DEFENSA 2014

AREA INMUNOLOGIA

DOCENTES RESPONSABLES:

Dra. Bay, María Luisa

D Dá il Hé tDr. Dávila, Héctor

Dra. Dídoli, Griselda,

Dra. Pérez, Ana Rosa

DOCENTES COLABORADORES:Dr Bottasso OscarDr. Bottasso, Oscar

Lic. Colucci, Darío

Dr. D´Attilio, Luciano

Dra Puig NoraDra. Puig, Nora

•BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

Fainboim L, Geffner J. Introducción a laFainboim L, Geffner J. Introducción a laInmunología Humana. Editorial Médica Panamericana (5º ó 6º edición).

Abbas AK, Lichtman AH. Inmunología celular y molecular. Elsevier España SA. Madrid, España (6º edición)(6º edición)

- Inmunógenos y antígenos: su importancia en el diseño de vacunas Disponible en Recursos educativosde vacunas. Disponible en Recursos educativos

•RECURSOS EDUCATIVOSPower-point de los seminarios disciplinares disponibles en el transparente virtual de la facultad de Ciencias Médicas, Area DefensaArea Defensa.

1. Organos linfoides y recirculación linfocitaria. Características generales del CMHgenerales del CMH

2. Inmunidad innata. Procesamiento y presentación antigénica

3 Inmunidad adaptativa celular3. Inmunidad adaptativa celular.

4. Inmunidad adaptativa humoral.

5 I id d d5. Inmunidad de mucosas

6. Vacunas

7. Inmunidad antitumoral.

8. Integración de la respuesta inmune anti-infecciosa

•RECURSOS EDUCATIVOS

-Consulta con expertos:

Lunes 16hs: Dra Ma Luisa Bay Sala 7 Oficina 3- Lunes, 16hs: Dra. Ma. Luisa Bay. Sala 7. Oficina 3

- Martes, 14hs. : Dra. Griselda Dídoli. Bedelía

- Miércoles, 10hs: Dr. Héctor Dávila. Bedelía

- Jueves, 12hs: Dra. Ana Pérez. Bedelía

L b t i di i li Nº 1L b t i di i li Nº 1Laboratorio disciplinar Nº 1 Laboratorio disciplinar Nº 1

ASPECTOS ANATOMO ASPECTOS ANATOMO --

FUNCIONALES DEL SISTEMA FUNCIONALES DEL SISTEMA

INMUNEINMUNE

CONTENIDOS:

• Organos linfoides primarios Conceptos de• Organos linfoides primarios. Conceptos de

maduración y de selección positiva y negativa tímica.

• Organos linfoides secundarios. Estructura básica y

función.función.

• Recirculación linfocitaria. Moléculas de adhesión.

Vénulas del endotelio alto (HEV). Reclutamiento de

linfocitos en los órganos linfoides. Etapas de la g p

extravasación en los órganos linfoides secundarios.

CMH t í ti O i ió d l d l CMH• CMH: características. Organización de los genes del CMH 

humano. Moléculas de clase I y II, distribución. Moléculas no 

clásicas. Funciones. Vías de procesamiento antigénico.

Funciones del sistema inmuneFunciones del sistema inmune

Reconocer y destruir gran cantidad de patógenosde patógenos.

Reconocer y destruir células propiasReconocer y destruir células propias dañadas o alteradas (apoptóticas, necróticas tumorales)necróticas, tumorales)

Mantener la tolerancia a loMantener la tolerancia a lo propio (evitar la inflamación crónica y autoinmunidad)crónica y autoinmunidad)

Causas y evolución, fisiológica y patológica, de la inflamación

Desencadenante inflamatorio:

Infección

Inflamación

P ó it Defensa del organismoPropósito fisiológico:

Defensa del organismo contra la infección

Consecuencias fisiopatológicas:

Autoinmunidad, lesión inflamatoria tisular, sepsisinflamatoria tisular, sepsis

Causas y evolución, fisiológica y patológica, de la inflamación

Causas y evolución fisiológica y patológica y g y p g

de la inflamación

Dependiendo del estímulo, la respuesta inflamatoria

tiene diferentes objeti os fisiológicos diferentestiene diferentes objetivos fisiológicos y diferentes

consecuencias patológicas. p g

De los 3 posibles estímulos iniciadores, sólo la

inflamación inducida por infección está acoplada a la

inducción de una respuesta inmune fisiológicainducción de una respuesta inmune fisiológica .

Diferentes niveles de los mecanismos de defensa

(horas) (días)(horas) (días)

(NKT)

Una característica general de los mecanismos de defensa subyace en la capacidad de reconocimiento de estructuras de los patógenos que los distingue del huésped

Primarios: origen ymaduración de las

ORGANOS LINFOIDESmaduración de las células del sistema inmune

MO - Timo

Secundarios: dondeSecundarios: donde comienza la respuesta inmune primariaGanglios – Bazo – PP –MALT (GALT)

Funcionalmente unificados por laFuncionalmente unificados por la Recirculación y homing

En todos los órganos del SI habrá que considerar 2 elementos tisulares:tisulares:

ESTROMA: - células fijas

- brinda microambiente especializado para la funciónbrinda microambiente especializado para la función

de las células específicas del tejido

PARENQUIMA: células migrantes (hematopoyéticas o linfoides) g ( p y )

INTERACCION: - contacto célula - célula (receptores de b lé l d dh ió )membrana - moléculas de adhesión)

- producción de mediadores solubles p(citocinas, quemoquinas)

MOLECULASMOLECULAS DE

ADHESIÓN

Ej.: L selectina

ICAMVCAM

Superfamilia de las Ig

Mediadores

• Factores solubles y/o de membrana producidos por lascélulas del estroma y hematopoyéticas.células del estroma y hematopoyéticas.

• Citocinas

• Quemoquinas: superfamilia citoquinas pequeñas- Quimiatractantes :

- dirigen la migración de los leucocitos a los sitios donde g gcumplen su función

- ayudan a la organización de la estructura de los OL

- Activación de las Integrinas

Junto con las moléculas de adhesión gobiernan laJunto con las moléculas de adhesión gobiernan la extravasación leucocitaria en reposo y en sitios de inflamación

Activación de neutrófilos e incremento en la afinidad de las integrinas

Quimiocina

Ejemplo ilustrativo:

El mismo mecanismo usan los linfocitos vírgenes para

migrar a través de los endotelios en los órganos

linfoides secundarios, cambiando algunas moléculas

de una familia por otras de la misma familiade una familia por otras de la misma familia

HEMATOPOYESISSCH :SCH : - Autorenovable- Origina distintasOrigina distintasprogenies

Maduración: Pérdida de estas propiedades. Compromiso con un linaje.

MO

HSC: período embrionario otras localizaciones:HSC: período embrionario otras localizaciones: saco vitelino, hígado y bazo fetal, MO.

Maduración de células B en MO

Bazo: IgM, Ig DEvento central de la maduración: adquirir receptor g , gmaduración: adquirir receptor para el antígeno BCR

BAZO

Subpoblaciones deSubpoblaciones de células B

BMZBMZ

B 2 ( i l )B 2 (convencionales) (FO)

Células B2 o convencionales o folicularesPoblaciones de células B

Células B de la zona marginal del bazo (BMZ)

Anticuerpos naturalesAnticuerpos naturales

Responden a distintos tipos de antígenos

CDeterminanteA i é i

Especificidad del i i tBCR Antigénico oreconocimiento

Región gvariable

P bl ió á i t t Población más importante de LB: B2 o B convencionales que reconocen Ags Proteicos LINFOCITO B VIRGEN IgM, reconocen Ags. Proteicos

Antígeno en estado nativo

N OC O V G NIgD

TimoTimo

Vénulas post

Sitio de maduración de los linfocitos TEvento central de la maduración: adquirirVénulas post-

capilaresEvento central de la maduración: adquirir receptor para el antígeno TCR

Células generadas en el timo

LT TCR

EpiteliosI. Natural

LT T

Ag lipídicos

CD8

TCR TLa mayor población de

Tregnaturales CD4

CD8 células T circulantes (I. Adaptativa)

NKT

Gran proliferación y muertep yProcesos de selección: positiva y negativa

•Región variable

TCR TCR

CONCEPTOS DECONCEPTOS DE:

S l ió iti l l l ti itSelección positiva: proceso por el cual los timocitos

inmaduros que expresan TCR con afinidad q p

baja/intermedia por lo propio sobreviven y se

diferencian en timocitos maduros

Selección negativa: eliminación de los timocitos que

TCR lt fi id d l tíexpresan TCR con alta afinidad por los antígenos

propiosp p

•REPERTORIO:•Linfocitos son las únicas células del cuerpo con una alta diversidad de receptores capaces deuna alta diversidad de receptores capaces de reconocer a una amplia variedad de antígenos

•20-200 linfocitos específicos para cada antígeno

Necesidad de expansión clonalante la entrada de un antígeno

Ganglio linfático

HEVHEV

Ganglio linfático

CDFCDF

LB

ThF

CD interdigitante o CD convencionalesLTHEV CD convencionalesLTHEV

Recirculación de linfocitos

RECLUTAMIENTO DE LINFOCITOS EN GANGLIOS

R de homing linfocito naive L-selectina

Quemoquinas de homing expresadas o producidas por CD, HEV, células del estroma

La linfa y los linfocitos vuelven a la sangre por

Los linfocitos vírgenes entran a los gangliosvuelven a la sangre por

vía linfáticaentran a los ganglios por la sangre

TRAFICO LINFOCITARIO

1 VUELTA EN

Antígenos de tejidos

1 VUELTA EN

UN DÍA g jperiféricos llegan al ganglio por vía linfática

RECLUTAMIENTO DEL ANTIGENO YÁ É ÍTRÁFICO DE CÉLULAS DENDRÍTICAS

G li CPA á t tPiel: Células de Langerhans Ganglio: CPA más potentes para células T vírgenes

Reclutamiento

del antígeno

•Etapas de la respuesta inmune adaptativa

Reconocimiento del Antígeno

por Células de la Inmunidad Adaptativa

CPAAntígeno-PROTEÍNA

Molécula del CMHPéptidoTCR

BCR

TB

Complejo Mayor de HistocompatibilidadComplejo Mayor de Histocompatibilidad

• Región de genes ubicada en el brazo• Región de genes ubicada en el brazo corto del cromosoma 6 humano.

• Sus productos se expresan en: superficies celulares superficies celulares sistemas membranosos celulares solubles: líquidos extracelulares solubles: líquidos extracelulares

O i ió d l d l CMH hOrganización de los genes del CMH humano

Codifican paraC difi Codifican para la cadena , de 3 moléculas

Codifican para la cadena y , de 3 moléculas de 3 moléculas

de clase Ide 3 moléculas de clase II

Moléculas de clase I y II del MHC

Cada molécula de la clase I o I I del MHC tiene una sola hendidura de unión al péptido que liga un solo péptido de una vez, pero cada molécula del MHC puede ligar varios péptidos diferentes

Organización de los genes del CMH humano

‐ Poligénico A, B, C, DP, DQ, DR  clásicos, 

‐ Polimórfico (alelos)Características

‐ Codominantes

Moléculas del CMHMoléculas del CMH• Distribución:• Distribución:

Clase I: todas las células nucleadas· Clase I: todas las células nucleadas

· Clase II: CPA profesionales: CD, LB, Mf, monocitos

• Regulación de la expresión:

Puede ser inducida por citocinas, ej. IFN- en Mfagos y NK,

él l d t li l it li l d l é i f t dcélulas endoteliales, epiteliales y del parénquima afectadas

por procesos inflamatorios.

Moléculas de

hi t tibilid d dhistocompatibilidad de

Clase I y II en una célula

somática y en una CPA

PROCESAMIENTO DE ANTIGENOPROCESAMIENTO DE ANTIGENO

L í d i t d l tíLas vías de procesamiento del antígeno convierten los antígenos proteínicos, presentes

l it l i t i i d d l bi ten el citosol o interiorizados del ambiente extracelular, en péptidos y los cargan en las moléculas del MHC para mostrárselos a los linfocitos T

•Las moléculas del MHC adquieren su carga peptídica cuando se sintetizan y ensamblan p p ydentro de las células.

En la vía de la clase I del MHC (grupo superior) los proteasomas procesan los antígenos proteínicos en el citosol yEn la vía de la clase I del MHC (grupo superior), los proteasomas procesan los antígenos proteínicos en el citosol y los péptidos se transportan en el retículo endoplásnnico (RE), donde se unen a las nrtoléculas de la clase I del MHC. En la vía de la clase II del MHC (grupo inferior), los antígenos proteínicos extracelulares se introducen por endocitosis en vesículas, donde los antígenos se procesan y los péptidos se unen a moléculas de la clase II del MHC.

•Vía de procesamiento exógena o endocíticap g

•Vía de procesamiento endógenap g

•Vía de procesamiento endógena y cruzadap g y

Funciones de las moléculas de histocompatibilidad

• Moléculas clase II del CMH:

- Presentan péptidos (de origen exógeno) a

linfocitos CD4

• Moléculas clase I del CMH:• Moléculas clase I del CMH:

- Presentan péptidos (de origen endógeno) a

linfocitos T CD8

Moléculas clásicas del CMH

Moléculas no clásicas: CD1

El reconocimiento de los antígenos por la El reconocimiento de los antígenos por la

célula T está restringido por el CMHcélula T está restringido por el CMH