7/30/2019 Curs Dz - 1 - 2008 Stefana

1/7

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC (I)

Glicemia

Nivelul glicemiei (concentraia plasmatic a glucozei) este meninut n limite normale (50-100 mg/dl) echilibrul dintre:- absorbia intestinal a glucozei n urma digestiei carbohidrailor;

- catabolismul glucozei la nivel celular;- glicogenoliz (glicogenul reprezint forma de depozit a glucozei);- gluconeogenez (procesul de formare de glucoz dinaminoacizi, n special alanin i glutamin, precum i dinacizi grai, lactat i glicerol ).

Postprandial, catabolizarea glucozei la nivel celular presupune:- 50 % din totalul glicemic este catabolizat prin glicoliz, cu formare de piruvat care ptrunde n ciclulKrebs i genereaz energie (ATP);- 40 % din totalul glicemic postprandial particip la formarea depozitelor adipoase;- 5 % din totalul glicemic se depoziteaz sub form de glicogen.

# Ficatul poate prelua glucoza din plasm i o poate depozita sub form de glicogen sau o poatetransforma n acizi grai (AG). AG pot fi depozitai n ficat sau transportai, sub form de VLDL, lnivelul esuturilor.

n acelai timp, ficatul este sursa principal de glucoz endogen, producnd glucoz prin glicogenolizi gluconeogenez.

# La nivel renal sunt prezente, de asemenea, enzimele necesare pentru realizarea gluconeogenezei iglicogenolizei. Doar ficatul i rinichiul prezint glucozo-6-fosfataza,enzim cu rol n eliberarea glucozeide la nivel celular n circulaie ( glucozo-6-fosfatazatransform glucozo-6-fosfatul n glucoz).

# Muchiipot folosi glucoza ca surs energetic sau o pot depozita sub form de glicogen.

# esutul adipos poate utiliza glucoza pentru sinteza de AG sau pentru formarea de glicerol-3-fosfat careesterific acizii grai (provenii n special din VLDL) pentru a forma trigliceride (forma de depozitarelipidelor).

# La nivel cerebral , n condiii fiziologice, glucoza este principalul substrat energetic. Doar n condiii de post alimentar prelungitcorpii cetonicipot asigura necesarul energetic al celulelor cerebrale.

Glucoza ajunge la nivelul celulelor cerebrale direct prin difuziune facilitat de concentraia plasmatic

glucozei (meninerea nivelului plasmatic normal al glucozei este foarte important pentru supravieuirecelulelor cerebrale). Mecanismele fiziologice de prevenire a hipoglicemiei sunt att de dezvoltate, ncaceasta este un eveniment clinic relativ rar. La un adult de talie medie, glicogenul nu poate asigurglucoza necesar mai mult de 8 ore de repaus alimentar. Dac repausul alimentar se prelungete principala surs de glucoz devine gluconeogeneza (n principal din aminoacizi).

Concentraia plasmatic a glucozei este meninut in limite normale prin aciunea factorilor glucoreglatori(n special hormonali).

Hormonul hipoglicemiant major esteinsulina(sintetizat i secretat la nivelul celulelor -pancreatice). Hormonii hiperglicemianisunt:

- glucagonul (secretat de celulele -pancreatice);- epinefrina (secretat de medulosuprarenal);- cortizolul (secretat de corticosuprarenal);- hormonul de cretere (secretat de hipofiz).

7/30/2019 Curs Dz - 1 - 2008 Stefana

2/7

Insulina i efectele ei metabolice

Insulina este unhormon anabolizant , principalul su rol fiind acela de a stimula depozitarea elementelor nutritive.

Rolul insulinei n metabolismul glucidic

# n condiii de repaus alimentar (peste 5-6 ore de la un prnz), glucoza plasmatic se distribuie astfel:-50% la nivel cerebral Principala surs de energie la nivel cerebral este glicoliza. esutul cerebral este dependent de nivelulglicemiei, deoarece, acesta nu poate sintetiza glucoz. Transportul intracelular al glucozei la acest niveste insulino-independent.- 25% la nivel splahnic (ficat i esut gastrointestinal)Transportul intracelular al glucozei la acest nivel este insulino-independent. n condiii de repaualimentar, ficatul i asigur necesarul energetic prinbeta-oxidarea AG.- 25 % la nivel muscular La acest nivel, transportul intracelular al glucozei este insulino-dependent. n condiii de repaualimentar, la nivelul esutului muscular preluarea de glucoz poate fi redus pn aproape de zeronecesarul energetic asigurndu-se prin oxidarea AG.

Din glicogenoliz, rezult glucozo-6-fosfat. Deoarece la nivel muscular glucozo-6-fosfataza(caretransform glucozo-6-fosfatul n glucoz) lipsete, glucoza nu poate fi eliberat n circulaie. Glucozo-fosfatul ptrunde n calea glicolizei i se transform n piruvat care poate lua urmtoarele ci metabolice:- transformare n Acetil-coA care :

- poate fi oxidat n ciclul Krebs pentru generarea de energie (ATP);- poate participa la sinteza de AG;- poate participa la formarea de corpi cetonici;

- transaminare, cu formarea de alanin;- reducere la lactat.Alanina i lactatul asigur suportul gluconeogenezei hepatice.

n condiii de repaus alimentar,homeostazia glicemiceste asigurat prin producia endogen de glucozcare se bazeaz n principal pe glicogenoliz i gluconeogenez hepatic din aminoacizi (n speciaalanin), glicerol i lactat.

# Postprandial, glicemia crete i stimuleaz secreia pancreatic de insulin. Insulinasecretatasigurun nivel plasmatic normal de glucozprin:- stimularea transportului de glucoz la nivel muscular (insulina activeazhexokinazelecare preiau

glucoza plasmatic, o fosforileaz i o introduc n celul sub form de glucozo-6-fosfat), unde:- prin stimularea glicogenogenezeisunt refcute depozitele de glicogen;- prin stimularea glicolizeieste asigurat necesarul energetic;- stimularea glicogenogenezei hepatice(depunerea glucozei la nivel hepatic sub form de glicogen) prinactivarea glicogensintetazei;- inhibarea gluconeogenezei i glicogenolizei hepatice(prin inactivarea fosforilazelor care iniiaz acest proces);- stimularea transportului de glucoz la nivelul adipocitelor .

Rolul insulinei n metabolismul lipidic

n concentraii plasmatice normale, insulina are efecte anabolizante:- inhib lipoliza la nivelul esutului adipos periferic (inhiblipaza hormono-sensibil);- stimuleaz sinteza de trigliceride din AG i glicerol (activeaztriglicerid-sintetaza);

7/30/2019 Curs Dz - 1 - 2008 Stefana

3/7

- stimuleaz sinteza de AG (activeazacetil-coenzima A-carboxilaza), favorizat i de formarea NADPH (pe calea untului pentozo-fosfailor, stimulat de insulin);- stimuleaz sinteza de colesterol, prin activareahidroximetil-glutaril-coenzima A-reductazei(HMG-CoA-reductaza);- inhib degradarea oxidativ (-oxidarea) a AG la nivelul ficatului (inactiveazcarnitin - acil-transferaza, CAT,ce transport AG prin membrana mitocondrial) i orienteaz metabolizarea AG pecalea sintezei de TG; insulina stimuleaz malonil coA;

- stimuleaz sinteza hepatic de lipoproteine, prin activarea sintezei deapoproteine (componente proteice ale complexelor lipoproteice);- stimuleaz metabolizarea periferic a lipoproteinelor (prin activarea sintezei receptorilor celulaspecifici pentru lipoproteine i prin activarealipoproteinlipazei), astfel nct, dei insulina stimuleazsinteza hepatic de lipoproteine, nivelul plasmatic al acestora este meninut n limite normale.

Rolul insulinei n metabolismul proteic

Insulina stimuleaz sintezele proteice, prin:- favorizarea ptrunderii aminoacizilor n celule;- favorizarea formrii de legturi peptidice ntre aminoacizi;- stimularea sintezei de acizi nucleici (ADN i ARN), datorit- stimulrii unor enzime ( ADN-polimeraza i ARN-polimeraza);

- stimulrii untului pentozo-fosfailor (asigur necesarul de ribozo-fosfai).

Biosinteza i secreia insulinei

Insulina este un hormon peptidic curol anabolizant secretat de celulelebeta ale pancreasului endocrin.

Insulina deriv dintr-un precursor numit pro-insulin. Pro-insulina se formeaz din pre-pro-insulinlanivelul reticulului endoplasmical celulelor -pancreatice. De la acest nivel, pro-insulina estetransportat la nivelulaparatului Golgiunde este nglobat n granulele secretorii.

Granulele secretorii sunt eliberate n citoplasm. n interiorul acestora, sub aciunea proteazelor,pro-insulina este clivat ninsulin i peptid C . Granulele secretorii intracitoplasmatice conincantitiechimolarede insulin i peptid C.

# Glucoza plasmatic reprezint principalul stimul al secreiei de insulin. Glucoza este transportat prindifuziune pasiv(mediat) n interiorul celulelor -pancreatice, cu ajutorultransportorului de glucozGLUT2 (Glucose - Transporter).

Concentraia extracelular de glucoz este n echilibru cu concentraia intracelular a acesteia. Cretere

glicemiei are drept consecin creterea transportului de glucoz n interiorul celuleibeta- pancreatice.Intracelular, glucoza stimuleaz activitatea enzimei glucokinaz (hexokinaza IV ) care transformglucoza n glucozo-6-fosfat, cu declanarea procesului de glicoliz. In urma glicolizei, se produce ATP.Creterea concentraiei intracelulare a ATP determinnchiderea canalelor de potasiu ATP- dependente(K ATP ) de la nivelul membranei celulelor -pancreatice.

Canalele de potasiu ATP - dependente (K ATP) aparin sub-familiei K ir , (ir inward rectifier ), implicate nfacilitarea transportul intracelular al ionilor de K +, cu rol nmeninerea potenialul membranar derepaus.nchiderea canalelor K ATPduce ladepolarizarea membranelor celulelor -pancreatice ceea ce aredrept rezultatdeschiderea canalelor de calciu voltaj - dependente. Prin aceste canalele membranare are

loc influxul ionilor de calciu, cu creterea concentraiei intracitoplasmatice a acestora. Ionii de calciu stimuleazexocitoza granulelor secretorii care conin insulin i peptid C i, astfel, se produce secreia insulinei.

7/30/2019 Curs Dz - 1 - 2008 Stefana

4/7

7/30/2019 Curs Dz - 1 - 2008 Stefana

5/7

Au fost identificate dou substane (incretine) secretate decelulele endocrine de la nivelul duodenului i jejunului, ca rspuns la ncrcarea oral cu glucoz:- polipeptidul insulinotropic glucozo-dependent.- peptidul glucagon like 1(GLP -1).

# Inhibitoriai secreiei de insulin sunt:- catecolaminelecare acioneaz la nivelulreceptorilor adrenergicide la suprafaa celulelor beta-

pancreatice;- somatostatina, hormon secretat de celuleledelta-pancreatice.

Peptidul C nu are activitate biologic cunoscut. Peptidul C care nu este metabolizat la nivelul ficatuluise elimin direct la nivel renal ceea ce face ca nivelurile sale plasmatice s reflecte fidel secreiendogen a acestuia.

Peptidul C este co-secretat ncantiti echimolare cu insulina. Determinarea nivelului plasmatic al peptidului C este utilizat pentru aprecierea secreiei endogene de insulin la pacieni diabetici tratai cinsulin exogen, deoarece, dozarea peptidului C nu interfer cu dozarea insulinei plasmatice(insulinemie).

Odat cu secreia de insulin i peptid C se secret i mici cantiti de proinsulin. Proinsulina aractivitate biologic redus (5% din activitatea hipoglicemiant a insulinei).

Dozarea insulinei plasmatice poate conduce la rezultate false, deoarece, n condiiile utilizrii unotehnici uzuale de determinare, proinsulina reacioneaz ncruciat cu insulina.

Aciunea insulinei la nivel celular

n condiii fiziologice,o molecul de insulinse leag specific de un receptor pentru insulin situat lanivelul membranei celulare.

Receptorul pentru insulineste o glicoprotein heterotetrameric format din dou subunitialfa situateextracelular i dou subunitibeta situate transmembranar i intracelular, legate prin legturidisulfurice.

Numrul receptorilor pentru insulin este reglat de gene situate pecromozomul 19i depinde de strifiziologice, precum exerciiul fizic i ingestia de alimente. Ingestia de alimente este nsoit de cretereinsulinemiei, care, prin feed-back negativ(down regulation), determin scderea numrului i activitiireceptorilor insulinici.

Fiecare subunitatebeta prezint undomeniu cu activitate de tip tirozinkinaz.Cele dou domenii se afln juxtapoziie ceea ce permite autofosforilarea reziduurilor de tirozin.

Transportul glucozei implic ptrunderea acesteia n celul prindifuziune mediat(cu ajutorulmoleculelor transportatoare de glucoz - GLUT ).

Primul eveniment naciunea celular a insulineieste legarea acesteia la nivelul subunitilor alfa alereceptorului pentru insulin, legare ce stimuleazautofosforilarea domeniilor cu activitate de tip tirozin-kinaz.Prin fosforilare, are loc activareakinazeide la nivelul subunitilor beta ale receptorului pentruinsulin. Dup acest eveniment, urmeaz o serie de fosforilriale mai multor tipuri de substrate proteiceintracelulare, evenimente care constituie bazaefectelor biologice ale insulinei.

Dup legarea insulinei la nivelul receptorului celular specific,complexul insulin - receptor esteinternalizat, insulina fiind, astfel, ndeprtat din circulaie. Dup degradarea insulinei dincomplexul insulin - receptor la nivel lizozomal, receptorul celular specific pentru insulin poate fi reciclat.

7/30/2019 Curs Dz - 1 - 2008 Stefana

6/7

Expunerea prelungit n timp la cantiti plasmatice mari de insulin induce fenomenul de down-regulation a receptorilor celulari specifici. Importana clinic a acestui fenomen const n faptul chiperinsulinemia, prezent la pacienii cu DZ tip 2, poate determina scderea numrului de receptormembranari pentru insulin contribuind, astfel, la fenomenul insulinorezistenei.

Diabetul zaharat (DZ)

DZ reprezint un grup de boli metabolice caracterizate prinhiperglicemie cronici alte tulburrimetabolice, aprute ca rezultat al unor defecte n secreia i/sau aciunea insulinei.

Clasificarea etiopatogenic a diabetului zaharat

1. Diabet zaharat tip 1A deficitul absolut de insulinprin distrucie autoimun a celulelor beta-pancreaticeB idiopatic

Deficitul absolut de insulin cu cetoacidoz apare episodic. Pacientul prezintepisoade deinsulinodependen, alternnd cu episoade fr insulinodependen.Afeciunea apare la asiaticii africani, nu este asociat cu modificri HLA,nu are evidene de implicare imunologici estefoarte rar.

2. Diabetul zaharat tip 2

3. Diabetul gestaional

4. Defecte monogenice ale funciei celulelor beta -pancreaticen aceast categorie se ncadreaztipurile MODY (maturity onset diabetes of young ), afeciunicaracterizate prin hiperglicemie aprut la vrste tinere (sub 25 de ani), secundar afectriinsulinosecreiei.

Exist mai multe tipuri MODY:- MODY 3, cel mai frecvent tip (mutaie a cromozomului 12, gena pentru HNF-1 (hepatocyte nuclear factor - 1- alfa);- MODY2 (mutaia genei glucokinazei).

5. Defecte ale aciunii insulinei- Sindromul Rabson-Mendenhall- leprechaunism (mutaii ale genei receptorului pentru insulin)

6. Afectare difuz a esutului pancreatic

- traumatisme severe- pancreatit- fibroz chistic pancreatic- hemocromatoz- pancreatectomie etc.

7. Endocrinopatii (hipersecreia de hormoni cu efect hiperglicemiant, cu antagonizarea efectelor insulinei)- Sindrom Cushing (glucocorticoizi n exces)- Acromegalie (hormonul de cretere n exces)- Feocromocitom (catecolamine n exces)

De obicei, diabetul se dezvolt la astfel de pacieni cu tulburri hormonale care au undefect preexistent al secreiei de insulin. Dup tratarea endocrinopatiei, tolerana la glucoz se mbuntete.

7/30/2019 Curs Dz - 1 - 2008 Stefana

7/7

8. Diabet zaharat indus medicamentos sau prin alte substane chimice- Vacorul este o otrav pentru obolani care determindistrucia ireversibil a celulelor beta- pancreatice.- Glucocorticoizii i acidul nicotinic induc DZ, n special la pacieni cuinsulinorezisten periferic preexistent.- Interferonul induce DZ cu elemente autoimune (prezena deanticorpi anticelule insulare).

9. Sindroame genetice care se pot asocia i cu diabet zaharat- Sindrom Down- Sindrom Klinefelter - Sindrom Turner - Sindrom Laurence Moon Bidel- Sindrom Prader - Wili etc.