de coticotropina endógenase mantienen valores basales normalesde 17-OHCS, pero la corteza adrenal noes capaz de responder adicionalmentea un estímulo mayor con ACTH exóge-na; finalmente, en la última fase todoslos parámetros recuperan su normali-dad. Aunque este estudio no autoriza aextrapolar a todos los pacientes dichoslapsos, ilustra magníficamente sobre lasecuencia y modo de recuperación deleje HHA previamente suprimido.


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Etapas

I II III IV(1 mes) (2-5 meses) (5-9 meses) (>9 meses)

Corticoides enplasma u/orina ↓ ↓ Normales Normales

Respuesta al ACTH ↓ ↓ ↓ Normal

ACTH en plasma ↓ Normal o ↑ Normal o ↑ Normal

Tabla 6 - Etapas en la recuperación de supresióndel eje hipotálamo-hipófiso-adrenal por exceso glucocorticoideo.

Basado en el trabajo de Graber et al. (32).


¿Qué estrategias pueden emplearsepara reducir la incidencia de efectoscolaterales y de supresión crónica deleje HHA por la terapia esteroidea?. Yase ha visto que la administración matu-tina de corticoides disminuye el efectosupresor sobre el hipotálamo e hipófi-sis, al mimetizar de algún modo conesta forma de administración el ritmonictemeral endógeno. Esta noción seemplea habitualmente en tratamientoscrónicos con dosis farmacológicas deGC para reducir el efecto supresor so-bre el eje HHA, aunque no disminuye eldesarrollo de signos cushingoides.

Otra conducta que puede adoptarse pa-ra minimizar la repercusión indeseabledel tratamiento con GC es conocida co-mo "terapia glucocorticoidea en días al-ternos". Se basa en haber observado lareducción de signos colaterales cuan-do, en lugar de administrar dosis coti-dianas, la suma de dosis correspon-diente a dos días es administrada enuna vez, cada 48 horas. Esto disminu-ye la incidencia de facies cushingoide,depósito de grasa supraclavicular, obe-sidad, apetito excesivo, fragilidad vas-cular, trastornos de crecimiento en ni-ños, intolerancia glucídica, susceptibi-lidad a las infecciones, etc. (33). Tam-bién con esta modalidad de tratamien-to existe una disminución neta de losefectos supresores sobre el eje HHA,en lo que coinciden diferentes autoresque investigaron la respuesta a diferen-tes estímulos como ACTH, metopironao hipoglucemia insulínica (34, 35). Sinembargo, aún con este sistema de ad-ministración puede haber supresióndel eje HHA si el glucocorticoide admi-

nistrado es de acción prolongada comola dexametasona (36). La terapia glu-cocorticoidea en días alternos ha sidoempleada con éxito en una amplia ga-ma de enfermedades tales como: artri-tis reumatoidea, pénfigo vulgar, sarcoi-dosis, sindrome nefrótico, nefritis lúpi-ca, etc.

La terapia glucocorticoidea en días al-ternos tiene sentido sólo si el trata-miento planteado va a ser de larga du-ración. En la fase inicial de tratamiento,o si el mismo va a ser corto aunque enaltas dosis, es mejor recurrir a la admi-nistración cotidiana en dosis fracciona-das o en única dosis, según la situa-ción. Si una vez logrado el control ini-cial de la situación que motivó la indi-cación de GC se decide mantener el tra-tamiento, es aconsejable pasar a la ad-ministración en días alternos toda vezque sea posible. No existe un plan óp-timo de conversión del tratamiento. Es-ta deberá ser gradual y ajustada a la to-lerancia individual realizándose me-diante modificaciones de 25% de la do-sis por períodos variables (de pocosdías a semanas). La cantidad que se re-duce un día se adiciona al otro, progre-sivamente, hasta concluir administran-do la dosis total de 48 hs en un sólodía. En el curso de esta conversiónpueden presentarse problemas talescomo que el paciente se sienta muy de-caído o presente signos de deprivaciónesteroidea el día de menor dosis o desuspensión de la misma; esto sucedesobre todo si el intento de cambio hasido muy brusco y puede manejarseregresando durante algunos días al es-quema previo, para luego intentar la


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conversión más lentamente. Un esque-ma de conversión a partir de una dosisdiaria de 40 mg de prednisona sería,p.ej.: 40/30, 50/20, 60/10. 70/5, 80/0,con intervalos de días a semanas; lue-go, podría intentarse una reducción dela dosis total. Otro problema que puedeacaecer es el rebrote de signos de laenfermedad de base en el día "sin-cor-ticoides", lo que puede ser muchas ve-ces controlado empleando medicacióncomplementaria como antiinflamato-rios no-esteroideos en la artritis reu-matoidea o sulfasalazina en la colitisulcerosa.

¿Cómo suspender totalmente un trata-miento glucocorticoideo crónico?. Estaes una situación que suele provocardudas, temores, ansiedad y aprehen-sión tanto en pacientes como en susmédicos. Ello es debido a los riesgoseventuales de tal suspensión: crisis ad-disoniana, sindrome de deprivación es-teroidea o rebrote de la enfermedad debase. La comprensión, prevención ymanejo de estas situaciones ha queda-do delineada en los apartados prece-dentes. Cabe añadir aquí que no exis-ten recetas especiales para lograr la

suspensión definitiva del tratamientoesteroideo crónico en forma segura ysin riesgos para el paciente, pero estopuede ciertamente lograrse en casi to-dos los casos a condición de tener pa-ciencia, ser progresivo en las modifica-ciones y mantener un excelente y com-prensivo contacto médico-paciente. Nohay modo de acelerar el proceso de re-cuperación del eje hipotálamo-hipófi-so-adrenal y sólo el tiempo y el mante-nimiento de dosis de GC bajas, dentrodel rango de lo fisiológico, permitiránla recuperación gradual de la secreciónendógena de cortisol. Los tratamientosde estimulación con ACTH para recu-perar la atrofia suprarrenal son contra-producentes, pues es imposible ajustarla dosis de ACTH a rangos fisiológicosy lo que se induce es una estimulaciónexcesiva en la producción de cortisolque mantiene el freno sobre el CRH hi-potalámico y el ACTH pituitario, impi-diendo la recuperación definitiva deleje.

Se ha señalado la importancia de unexcelente contacto médico-pacientepara resolver exitosamente la situaciónque analizamos. En efecto, es habitual


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Tabla 7 - Recomendaciones para el empleo de glucocorticoides.Modificado de Thorn el al. (37).

1) Estime cuan seria es la enfermedad a tratar y si existen alternativasterapéuticas

2) Defina tipo de GC a utilizar, dosis y duración prevista del tratamiento

3) Considere la presencia de contraindicaciones: diabetes, osteoporosis,hipertensión arterial, trastornos psiquiátricos, tuberculosis, ulcus péptico, etc.

4) Cambie, desde que sea posible, a una terapia en dosis única matinaly en días alternados.


la presencia de un estado de depen-dencia psicológica del uso de los corti-coides, con temor a la suspensión defi-nitiva de los mismos. Los GC inducenpor una parte un estado de euforia ypor otra, efectos perjudiciales que setraducen por signos tales como asteniay debilidad muscular. Los pacientestienden a tratar de mejorar esta últimacon aumentos de dosis que inducenuna sensación transitoria de bienestara costa de la agravación y perpetuacióndel cuadro. Suele ser extremadamentedifícil, a veces imposible, romper estecírculo vicioso mediante la mera indi-cación de la reducción de dosis si éstano se acompaña de una explicaciónamplia y clara, en términos comprensi-bles para el paciente, no solamente delos efectos perjudiciales sino de la fi-siopatología del trastorno y del modoen que se logrará la recuperación. Estaexplicación debe ser continente y ase-gurar al paciente de que nada grave leacaecerá por la reducción y suspensióny que, por el contrario, su situaciónmejorará notablemente. Un modo habi-tual de mantener la seguridad del pa-ciente y su familia es el contacto telefó-nico y visitas frecuentes al inicio delplan de reducción; ante toda situaciónde mayor temor y exigencia por partedel paciente se puede incrementar ladosis transitoriamente, volviendo lue-go a reducirla al cabo de algunos días.Una medida útil es el reemplazo de losGC que reciba el paciente por com-puestos naturales de acción corta co-mo la hidrocortisona, que permitenacelerar la recuperación. Cuando se lle-ga a dosis de mantenimiento por deba-jo de 30 mg diarios de este preparado

ya no existen riesgos por exceso este-roideo. En todos los casos, los pacien-tes deberán recibir cobertura anti-”stress”, si fuera necesario.

Recomendaciones antesde iniciar farmacoterapiaglucocorticoidea:

Dados los múltiples inconvenientes quepuede generar el uso de un tratamientofarmacológico con GC, el médico debe-rá realizarse cierto número de pregun-tas, antes de iniciar el mismo. Ellas hansido resumidas en la Tabla 7. Una veziniciado el tratamiento, ciertas medidaspueden ayudar a minimizar los efectosnegativos. Entre ellas merece citarse: laeliminación de la dieta de los glúcidosde absorción rápida y el reparto propor-cional de los hidrocarbonados en lascomidas para contrarrestar el efectodiabetógeno de los GC, la administra-ción de suplementos de calcio, vitaminaD, dieta rica en proteinas y, adicional-mente, el control de todo estado hipo-gonadal inducido por GC para disminuirsu efecto osteopenizante.

SUMARIO

Como resumen de esta monografía, seha sintetizado en los puntos siguienteslos principales aspectos o nocionesque los médicos deberíamos tener pre-sentes para el logro de un uso pruden-te y juicioso de la terapia esteroidea:

1) La hidrocortisona o cortisol es el glu-cocorticoide natural producido por la


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corteza adrenal humana. Diversas sus-tituciones en su molécula inducen cam-bios en su acción biológica, en generalun aumento de su acción inmunosupre-sora y antiinflamatoria, con reducciónde su acción mineralocorticoidea.

2) No existe correlación entre vida me-dia plasmática de un GC y vida mediabiológica o duración de acción. Asimis-mo, estos parámetros son variables endiferentes sujetos.

3) Los GC aumentan el catabolismoproteico, estimulan la gluconeogénesisy son diabetógenos, inducen lipólisis yredistribución de la grasa, son antiinfla-matorios e inmunosupresores en dosisfarmacológicas. Interaccionan con elsistema inmunológico bajo la forma deun sistema de “feedback”. Son capacesde inducir supresión no sólo del ejeHHA sino del somatotropo, gonadotro-po y tireotropo.4) El sindrome de Cushing iatrógeno di-fiere en algunos aspectos del natural ypresenta algunas complicaciones que leson propias como la necrosis óseaaséptica, catarata posterior subcapsulary "pseudotumor cerebrii". Las diferen-cias individuales en el desarrollo deefectos secundarios son probablemen-te debidas a variaciones en el metabo-lismo de los GC.

5) No se puede establecer con certezael tiempo y dosis mínimas necesariaspara producir supresión del eje HHAcon diferentes GC. Dosis mayores alequivalente de la secreción fisiológicaendógena de cortisol mantenidas másallá de 1-3 semanas podrían producirla

y los pacientes necesitarán tratamientode cobertura si se ven sometidos a si-tuaciones de “stress”.

6) La administración en dosis únicamatinal y la terapia GC en días alternosson medidas útiles para disminuir losefectos secundarios, pero no se debenutilizar en la fase inicial del tratamientosino cuando se han logrado resultados,hay estabilización de la enfermedad debase y se planea una continuación a lar-go plazo.

7) Un cuadro de insuficiencia adrenalaguda puede desarrollarse si se sus-pende bruscamente un tratamiento cró-nico, pero es una rara eventualidad.Más frecuente es observar el sindromede deprivación esteroidea, que se desa-rrolla al disminuir progresivamente ladosis de GC y que no guarda correla-ción con el nivel de corticoides circu-lante.

8) La recuperación del eje HHA luego deterapia GC crónica puede insumir másde 1 año y comienza por la restituciónfuncional del hipotálamo y la hipófisis,siguiendo luego las adrenales. Un trata-miento de "estímulo" con ACTH es inne-cesario y contraproducente. Se debe re-ducir gradualmente la dosis del GC enfunción de la respuesta clínica. Es fun-damental un buen contacto médico-pa-ciente.


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