Curso Latinoamericano de Vacunas Estado del Desarrollo de ... · Curso Latinoamericano de Vacunas...

Curso Latinoamericano de Vacunas

Estado del Desarrollo de Vacunas contra el Dengue

Claudio F. Lanata, M.D., M.P.H

Investigador Titular,

Instituto de Investigación Nutricional – IIN; Director Científico

US Navy Medical Research Unit 6 – NAMRU 6; Profesor, Escuela de Medicina,

Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas – UPC; Lima, Perú.

Westin Hotel, 28 Noviembre 2012

Declaración:

Las opiniones expresadas en esta presentación son de responsabilidad exclusiva del autor y no deben interpretarse como posición oficial o que reflejen la opinión del Ministerio de Marina, de Defensa o del Gobierno de los Estados Unidos de Norteamérica, ni de las instituciones donde el autor trabaja.

2

Que vamos a tratar hoy día?

• La importancia de una vacuna contra el dengue.

• Historia de la vacuna contra el dengue de Sanofipasteur.

• Resultados iniciales de la eficacia de la vacuna contra el dengue de Sanofipasteur.

• Estado del desarrollo de otras vacunas contra el dengue.

• Preguntas.

El Dengue en el Mundo

2/5 partes población mundial en riesgo.

Incidencia anual 50 a 100 millones de casos

500.000 hospitalizaciones anuales

20.000 muertes por año

El Dengue en América

Es un problema creciente.

Las acciones de control que se

están implementando no están

funcionando.

OPS 2002

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Años

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Ca

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e F

HD

FD FHD

Fuente: OPS Dengue, Informe annual de los países de las Américas http://new.paho.org/hq/index.php?option=com_content&task=view&id=264&Itemid=363&lang=es

Evolución de Casos de FD y FHD en Las Américas de 1990 a 2010

Global Dengue Risk & WHO NTD Goals

WHO NTD group (WHA, Geneva - May 2012)

Targets and milestones for control of neglected tropical diseases, 2015-2020 • To reduce dengue deaths by 50% by 2020

• To reduce dengue morbidity by at least 25% by 2020

• To better ascertain the true burden of the disease by 2015

World Health Organization. Report of the WHO strategic and Technical Advisory Group for Neglected Tropical Diseases, Geneva, Switzerland 24–25 April 2012. Available at http://www.who.int/neglected_diseases/NTD_STAG_Report_2012.pdf

Simmons CP, et al. N Engl J Med. 2012

http://www.who.int/neglected_diseases/NTD_STAG_Report_2012.pdf

Porque se necesita una vacuna contra el dengue?

• No hay tratamiento

• Si se presenta un dengue hemorrágico solo se puede dar medidas de soporte y esperar que el paciente mejore

• Las campañas de erradicación del dengue no están funcionando

• El dengue se va a quedar en las zonas endémicas.

Oct 2012 | 9

CYD dengue vaccine: tetravalent combination of recombinant LAV

• Four genetic constructs are created, one for each serotype

• All are based on same YF 17D backbone

• Insertion of E and prM genes, isolated from each serotype

prM E

prM E

prM E

prM E

1

2

3

4

C YFV17D non-structural genes

CYD4

CYD1

CYD2

CYD3

LAV=live attenuated vaccine; YF-17D=yellow fever vaccine 17D; CYD=ChimeriVax-dengue

4. Guy B, et al. Vaccine 2011;29:7229–7241

Oct 2012 | 10

Vaccine 2011; 7229-41

Characterization of CYD dengue viruses

4 individual

chimeric

dengue

viruses

(CYD 1-- 4)

• Reversion to virulence

• Recombination

• Viscerotropism

• Vector transmission

• Breadth of protection

• ADE

?

? X

• Interactions with target APCs :envelope Glycosylation,

binding to DC-SIGN

• Safety and immunogenicity

- Human cells in vitro (DCs, Hep. cells)

- Monkey model

- Non clinical safety (NCS)

• In vitro and in vivo

Preclinical evaluation: Structure, Safety and Immunogenicity

Genotypic and Phenotypic Stability

Other theoretical risks and GMO aspects

Oct 2012 | 11

Global clinical development plan driven by global epidemiology and vaccine profile

5 Phase I studies

5 completed safety and immunogenicity

studies

12 Phase II studies

6 completed and 3 ongoing safety and

immunogenicity studies

1 completed proof of concept co-administration

1 ongoing proof of concept Efficacy trial

1 safety and immunogenicity trial for traveler

6 Phase III studies

1 completed Lot-to-lot consistency

1 completed safety and immunogenicity study

2 ongoing co-administration. studies

2 ongoing large Efficacy studies in Asia and Latin America

Additional safety and immunogenicity or co-administration

studies in planning

Worldwide Clinical Development

Estudio de Fase II de Inmunogenicidad y Seguridad de la Vacuna Tetravalente ChimeriVaxTM contra el Dengue en

niños sanos de 2 a 11 años previamente vacunados contra la fiebre amarilla en el Perú (CYD24)

Claudio F. Lanata, M.D., M.P.H Investigador Titular,

Instituto de Investigación Nutricional – IIN; Profesor, Escuela de Medicina,

Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas – UPC; Lima, Perú.

¿Cuáles fueron los objetivos del proyecto de la Vacuna del Dengue en Morropón?

• Evaluar la respuesta inmune contra el dengue a la vacuna en niños ya vacunados contra la fiebre amarilla.

• Evaluar las reacciones en el lugar de la inyección y generales.

Catacterísticas Ensayo fase 2, con observador ciego

Objetivo Inmunogenicidad & seguridad en niños previamente

vacunados contra la FA

Población 300 niños de 2-11 años

Vacunados previamente contra FA (1 a 7años antes de la inclusión )

Diseño Dos grupos: 3 Inyecciones esquema 0-6-12 meses

Grupo 1: 200 niños

CYD CYD CYD

Grupo2: 100 niños

Placebo Placebo Pneumo 23™

Datos del Estudio CYD24 en Piura, Perú

Actividades Realizadas

• Se inició un censo casa por casa en Chulucanas desde julio 2008.

• Se amplió zona del proyecto a La Matanza, Buenos Aires, Morropón, Yapatera y alrededores por los problemas con la campaña de medios de comunicación.

Firma del Consentimiento Informado

Número de consentimientos, despistajes y vacunados al 7 feb 2009

CYD24 – Eventos Adversos Serios (EAS)

• No hubo fallecidos

• Todos los EAS fueron hospitalizaciones

• Ningún EAS fue relacionado a las vacunas, a criterio del investigador

• Todos los niños con estos EAS se recuperaron

* Mismo niño

Grupo Control= 5

Post 1a vaccunación= 2

Post 2º vacunación= 2

Post 3º vacunación= 1

Grupo Vacuna= 2

Post 1a vacunación= 2

7 SAEs en 6 participantes

Hernia inguino escrotal derecha* Neumonía

Púrpura vascular (172 días post vacunación. Relacionada a automedicación (amoxicilina) Trastorno de la epífisis

Intoxicación alimentaria Infección gastro-intestinal

Hernia inguino escrotal izquierda*

Oct 2012 | 19

Safety Profile By Region and Population from Key Phase II studies

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Any Solicited R Systemic

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TDV-Dose 3 (n=199)

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Any Solicited R Systemic reactions Inj site reactions Unsolicited AEs

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TDV-Dose 1 (n=199)

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Asia - CYD22 (2-45 yrs) Latin America – CYD24 (2-11 yrs)

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TDV-Dose 3 (n=114)

Typhoid - Dose 3 (n=58)

Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES

Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES

Post-Dose 1Post-Dose 1



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TDV-Dose 1 (n=199)

Placebo-Dose 1 (n=99)

Asia - CYD22 (2-45 yrs) Latin America – CYD24 (2-11 yrs)

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TDV-Dose 1 (n=120)

Meningo-Dose 1 (n=60)

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TDV-Dose 3 (n=114)

Typhoid - Dose 3 (n=58)


Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES Any solicited Systemic Inj site Unsolicited AES




Safety profile comparable to control

Decreased reactogenicity after 2nd and 3rd doses

Similar safety profile across age groups

Oct 2012 | 20

Immunogenicity Overview from Key Phase II studies

• Confirmation of balanced PRNT50 immune response against all 4 serotypes following 3 doses of Tetravalent Dengue Vaccine given at 0, 6, 12 months

Post-dose 3 GMTs (0, 6, 12 mo schedule) in US (CYD12), Vietnam (CYD22), Peru (CYD24), Singapore (CYD28)

Serotype 1 Serotype 2 Serotype 3 Serotype 4

1

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1000

CYD12 CYD22 CYD24 CYD28

GM

T

Oct 2012 | 21

Large Safety Database available

• More than 41 000 individuals have been enrolled in this large development program

• As of August 1st 2012

Phase Age groups

Total 9-24 Mos 2-11 years 12-17 years ≥18 years

Phase I 0 140 71 185 396

Phase II 179 3368 474 1018 5039

Phase III 1512 10557 10411 1015 23495

Total 1691 14065 10956 2218 28930

Over 28,900 individuals included in all

target age groups have already received at

least one dose of CYD Dengue vaccine

3 en grupo control (n=100)

1 en grupo vacunal (n=200)

• Todos ellos negativos al: IgM/IgG, Ag NS1, PCR o aislamiento viral

• Diagnóstico Final : – Infección respiratoria alta= 1 – Faringitis aguda= 2 – Fiebre tifoidea= 1 – Toxocariasis= 1 – Infección viral de origen

desconocido= 4

• Tres IgM+ • Tres Ag NS1+ • Un DENV-1 PCR+

• NS1 Ag + • DENV-1 PCR + • Por PRNT Ac a DENV-1

1 no virológicamente confirmado

• Brote de DENV-1 al Norte de Perú

4 virológicamente confirmados

Post 1a y 2a vacunación = 9 (Sept 2008 - Sept 2009)

CASOS SOSPECHOSOS DE DENGUE = 14

Post 3a vacunación = 5 (Oct 2009 – Ago 2010)

CYD 24 – Detección de sospecha de casos de dengue ( a partir de caso febriles pasivamente notificados)

• Todos los casos fueron leves, ninguna hospitalización, ninguna muerte

Estudio de Fase III para evaluar la Inmunogenicidad y Seguridad de la vacuna contra la Fiebre Amarilla

(Stamaril®) administrada concomitantemente con la Vacuna Tetravalente contra el Dengue a niños sanos de 12

a 13 meses de edad en Colombia y Perú (CYD29). Claudio F. Lanata, M.D., M.P.H

Investigador Titular, Instituto de Investigación Nutricional – IIN;

Profesor, Escuela de Medicina, Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas – UPC;

Lima, Perú.

¿Cuáles son los objetivos del proyecto de la Vacuna del Dengue CYD29?

Objetivo Primario: • Demostrar que la respuesta inmunológica de la vacuna

contra la fiebre amarilla (FA) no es inferior en sujetos sanos que reciben una dosis de Stamaril® concomitantemente con la primera dosis de la vacuna tetravalente ChimeriVax™ contra el Dengue ( Grupo 1), en comparación a sujetos que reciben una dosis de Stamaril® concomitante con placebo (Grupo 2).

¿Qué procedimientos se harán en el proyecto? • Participarán 792 niños sanos de 12 a 13 meses de edad, de

Colombia y Perú, divididos en dos grupos de 396 cada uno.

*En Colombia se aceptara una demora de 1-2 meses en la aplicación de refuerzos de Trimovax (MMR ) y DPT-polio

** De acuerdo al calendario de vacunacion en Bogotá, estas vacunas se ofrecerán a todos los participantes en el estudio

*** Se ofrecerá Pentaxim como beneficio ( Refuerzo de Hib, DaPT en lugar de DwPT e IPV en lugar de OPV)

Edad- Grupo

12-13 m 13-14 m 18-19 m 19-20 m 24-25 m 26 m

Grupo 1

CYD Dosis 1 + Stamaril

Trimovax* Prevenar13** Avaxim 80U**

CYD Dose 2

Pentaxim*** (DaPt‐IPV//Hib)

CYD Dose 3

Avaxim

Grupo 2

Placebo + Stamaril

Trimovax* Prevenar13** Avaxim 80U**

CYD Dose 1

Pentaxim***

CYD Dose 2

Avaxim

Study Clinic Huascar 2 San Juan de Lurigancho, Lima

Oct 2012 | 27

CYD Dengue vaccine Efficacy trials Two large-scale Phase III efficacy trials are

ongoing in Asia and Latin America. Status as of Sept 21st - Results are expected by Q4 2014

CYD14 Phase III Efficacy Study Asia

• Countries: Thailand, Indonesia, Malaysia, Viet Nam, Philippines

• Sites : 11

• Age group: 2–14 years

• Sample size: 10,278- – Vacc 2 complete, Vacc 3 : 55%

•Expected number of post dose 3 dengue cases: 57

Design: Number

of cases Active surveillance of all dengue cases Follow-up of hospitalized dengue cases

0 6 12 25 36 48

CYD23 Phase IIb Efficacy Study Thailand

• Country: Thailand

• Site: 1

• Age group: 4-11 years

• Sample size: 4002

• Expected number of post dose 3 dengue cases: 27

CYD15 Phase III Efficacy Study Latin America

• Countries: Colombia, Mexico, Honduras, Puerto Rico, and Brazil

• Sites : 22

• Age group: 9–16 years

• Sample size: 20,875 – Vacc 2 complete, Vacc 3 : 25%

• Expected number of post dose 3 dengue cases: 57

Oct 2012 | 28

CYD 23 phase IIb efficacy study

• First results published in the Lancet

– Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial

• Lancet 2012; 380:1559-67

• Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, Limkittikul K, Chanthavanich P, Suvannadabba S, Jiwariyavej V, Dulyachai W, Pengsaa K, Wartel TA, Moureau A, Saville M, Bouckenooghe A, Viviani S, Tornieporth NG, Lang

Oct 2012 | 29

CYD23: Phase IIb Efficacy Trial Design

● Randomized, Observer blind trial

● Thai children 4-11 years

● Schedule 0, 6, 12 Months

● Study group: 3 doses CYD dengue vaccine

● Control group: Rabies vaccine / Pla / Pla

● Primary objective:

● Assess vaccine efficacy after 3 injections in

preventing symptomatic virologically-confirmed

dengue cases, regardless of severity, due to

any of the 4 serotypes

Viremia & Biological Safety

(N=100)

(Dengue=66 + Control=34)

Immunogenicity

(N=300)

(Dengue=200 + Control =100)

Reactogenicity

(N=1050)


Efficacy (N=4002)


● Sample size calculation

● 4002 subjects needed to observe a minimum

of 27 cases

● 80% power to demonstrate efficacy (lower

bound of the 95%CI>0)

● Assuming:

• True efficacy of 70% after 3 doses

• Lost to Follow up 15%

0 6 12 25 36 48 m.

Active surveillance of all dengue cases Number

of case Follow-up of hospitalized dengue cases

● Consistent and systematic Dengue Case Detection, Documentation, Virological Confirmation, and

Severity Assessment

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CYD23 overall safety profile similar in CYD and control groups (1050 subjects)

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Reactions

Solicited Inj.

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Reactions

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CYD Dengue Vaccine (N=697) Control (N=350)

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Reactions

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Solicited

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CYD23: Safety Overview after any dose

CYD23: Solicited reactions after any dose

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t (%

)● Solicited events

● Overall and after each dose, comparable between CYD vaccinees and control

● Consistent with previous studies

● Unsolicited

● Frequency of unsolicited events comparable between CYD vaccinees and control

Oct 2012 | 31

1

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1000

Pre D1 Post D1 Post D2 Post D3 1 Year F-up

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CYD23 Immunogenicity*: Good immune response to all 4 serotypes

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1

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* Immunogenicity subset n = 300

FV immune subjects at baseline defined as subjects with >= 10 1/dil for at least one serotype with the parental dengue virus strain or for YF titer

Serotype 1 Serotype 2

Serotype 3 Serotype 4

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CYD Dengue Vaccine Control

Oct 2012 | 32

CYD 23 phase IIb efficacy study

Efficacy in preventing dengue illness due to any of the four serotypes (PP) and due to any of the four serotypes and by serotype (ITT)

2:1 ratio vaccine to control

* Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = 0.034

Post Dose 3

Per Protocol*

(77 cases)

At least 1 dose

Intent To Treat

(N = 134)

CYD Control CYD Control

Serotype 1 Cases 9 10 14 18

Vaccine Efficacy % (CI) 55.6 (-21.6, 84.0) 61.2 (17.4, 82.1)


Vaccine Efficacy % (CI) 9.2 (-75.0, 51.3) 3.5 (-59.8, 40.5)


Vaccine Efficacy % (CI) 75.3 (-375.0, 99.6) 81.9 (38.8, 95.8)

Serotype 4

Cases 0 4 1 5

Vaccine Efficacy % (CI) 100 90 (10.6, 99.8)

All VC dengue Cases 45 32 76 58

Vaccine Efficacy % (CI) 30.2 (-13.4 ; 56.6) 34.9 (6.7, 54.3)

Oct 2012 | 33

• Excellent safety profile observed

– Well tolerated with no safety signal identified – Comparable to control and consistent with observations from previous studies – No enhanced disease in breakthrough infections over 2 years

• Immune response was consistent with previous studies in SE Asia

– Predictive value of PRNT to be assessed

• Intent to treat statistical analysis provides evidence of protection against disease caused by 3 of 4 serotypes after at least one dose of sp vaccine

• Additional data will be provided by ongoing large scale Phase III studies in Asia and Latin America

• More Scientific and Epidemiology data/interfaced networks are needed to better understand the

complexity of the four Dengue Viruses including vector and Host factors (eg modelling) and prepare for Vaccination strategies

Overall Conclusions

Results demonstrate for the first time that

a vaccine against dengue is possible

Desventajas de la Vacuna contra el dengue producida por Sanofipasteur

• 3 dosis administradas cada 6 meses!

• Problemas con la eficacia de al menos un tipo de Dengue serotipo 2.

• Posible necesidad de desarrollar una vacuna pentavalente.

Que otras vacunas contra el dengue están en desarrollo?

• Vacuna viva atenuada quimérica contra el dengue de Inviragen, USA:

– Antígeno pre-membranico (prM) y de la membrana (E) de los serotipos 1 a 4 expresados en la cepa atenuada DENV-2-PDK-53.

– Buenos datos preclínicos.

– Inicio de estudios clínicos.

Nuevas Vacunas contra el Dengue

• Los laboratorios de Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de USA:

– > 15 años de investigación de cepas atenuadas.

– Gran cantidad de vacunas vivas atenuadas monovalentes permitieron seleccionar a 8 mejores candidatos.

– Se ha transferido la tecnología al Instituto Butantan de Sao Paulo.

– Inicio de estudios de Fase II en Brasil.


• Desarrollo de una vacuna inactivada por Merck:

– Producción de la proteína de la cubierta (envelop) del virus del dengue (DEN-80-E) de cada uno de los 4 serotipos del dengue utilizando el sistema de producción de la expresión celular de las células S2 de la mosca Drosophila.

– Buenos resultados preclínicos.

– Inicio de estudios en humanos.


• Vacuna inactivada purificada producida originalmente por el Instituto Walter Reed del Ejército Norteamericano y transferida a los laboratorios GSK.

5’- -3’ C E NS1 NS3 NS5 2A prM 2B 4A 4B

NMRC & others: DNA (preM+E) + adjuvant

Inviragen: DENV-2 PDK backbone

Directed mutagenesis

DENV-2/-1, -3, -4 chimera

NIH: Directed mutagenesis

Delta30 mutations, deletions, point mutations

Stand alone and chimeras

Sanofi P: YF 17D backbone

Dengue prM and E

Monovalents formulated as tetra-

Merck: 80% E recombinant

Expressed in Drosophila cells

WRAIR/GSK: PIV + adjuvant system

Full genome, inactivated, formalin

Various: Domain III antigen

SP- Chimerivax*

WRAIR/GSK - LAV

NIH/JHU - ∆30 mut

NMRC – Tetra DNA + Vaxf.

GenPhar – Cad-Vax

WRAIR/GSK – PIV + AS

Inviragen – PDK53

FDA – mutF

Pre-clinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 2b

Mahidol - LAV

Carolina – alphavirus vector

Dengue Vaccine Pipeline 2012

Development halted

Tetravalent product to endemic regions

Awaiting safety / immunogenicity

DENV-3 component derailed initial effort, reformulating

Unknown future

US and Puerto Rico studies - PoConcept

Ongoing trial in PR, other endemic

NHP study completed, no further development

NHP study completed

Green = human testing; Red = pre-clinical; Blue = DoD involvement

Merck / HBI – r80E + ISCO Tetravalent study ongoing

NMRC/Genvec – Adv5_DNA NHP studies completed

VaxInnate – flagellin E NHP study underway

Altravax – flagellin E NHP study underway

Arbovax - mutant NHP study underway

Muchas

Gracias!

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