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Cribatge de la PE
Dra. Eva Meler
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OMS Malaltia i Cribatge
• CONDICIO:– Problema important de salut pública– Fase latent de la malaltia– Coneixement de la fisiopatologia
• TEST– Test adequat, fàcil i sencill– Test acceptat (FN no acceptables)- Educació Sanitària
• PROGRAMA DE CRIBATGE– Dx i tractament de fàcil implementació- “Primum non nocere”– Identificació de les pacients a tractar-PACIENTS ALT RISC– Cost del cribatge equilibrat – Procès continuu
• TRACTAMENT– Tractament acceptat pels pacients amb malaltia coneguda
Wilson and Jungner 1968
Moderador
Notas de la presentación
�* problema de salud importante.No depende sólo de la prevalencia; se debe considerar desde el punto de vista del individuo y de la comunidad; Las condiciones con graves consecuencias tanto para los individuos como para la comunidad pueden justificar el cribado. * Debe haber un tratamiento aceptado para los pacientes con enfermedad reconocida. * El tratamiento en el estadio límite presintomático de una enfermedad afecta su curso y pronóstico? * El tratamiento de la condición clínica desarrollada en una etapa temprana a la normal afecta su curso y su pronóstico? *Deben estar disponibles instalaciones para diagnóstico y tratamiento. una fase latente reconocible o temprana sintomática. Debe ser un período razonable asintomático en la historia natural de la condición .Debe haber una prueba o examen adecuado.La prueba debe ser fácil y rápida, puede ser menos sensible y específica que una prueba de diagnóstico. En una prueba de cribado, se puede aceptar una tasa de falsos positivos mayor, pero una alta tasa de falsos negativos no sería aceptable .La prueba debe ser aceptable para la población.La aceptabilidad está relacionada con la naturaleza del riesgo involucrado y en la medida de que "el terreno está preparado previamente por la educación sanitaria Los cambios patológicos tempranos son progresivos ?Debe haber una política acordada sobre quienes tratar como pacientes. , ¿Existe un tratamiento eficaz que puede detener o revertir los cambios patológicos tempranos? primum non nocere (primero no hacer daño).. costo de la búsqueda de un caso (incluido el diagnóstico) debe estar equilibrado desde el punto de vista económico en relación con los posibles gastos en atención médica en su conjunto.Hay dos objetivos generales de la detección: mejorar la salud y reducir los costos. No es seguro que el cribado reducirá los costos; Hay una necesidad de ensayos controlados aleatorios de detección para determinar esto, aunque estos ensayos son difíciles de llevar a cabo.La búsqueda de casos debe ser un proceso continuo y no un proyecto de "una vez por todas".El beneficio de la detección "de una sola ocasión" es limitado.�
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Impacte de la Preeclampsia (PE)
Prevalença2-3% al 14-21%
Fisiopatologia- Fase latent de la malaltia
Trophoblastic invasion+
Spiral uterine arteries remodelling+
Angiogenesis
VASCULAR FACTORS
Disbalanç factors angiogènics
Moderador
Notas de la presentación
Prevalença 2-3% al 14-21% 3ª causa de mortalitat materna i 1º causa d’ingrés en UCI materna Disfunció renal, Neuropatia central, impacte cardiovascular 15% de prematuritat Mort perinatal, baix pes neonatal Remodelling of spiral uterine arteries into low resistance vessels and the formation of placental villi play a key role in normal placental development. The secretion of vascular factors including angiogenic factors is suspected of participating in that process. Getting deeper in the physiology of Placental angiogenesi, it is important to note that it is carefully regulated by a balance between those pro-angiogenic and anti-antioangiogenic factors. In PE, however, the imbalance with a decreasing in PlGF concentration is the cause of the dysregulated and consequently impaired angiogenesis.
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OMS Malaltia i Cribatge
• CONDICIO:– Problema important de salut pública 👍👍🏻🏻– Fase latent de la malaltia 👍👍🏻🏻– Coneixement de la fisiopatologia. 👍👍🏻🏻
• TEST– Test adequat, fàcil i sencill– Test acceptat (FN no acceptables)- Educació Sanitària
• PROGRAMA DE CRIBATGE– Dx i tractament de fàcil implementació- “Primum non nocere”– Identificació de les pacients a tractar-PACIENTS ALT RISC– Cost del cribatge equilibrat – Procès continuu
• TRACTAMENT– Tractament acceptat pels pacients amb malaltia coneguda
Wilson and Jungner 1968
IDENTIFICAR PACIENTS ALT RISC
Moderador
Notas de la presentación
�* problema de salud importante.No depende sólo de la prevalencia; se debe considerar desde el punto de vista del individuo y de la comunidad; Las condiciones con graves consecuencias tanto para los individuos como para la comunidad pueden justificar el cribado. * Debe haber un tratamiento aceptado para los pacientes con enfermedad reconocida. * El tratamiento en el estadio límite presintomático de una enfermedad afecta su curso y pronóstico? * El tratamiento de la condición clínica desarrollada en una etapa temprana a la normal afecta su curso y su pronóstico? *Deben estar disponibles instalaciones para diagnóstico y tratamiento. una fase latente reconocible o temprana sintomática. Debe ser un período razonable asintomático en la historia natural de la condición .Debe haber una prueba o examen adecuado.La prueba debe ser fácil y rápida, puede ser menos sensible y específica que una prueba de diagnóstico. En una prueba de cribado, se puede aceptar una tasa de falsos positivos mayor, pero una alta tasa de falsos negativos no sería aceptable .La prueba debe ser aceptable para la población.La aceptabilidad está relacionada con la naturaleza del riesgo involucrado y en la medida de que "el terreno está preparado previamente por la educación sanitaria Los cambios patológicos tempranos son progresivos ?Debe haber una política acordada sobre quienes tratar como pacientes. , ¿Existe un tratamiento eficaz que puede detener o revertir los cambios patológicos tempranos? primum non nocere (primero no hacer daño).. costo de la búsqueda de un caso (incluido el diagnóstico) debe estar equilibrado desde el punto de vista económico en relación con los posibles gastos en atención médica en su conjunto.Hay dos objetivos generales de la detección: mejorar la salud y reducir los costos. No es seguro que el cribado reducirá los costos; Hay una necesidad de ensayos controlados aleatorios de detección para determinar esto, aunque estos ensayos son difíciles de llevar a cabo.La búsqueda de casos debe ser un proceso continuo y no un proyecto de "una vez por todas".El beneficio de la detección "de una sola ocasión" es limitado.�
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Nicolaides KH. A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeks’ assessment. Prenat Diagn 2011;31:3–6.
<2011 >2011
• Identificar precoçment pacients de risc• Poder aplicar mesures preventives• Millorar maneig de les pacients d’alt i baix risc• Optimitzar els recursos
Cribatge precoç
Moderador
Notas de la presentación
En el año 2011, Nicolaides cambió el concepto del diagnostico prenatal. El Dx prenatal debería basarse en métodos de cribado precoz, realizados en 1er trimestre, que permitieran udentificar aqeullas paceintes con alto riesgo que se beneficiarian de medidas preventivas y optimizar en consecuencia el manejo antenatal. En consecuencia ya no estaríamos hablando de métodos de diagnóstico precorz pero de cribado precoz. Este nuevo concepto requeriria.aplicar modelos de predicción multiparametricos en la priemra visita gestacional. Este cribado se aplicó en primer lugar con éxito al cribado de anueploidias y posteriormente, al cribado de otras patologias con gran repercusión materna y fetal como la PE. EL cribado de DG debería pues integrarse en este nuevo concepto de manejo prenatal y en consecuencia debería basarse en un cribado realizado en 1er T con el fin de identificar a las pacientes con alto riesgo de DG y poder aplicar medidas preventivas .
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Evaluació clínica maternaMAPUterines
Biomarcadors
Historia clínica
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Història Clínica
Factor de risc OR
Edat>34 1.33
Nul.liparitat 2.52
Obesitat 2.39
Hª prèvia de PE 11.22
HTA crònica 9.22
DG 4.5
Trombofílies/SAF
Gestació múltiple
Mola hidatiforme
Etnia
Tabac 0.33
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Nul.liparitatObesitat ≥30 kg/m2Edat materna >40 anysHistòria prèvia personal o familiar de PEHTA crònica o malaltia renal crònicaTrombofíliaDM tipus I o IILESGestació múltiple FIV
ACOG (2015)DR 94% (71-100) FPR 64.2%
ALT RISC (>1)Història prèvia personal de PEHTA crònica o malaltia renal crònicaMalaltia autoimmuneDM tipus I o II
RISC INTERMIG (>2)Nul.liparitatEdat materna >40 anysPeriode intergenèsic >10 anysBMI>35 Historia familiar de PE
NICE (2013)DR 41% (18-67) FPR 10.2%
Història Clínica
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Maternal risk factors for hypertensive disorders in pregnancy: a multivariate approach L C Y Poon 2010
Model multivariable
DR 53% (28-77) FPR 10%Early > Late PE
Moderador
Notas de la presentación
VALORAR QUINS PARAMTRES ES TENEN. EN COMPTE TAULA AMB OR!!!!
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Evaluació clínica materna MAPUterines
Historia clínica
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Marcadors biofísics materns-MAP
• MAP= (DAP*2 + SAP)/3• Mesura fàcil i econòmica• Tabac, historia de PE, pes i alçada materns, edat materna, ètnia, edat gestacional• MoM
Poon L. Mean Arterial Pressure at 11.0 to 13.6 Weeks in the Prediction of Preeclampsia. 2008
Wright A. Mean arterial pressure in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. 2015
HTAc
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Estudi prospectiu
N=4700. PE 5.1% (0.2% Early-Onset PE)
S 60% FPR 10% AUC 0.79 (95%CI: 0.62-0.96)Gasse C. First trimester mean arterial blood pressure and the risk of PE: the great ObstetricalSyndromes (GOS) study. 2017
Estudi prospectiu
N=8755. PE 2.7% (0.2% Early-Onset PE, <32 set)
Early: S 71 (44-90)% FPR 10%Rolnik D.L. ASPRE trial: performance of screeening for preterm PE. 2017
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• Invasió trofoblàstica disfuncional + augment de la resistència uterina
• Formació i tècnica - <5 min adicionals. Cost £18–25 • Edat gestacional, pes matern, ètnia, DM • MoM
Marcadors biofísics materns-IPm Uterines
Harrington K. Transvaginal uterine and umbilical artery Doppler examination of 12-16 weeks and the subsequent development of preeclampsia and IUGR 1997
Moderador
Notas de la presentación
The positive and negative LRs were 6.10 (95% CI: 4.1–8.9) and 0.57 (95% CI: 0.48–0.67), respectively (Table 1). The only added cost of implementing uterine artery Doppler will be around £18–25 and an additional 5 min of time 42,43 20-25 euros
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Estudi prospectiu
N=8755. PE 2.7% (0.2% Early-Onset PE, <32 set)
Early: S 82 (57-96)% FPR 10%Rolnik D.L. ASPRE trial: performance of screeening for preterm PE. 2017
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Metaanalisis 18 estudis --- 8 Early PE
N=55974 pacients
DR 47.8% (95% CI, 39-56.8%) Sp 92.1% (95% CI: 88.6–9)
NNT 2500-- 423First-trimester uterine artery Doppler and adverse pregnancy outcome: a meta-analysis involving 55 974 women. Velauthar 2014
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Evaluació clínica maternaMAPUterines
Historia clínica
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Evaluacióclínica maternaMAPUterines
Biomarcadors
Historia clínica
DR 53% FPR 10%
DR 71% FPR 10%
DR 75% FPR 10%
DR 90% FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Capacitat predictiva
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Biomarcadors: PAPP-A i PlGF
PAPP-A
S 58% FPR 10%
PlGF
S 88% FPR 10%
*Invasió trofoblàstica*Remodelació artèries espirals*Reducció de l’apoptosi
Moderador
Notas de la presentación
PAPPA estudi aneuploidies PlGF 2001i 2004 Karumanchi. Expressed by trophoblast cells and placental villi, Vasodilation and uterine remodelling. Baixa concetracio marcador de placentació deficient. Sabem qie ratolins en els que sels hi ha anult el gen de PlGF, presentaran mala vascularització a nivell placentari Getting deeper in the physiology of Placental angiogenesi, it is important to note that it is carefully regulated by a balance between those pro-angiogenic and anti-antioangiogenic factors. In PE, however, the imbalance with a decreasing in PlGF concentration is the cause of the dysregulated and consequently impaired angiogenesis. Whether this decrease in pro-aniogenic factors is secondary to reduced PlGF biosynthesis or reflects an upregulation of anti-angiogenic molecules is a matter of debate Low circulating PlGF is probably both a consequence of abnormal early events in placentation and a contributing factor to continued abnormal growth during the latter half of pregnancy. Regulation of PlGF expression is unclear, but several mechanisms have been explored
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Estudi prospectiu
N=8755. PE 2.7% (0.2% Early-Onset PE, <32 set)
Early: S 88 (57-96)% FPR 10%
PAPP-A efecte marginal tant de
forma aïllada com en
combinació amb altres marcadors
Rolnik D.L. ASPRE trial: performance of screeening for preterm PE. 2017
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Evaluació clínica maternaMAPUterines
Biomarcadors
Historia clínica DR 53% FPR 10%
DR 71% FPR 10%
DR 75% FPR 10%
DR 88% FPR 10%
DR 100% FPR 10%
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Però …
• No útil en PE tardana• Validesa interna<externa?• VPP baix• Cost-efectiu?
Moderador
Notas de la presentación
Potential explanations for this divergence include variation in population risk profiles, utilization of low-dose aspirin, statistical approaches to model development or limited external validity of these algorithms
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* “2 different physiopathologies”
Early PE
Lisonkova S. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early- versus late-onset disease. Am J Obstet Gynecol. 2013 Aug 22Staff AC. Redifining PE using placenta derived biomarkers. Hypertension 2013 61(5) 932-42
Poor placentation
Late PEPreexisting maternal
inflammation, endothelial dysfunction
Impaired Uterine Doppler
Normal Uterine Doppler
IUGRMaternal
and perinatal morbi-
mortality
Early ≠ Late
Moderador
Notas de la presentación
Growing evidence supports the idea that early and late PE are 2 different entities with 2 different physiopathologies and clinical expressions. Early PE is mainly caused by a defective trophoblastic invasion and in consequence, impairment of uterine artery doppler is usually present.It is often associated with greater risk of IUGR and maternal morbimortality. On the other hand, late PE may result from an underlying preexisting maternal inflammation and endothelial dysfunction, however these can rarely be identified through placental hemodynamics. The maternal and fetal prognosis is much better but it is still associated with some maternal and fetal morbidity.
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EARLY PE
LATE PE
MODEL MULTIVARIABLE: S 84% FPR 10%
MODEL MULTIVARIABLE
Andrietti S Competing-risks model in screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 35-37 weeks' gestation. 2016
MODEL MULTIVARIABLE: S 43% FPR 10%
Moderador
Notas de la presentación
Dificil prevencio pero si optimitzacio del maneig
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ValidesaValidesa interna: grau de confiança que es té de que els resultats de l’estudi siguin interpretats de forma adecuada i siguin vàlids. Relació causal“Podria existir una causa alternativa que expliqués els resultats?”
• Algoritme de FMF àmpliament testat• N=35,948 gestacions úniques amb 1058 PE (2.9%)• Mateix algoritme utilitzat en estudi Aspre
Am J Obstet Gynecol. 2016 Jan;214(1):103.e1-103.e12. doi: 10.1016/j.ajog.2015.08.034. Epub 2015 Aug 19.Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks gestation.O'Gorman N1
Moderador
Notas de la presentación
Reflexa quan de cert hi ha en les troballes de la relació causal. SI tornessim a realitzar aquest estudi en un mateix contexte, hauriem de trobar els mateixos resultats
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ValidesaValidesa externa: els resultats de l’estudi son extrapolables a una situació real, a una població diferent, No biaixos. “ NO Overfitted”“A quins grups és aplicable el meu resultat?”
Cheng Y.K.Y. First trimester screening for pre-eclampsia in Chinese pregnancies: Case control study. 2017. “Detection rates for PE in our Chinese population were lower than the expected 90%-95% even after adjusting MoMs for local women's characteristics” (72%)
Skrastad RB. Risk assessment for PE in nulliparous women at 11-13 weeks of gestational age: prospective evaluation of two algorithms. 2014“DR PE<37 weeks, 80% but 1 case of early PE out of 585”
Guizani M. First-trimester combined multimarker prospective study for the detection of pregnancies at a a high risk of developing preeclampsia using the Fetal Medicine Foundation Algorithm. 2017 “ DR PE<37 weeks, 80.6%”
Scazzocchio E. Validation of a first-trimester screening model for pre-eclampsia in an unselected population. 2017. “DR 80.8%”
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Oliveira N. First-trimester prediction of pre-eclampsia: external validity of algorithms in a prospectively enrolled cohort. 2014Allen R. External validation of preexisting first trimester PE prediction models. 2017
Early PE1% Alt VPN
Moderador
Notas de la presentación
Població americana Baschat Resuktats inferiors Una de les coses que s’ha trobat a faltar fins ara en les publicacions es la validesa de algoritme FMF en les diferents poblacions,
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VPP ⬇
• NNT-- Cribatge de 1228 pacients i tractar el 10% (1/100) per evitar un cas de PE precoç
• Fàrmac segur i econòmic
Moderador
Notas de la presentación
Therefore, to avoid one case of preterm preeclampsia, 1228 patients must be screened and nearly 10% of the population must be treated with aspirin. This study raises several questions. Is screening of preeclampsia based on the FMF algorithm more effective than current national guidelines (NICE, ACOG, etc.)? This question is the subject of an ongoing study in the UK (SPREE study) [81]. Meanwhile, the results from the ASPRE study suggest that a large number of patients need to be screened in order to avoid one case of preeclampsia. Therefore, to avoid one case of preterm preeclampsia, 1228 patients must be screened and nearly 10% of the population must be treated with aspirin. A medical economics study is also needed to evaluate the cost effectiveness of such prevention. We believe that more data are needed before implementing first-trimester screening of preeclampsia in real practice and before modification of national guidelines. It is reassuring that prophylactic use of aspirin has no negative effect on perinatal mortality [48]. Numerous studies show that low-dose aspirin during pregnancy has a positive impact on clinical or laboratory findings, or both. Despite the gastrointestinal symptoms reported in 10% of patients taking aspirin, there is no increase in the risk of bleeding or of placental abruption [55, 98]. Likewise, the literature indicates no significant association between low-dose aspirin treatment and premature closure of the arterial canal or neonatal bleeding [99–101].
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Cost-efectiu?• Impacte econòmic de la PE
• € gestació amb PE = 2x€ gestació amb curs normal• > cost a expenses del maneig postpart mare/nounat• En funció de la prevalença de la PE
Shmueli A. Economic assessment of screening for PE. 2012
• Impacte econòmic del cribatge de la PE Estudi en població Israel, amb prevalença PE 1.7% Cribatge basat en model MV vs cribatge basat en característiques
maternes. Evalua el cost fins a l’alta hospitalària i fins a l’any de vida dels
nounats de mares amb i sense PE
Fox A. Estimating the cost of PE in the Healthcare System (SCOPE study) 2017
Moderador
Notas de la presentación
Impacte en els serveis sanitaris
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Cost del cribatge
Cost del cribatge
Cost del test Alt (340 €) + alt Baix (140 €) + baix
Taxa FP Alt (10%) similar Baix (5%) similar
Taxa Detecció Alta (90%) + baix Baixa (65%) + alt
Prevalença PE Alta (5-7%) + Baix Baixa (3%) + Alt
Eficàcia de la prevenció
Alta (↓50%) + baix Baixa + alt
Shmueli A. Economic assessment of screening for PE. 2012
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Take home messages…
• Cribatge multiparamètric més eficaç• PlGF millor marcador aïllat• Estudis de validació externa pendents• Crear un model més fàcilment extrapolable• Estudis de cost-eficàcia pendents
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Moltes gràcies
