Definición · organismo montada contra tejidos propios. ... Criterios para definir una entidad...
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Definición
Enfermedad autoinmune: entidad nosológica producida a partir de una respuesta autoinmunitaria.
Autoinmunidad y enfermedad autoinmune- Algunas precisiones
La presencia o ausencia de consecuencias patológicas derivadasde la auto-reactividad determina si la autoinmunidadconducirá o no al desarrollo de una enfermedad autoinmune.
Característica fundamental de la enfermedad autoinmune: lainjuria tisular es producida por la reacción inmune delorganismo montada contra tejidos propios.
El término “autoinmunidad” sólo hace referencia a la presenciade autoanticuerpos o de linfocitos T (LT) que reconocenautoantígenos
La autorreactividad no implica “per se” consecuencias tisularespatogénicas
Mecanismos básicos que nos protegen de la autoinmunidad
1) Secuestro de autoantígenos
2) Generación y mantenimiento de la tolerancia inmunológica
2-a) Deleción central de LT y LB autorreactivos
2-b) Anergia periférica de LT y LB autorreactivos
2-c) Otros
3) Mecanismos regulatorios ( LTregs,…)
Criterios para definir una entidad clínica como enfermedad autoinmune (Postulados de Witebsky)
A) Evidencias directas A-1) Transferencia de la enfermedad mediada por Ig (por pasaje
transplacentarioo experimental)
A-2) Manifestación de la enfermedad por transferencia a un ratón con inmunosupresión (IDP combinada severa)
B) Evidencias indirectas B-1) Detección de auto-Ig en la sangre de los pacientes o en los tejidos
afectados
B-2) Detección de células T autorreactivasen la circulación o en los tejidos afectados
B-3) Disponibilidad de un modelo animal experimental
Postulados de Witebsky (cont.)
C) Evidencias circunstanciales
C-1) Asociación con otras enfermedades autoinmunes en el mismo individuo o en familiares
C-2) Infiltración linfocitaria con formación de tejido linfoide terciario o presencia de complejos inmunes en los órganos diana.
C-3) Asociación con algún alelo del CMH u otros genes del sistema inmunitario.
C-4) Respuesta favorable a la inmunosupresión
Características principales de las enfermedades
autoinmunes
Consecuencia de reacciones de base inmunitaria
Habitualmente crónicas
Dirigidas contra auto-antígenos
Etiología compleja, multifactorial y progresiva
Ningún mecanismo inmune por sí solo puede explicar su fisio-patología
Entidades frecuentes. (Afectarían entre el 4 y el 7% de la población mundial)
La mayoría de las enfermedades autoinmunes
son de naturaleza multifactorial
Conjunto de genes Factores ambientales
(infecciones, tratamientos con drogas, stress, tabaquismo, etc.)
Otras características de las enfermedades autoinmunes (cont.)
Tendencia a la agregación familiar
Mayor incidencia en el sexo femenino
Curso habitualmente crónico con exacerbaciones
Necesidad de un abordaje terapéutico inter-disciplinario
Ejemplos de enfermedades autoinmunes asociadas a defectos en
un único gen
Gen mutado Patología Mecanismo
AIRE“Autoimmune regulator”: proteína
que actúa como regulador transcripcional, permitiendo la
expresión ectópica de centenares o
miles de proteínas presentes en tejidos periféricos en células del
epitelio tímico
APS-1Síndrome autoinmune
poliendócrino
Candidiasis mucocutanea,
hipoparatiroidismo,
insuficiencia adrenal, tiroiditis
autoinmune, diabetes tipo I
Baja o nula expresión de
numerosas proteínas de
tejidos periféricos en el epitelio
tímico lo que conduce a una
selección negativa defectuosa
de células T autorreactivas
CTLA-4Diferentes manifestaciones de
autoinmunidad
Falla en el control de la
activación de clones T
autorreactivos
PD-1 Idem Idem
FOXP3 IPEX, poliendocrinopatía y
enteropatía ligada al X
Falla en la producción de
células T regulatorias
FAS, FASLALPS
Sindrome linfoproliferativo
autoinmune
Falla en el control de la
expansión clonal T
Factores de riesgo en autoinmunidad: moléculas del CMH de clase II
Patología Correlación con CMH clase II
Artritis reumatoidea90% de los pacientes con AR severa expresan HLA-DR4.1, HLA-DR4.4,oHLA-DR1.
Alta capacidad de presentar el epitope del colágenoII (aa 261-273).
Diabetes de tipo IFuerte asociación con HLA-DQ2 y HLA-DQ8.
Alta capacidad para presentar epitopes deinsulina.
Enfermedad celíacaLos pacientes expresan HLA-DQ2 o HLA-DQ8.
Alta capacidad para presentar epitopes presentes en elgluten.
Esclerosis múltipleFuerte asociación con HLA-DR2a, HLA-DR2b yHLA-DQ6.2.Alta capacidad para presentar péptidos provenientes de lamielina.
Mecanismos básicos de autoinmunidad (I)
11) Exógenos
1-a) Mimetismo molecular
1-b) Estimulación super-antigénica
1-c) Adyuvancia microbiana (endotoxinas bacterianas y activación policlonal de LB,…)
2) Endógenos
2-a- Presentación antigénica alterada
2-a-1) Pérdida del “privilegio inmunológico” (inflamación / traumatismo/…)
2-a-2) Presentación de neo-epitopes o de epitopes crípticos (“epitopespreading”)
2-a-3) Modificación de auto-antígenos (exposición a drogas / senescencia normal / …)
2-a-4) Hiperfunción de las CPA (Expresión de moléculas co-estimulatorias / producción de citoquinas)
Mecanismos básicos de autoinmunidad (II)
2-b) Hiperfunción de LT (Producción de citoquinas / moléculas co-estimulatorias) (Reacción injerto contra huésped y formación de Ig antinúcleo, anti-eritrocito y anti-linfocito)
2-c) Hiperfunción de LB (endotoxinas bacterianas,…)
2-d) Defectos en la apoptosis (Fas / FasL)
2-e) Disbalance en la producción de citoquinas (TNF-α- IL-10)
2-f) Alteraciones en la inmuno-regulación (Tregs,…)
Factores de riesgo en autoinmunidad: factores ambientales
Infecciones
1. MimetismoMolecularCélulas del huésped
patógeno
Clones T que reconocen Ag
específicos del patógeno
Clones T que cross-
reaccionan con Ag del
huésped
Daño tisular…….exposición de antígenos propios……….respuestainmune
hacia estos antígenos
Ej: Estreptococo β hemolítico grupo A y fiebre reumática
2. “spreading” de epitopes
Procesos infecciosos y autoinmunidad
Otros mecanismos a través de los cuales las
infecciones podrían promover procesos autoinmunes
*Generación de gradientes de quimiocinas que atraen
clones autorreactivos al sitio de infección
*Aumento de la densidad de moléculas coestimulatorias
en las CPA: activación de clones autorreactivos
*Aumento de la presencia de citoquinas
proinflamatorias en el sitio de infección: potenciación
de la actividad de los clones autorreactivos
Superantígenos y autoinmunidad
Ejemplo: Proteína A del Estafilococo
Pueden estimular grandes poblaciones de LB y LT en base a interacciones con familias específicas receptores inmunes independientemente de su especificidad antigénica
Si un LT o un LB autorreactivo presenta estos receptores, se puede gatillar un fenómeno de autoinmunidad
Superantígenos
Factores de riesgo en autoinmunidad: factores asociados a tratamientos: neo-antígenos
La heparina se une a PF4 formando un complejo que expone epitopes
antigénicos nuevos que inducen la producción de autoanticuerpos IgG.
PF4
heparina
plaqueta+
IgG
Complejo inmune
Receptor Fc
Los CI se unen a los
RFcg plaquetarios
Activación plaquetaria
Agregación
Liberación de sustancias procoagulantes
Trombocitopenia Trombosis
Fagocitosis de las plaquetas
por macrófagos esplénicos
Ejemplos de enfermedades autoinmunes
Órgano-específicas
Diabetes tipo I
Esclerosis múltiple
Tiroiditis autoinmune
Psoriasis
Otras
Sistémicas
Lupus eritematosos
sistémico (LES)
Artritis reumatoidea
Otras
Autoinmunidad- Revisión
Enfermedades autoinmunes
En la actualidad se considera que todas las patologías autoinmunes conllevan -en mayor o menor grado- un compromiso sistémico.
TOLERANCIA
(FALTA DE REACTIVIDAD FRENTE A COMPONENTESPROPIOS)
Mecanismos de
inducción de
Tolerancia
Central
Periféricos
Mecanismos de
inducción de
Tolerancia
Central Periféricos
Ruptura de la Tolerancia y/o
alteración de mecanismos
homeostáticos
Reconocimiento de
antígenos propios
Autoinmunidad
Regulación
homeostática
Incidencia global: 3% de la población
Mecanismos generales de control de la activación de la población linfocitaria
Mecanismos de control de la respuesta inmune mediada por linfocitos B y T
CD8 CD3CD4
TCR
PrecursoresT
Rearreglo genesTCR
Muerte por apoptosis
de las células que no
interaccionan con las
MHC del individuo.Selección positiva:
Sobreviven las células cuyos TCRs
reconocen en forma apropiada a las
MHC del individuo.
Si se reconoce MHC de clase I se
diferenciará a TCD8+. Si se reconoce
MHC de clase II se diferenciará a
TCD4+.
Selección negativa:
Muerte por apoptosis de los timocitos que
reciben señales de mucha intensidad a
través del TCR. La célula muere ya que
es considerada peligrosa.
Timocitos DP expresando
el TCR
Linfocito TCD8+ Linfocito TCD4+
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL
A diferencia de lo que se creía anteriormente, las
células del microambiente timico son capaces de
presentar NUMEROSAS PROTEÍNAS PROPIAS,
incluso aquellas que comúnmente se expresan en
otros tejidos.
Emigran del timo linfocitos T SP autorestrictos y autotolerantes
Sin embargo, no todos los linfocitos T autoreactivos son eliminados en el
timo dado que no todas las proteínas propias pueden ser expresadas por las
células del microambiente tímico responsables de la selecciónnegativa.
Linfocitos T
Algunos mecanismos de tolerancia en los órganos linfoides secundarios (OLS) (I)
1) Anergia de linfocitos B y T (LB y LT)
2) Competición de LT por citoquinas: Il-2, Il-7,...y CMH-p
3) Competición de LB por el factor de supervivencia BAFF
4) Dependencia de las moléculas co-estimulatorias por parte de los LT.
5) Eliminación de CPAs por parte de LT activados por sistema de granzimas / perforinas o por FasL
Tolerancia en OLS (II)
6) Supresión de LB y LT por Tregs y TGF-β
7) Apoptosis de LT mediada por FasL
8) Regulación de la diferenciación y función de Tfh
9) Apoptosis de LB mediada por FasL presente en LT
10) Inhibición de la diferenciación de LB en células plasmáticas a través del BCR.
11) Apoptosis BCR-inducida de los LB del centro germinal
12) Rol de los Tfh en el desarrollo del centro germinal
Mecanismos de tolerancia en tejidos periféricos
1) Control de la función de LT efectores : inhibición mediada por PD-L1, inhibición por Tregs y TGF-β.
2) “Up-regulation” del MHC dependiente de IFN
3) Regulación de la inflamación a nivel tisular
2
1
APC
Señal específica y señal coestimulatoria
Receptor T (TCR)
antígeno
MHC Clase II
Ausencia de
coestimulación
Anergia Clonal
1.a) Los linfocitos T vírgenes autorreactivos no encuentran en periferia la
condiciones necesarias para activarse:
ausencia de segunda señal de activación (co-estimulación)
TOLERANCIA PERIFERICAT
Célula T CD4
1.b) Los linfocitos vírgenes autoreactivos no encuentran en periferia las
condiciones necesarias para activarse:
densidad inadecuada de complejos péptido propio-MHC.
TCR
Linfocito T
MHC-
péptidoCD80/86
Para activarse, las células T requieren un umbral
mínimo de moléculas del CMH presentando el
péptido antigénico que son capaces de reconocer
TOLERANCIA PERIFERICAT
TOLERANCIA PERIFERICAB
1.a) Los linfocitos B vírgenes autorreactivos no encuentran en periferia las
condiciones necesarias para activarse:
ausencia de colaboración T El linfocito B autoreactivo reconoce un
epitope de una proteína propia
Proteína propia
La proteína es internalizada y degradada
Los péptidos se presentan pero el
linfocito B no encuentra la colaboraciónT.
La proteína es internalizada y degradada
El linfocito B autoreactivo reconoce un
epitope de una proteína propia
La proteína es internalizada y degradada
Los péptidos se presentan pero ellinfocito B no encuentra la colaboraciónT.
El linfocito B autoreactivo reconoce un
epitope de una proteína propia
Proteína propia
El linfocito B autoreactivo reconoce un
epitope de una proteína propia
¿Qué factores contribuyen a que, habiendo linfocitos
autorreactivos en periferia, no suelan desencadenarse
respuestas autoinmunes?
Diferentes mecanismos explican el silenciamiento de clones autorreactivos en la periferia:
1. Los linfocitos vírgenes autorreactivos no encuentran en periferia las condiciones necesarias para activarse:
a) ausencia de segunda señal de activación (co-estimulación, colaboración T)
b) densidad inadecuada de complejos péptido propio-MHC (ignorancia clonal).
2. Las respuestas se encuentran inhibidas por linfocitos Treg.
3. Existen sitios inmunológicamente privilegiados (ojos, testículos, ovarios, cerebro):
microambiente anti-inflamatorio e inmunosupresor
inducción de tolerancia periférica
antígenossecuestrados
Células T regulatorias
Control de linfocitos autorreactivos en la periferia
Control de la respuesta inmune anti-infecciosa
Mecanismos de acción de las células Treg
Supresión “bystander” por células T regulatorias
•Para ejercer su efecto supresor las Tregs deben ser
activadas a través de su TCR.
•Sin embargo, una vez activadas, el efecto supresor puede
ejercerse sobre T efectoras con especificidades hacia Ags
diferentes.
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL EN LINFOCITOS B (médula ósea)
Sin embargo, no todos los linfocitos B autoreactivos son controlados en el
estadio B inmaduro dado que no todas las proteínas propias alcanzan la
médula ósea para participar en la inducción de tolerancia central B.
En el bazo, los linfocitos B Tr1 sufren apoptosis si
reconocen antígenos propios
Modificación delparatope
oapoptosis
B inmaduro (médula ósea)
Ausencia de señal por BCREntrecruzamiento extensivo
del BCR
Entrecruzamiento leve
del BCR
Continúa la maduración Anergiaapoptosis
Edición del BCR ó apoptosis
En ausencia de procesos infecciosos y/o
señales estimulatorias en tejidos periféricos
una fracción de las células dendríticas migra a
os ganglios linfáticos:
CÉLULAS DENDRÍTICAS TOLEROGÉNICASInducen anergia clonal T
Inducen la diferenciación
de células T en un perfil
regulatorio (Treg)
Ejemplos de enfermedades autoinmunes
Artritis Reumatoidea (AR) (I)
Características principales de la AR
1) Enfermedad crónica multisistémica de etiología desconocida
2) Presencia de sinovitis persistente que afecta a las articulaciones periféricas en forma simétrica
3) Capacidad del proceso inflamatorio de producir destrucción del cartílago, erosiones óseas y afectación global de la articulación
4) Curso clínico variable (grandes diferencias inter-individuales)
5) Signo clásico: rigidez matinal
6) Prevalencia de AR: 0.8 % de la población general
AR - Características (II)
7)Predominio en sexo femenino
8) La prevalencia se incrementa con la edad
9) Suele manifestarse entre la 4° y 5° décadas de la vida
10) Fuerte susceptibilidad genética
11) Asociación con HLA-DR4, entre otros alelos
12) Asociación con tabaquismo.
AR- Características (III) Hipótesis etiológica: AR como manifestación de la
respuesta inmune a un agente infeccioso? (Mycoplasma? /EBV?/ CMV?/…)
A) Infección persistente de distintos componentes articulares / retención de productos microbianos en tejido sinovial (+ respuesta inflamatoria crónica)
B) Pérdida de la integridad articular por respuesta inflamatoria + exposición de péptidos antigénicos (colágeno tipo II, prot de choque térmico,…)
C) Mimetismo molecular (“componentes antigénicos” de bacterias GRAM-negativas / EBV y molécula de HLA-DR4)
Artritis Reumatoidea (AR)
Artritis Reumatoidea (AR) – Fisio-patología (I)
Mecanismos fisio-patológicos básicos de la AR
1) Fase de inicio: inflamación inespecífica
2) Fase de amplificación: resultante de la activación de LT
3) Fase de inflamación crónica con daño tisular
No existe forma de predecir la progresión de un estadío de la inflamación al siguiente
Fisio-patogenia de la AR (II)
1) Fase de inicio
a) Inflamación inespecífica – Alteraciones focales de la micro-vasculatura- Presencia de micro-trombos –Angiogénesis- Hiperplasia e hipertrofia de cél sinoviales
b) Estímulo inicial: todavía no bien caracterizado
c) Infiltración tisular a predominio de linfocitos T CD4+
d) Acumulación de macrófagos y de otras células mononucleares en el tejido sinovial
Fisio-patología de la AR (III)
2) Fase de amplificación
2-a) Activación de LTCD4+ en respuesta a la presentación de péptidos antigénicos por CPA presentes en el tejido sinovial
2-b) Diferenciación de LT al perfil Th1 + producción de citoquinas (p.ej. IFN-γ) , lo cual perpetúa y amplifica la inflamación
2-c) Producción de Il-1, TNF- α por macrófagos,…
2-d) Estimulación policlonal de LB por LT que expresan CD40L (Cooperación T-B)
2-e) Activación local de linfocitos B
Fisio-patogenia de la AR (IV)
3) Fase de inflamación crónica
3-a) Factor reumatoideo + Ig policlonales- Formación de complejos inmunes- Activación del sistema complemento-Mayor componente inflamatorio
3-b)Activación de múltiples poblaciones celulares en el tejido sinovial, hueso y cartílago : macrófagos, sinoviocitos, condrocitos, osteoclastos,…Liberación de citoquinas y proteasas
3-c) Daño tisular crónico y progresivo.
Progresión fisio-patogénica de la AR
Manifestaciones extra-articulares de la AR
1) Nódulos reumatoideos
2) Vasculitis (polineuropatía y mononeuritis multiplex- úlceras cutáneas- infartos viscerales- …)
3) Manifestaciones pleuro-pulmonares (enfermedad pleural- fibrosis intersticial- nódulos pulmonares (Sme de Caplan)- derrame pleural-HTP-…)
4) Síndrome de Felty (AR de evolución crónica + esplenomegalia +neutropenia – (+/- anemia y trombocitopenia))
5) Osteoporosis secundaria a AR ( y al uso de gluco-corticoides)
6) Otras: derrame pericárdico- pericarditis constrictiva crónica-…
1)
AR-Laboratorio 1) No existe un marcador específico para el diagnóstico de AR
2) Factor reumatoideo (FR) como auto-anticuerpo dirigido contra la porción Fc de la Ig G
3) El FR no es específico para AR
4) El FR puede estar elevado hasta en un 5% de individuos sanos
5) Otras situaciones patológicas que cursan con FR elevado: lupus eritematoso sistémico, sme de Sjögren, enfermedad hepática crónica, sarcoidosis, TBC, lepra, mononucleosisinfecciosa, sífilis, hepatiti s B malaria,…
6) El FR puede incrementarse luego de una vacunación, transfusión,…
7) Los títulos elevados de FR se correlacionarían con severidad y progresión de la enfermedad
8) Otros auto-anticuerpos: anti-citrulina, anti-filagrina,…
Sitios inmunológicamente privilegiados- Características
1) Ingreso limitado de proteínas desde estos sitios a los vasos linfáticos debido a barreras anatómicas.
2) Producción local de citoquinas inmuno-supresoras (TGF-β,..)
3) Expresión local de ciertas moléculas ( FasL,…) que inducen la apoptosis de LT
4) Las células linfoides residentes en estos órganos permanecen en un estado de “ignorancia inmunológica” frente a proteínas propias expresadas únicamente en dichos sitios
Autoinmunidad en el sistema nervioso central (SNC)-Conceptos generales
1)Tradicionalmente se ha considerado que las neuronas tienen baja expresión de CMH-I
2) Las respuestas mediadas por los LT en el SNC son muy complejas. 3) Existen dos poblaciones diferentes de LT CD4+ en el SNC que mediarían fenómenos autoinmunes : LT que producen IFN-γ y LT que sintetizan Il-17
4) La actividad de dichas poblaciones de TCD4+ determinaría la fisiopatogenia y el curso clínico de la enfermedad autoinmune
5) La Esclerosis Múltiple (EM) como ejemplo paradigmático de enfermedad autoinmune en el SNC.
Autoinmunidad en el SNC (II)
6) Otras enfermedades autoinmunes que afectan al SNC neuromielitis óptica, encefalitis aguda diseminada,…
7) Signos clínicos más frecuentes asociados a la EM: ataxia, hiper-reflexia, espasticidad, alteraciones visuales , fatiga, alteraciones cognitivas,…
8) La severidad, las manifestaciones y el curso clínico de la EM pueden presentar grandes variaciones inter-individuales.
Vías principales de ingreso de LT activados en el SNC
1) Ingreso de LT activados en el espacio sub-aracnoideo por migración desde los vasos sanguíneos hasta el estroma del plexo coroideo
2) Ingreso de LT en el espacio sub-aracnoideo mediante extravasación a través de la pared de vénulas meníngeas (uniones de tipo “tightjunction”)
Ingreso de LT activados en el SNC
Esclerosis Múltiple (EM) - Principales características
1) La EM es la enfermedad autoinmune más frecuente que afecta al SNC.
2) Curso evolutivo con remisiones y recurrencias o también progresivo
3) Tríada : inflamación del SNC, desmielinización y gliosis
4) Presencia de lesiones diseminadas en tiempo y espacio
5) La EM afecta a más de un millón de habitantes en todo el mundo.
6) Se postula la exposición previa a un estímulo ambiental que lleva a la activación de LT específicos para mielina.
8) Susceptibilidad genética
9) EM como segunda causa (luego de TEC) de déficit neurológico en la adultez temprana
10) Inicio de la EM: abrupto o insidioso
EM-Características principales
11) Manifestaciones clínicas: debilidad de miembros, fatiga, neuritis óptica, diplopía, síntomas sensoriales, ataxia, disfunción vesical, deterioro cognitivo,…
12) Existencia de múltiples áreas de tejido cicatrizal en SNC (placas) observables al MO
13) EM como enfermedad autoinmune mediada, por lo menos en parte, por LT
14) Antígeno: proteína básica de la mielina (MBP)
15) Alta concentación en LCR de LT reactivos contra MBP y otras proteínas de la mielina ( en pacientes con EM)
EM- características principales
16) Presencia en pacientes con EM de auto-anticuerpos dirigidos contra la glicoproteína MOG (myelin oligodndrocyteglycoprotein) , un componente de la mielina.
17) Los anticuerpos anti-MOG estarían involucrados en la desmielinización.
18) Altas concentraciones de citoquinas y quimoquinas en SNC, LCR y sangre periférica de pacientes con EM
Esclerosis Múltiple
Activación de LTCD4+ en Esclerosis Múltiple
1) “Priming” de LTCD4+ en la periferia por CD presentadoras de
epitopes de mielina o de epitopes que “cruzan” con la mielina.
2) (Ruta alternativa) Captura “in situ” de antígenos derivados de la mielina por parte de las CPA residentes en el SNC
3) Ingreso de LTCD4+ en el espacio subaracnoideo (por el plexo coroideo o a través de vénulas meníngeas)
4) Reactivación de los LT dentro del espacio subaracnoideo por macrófagos que presentan MHC II y CD que expresan epitopesde mielina
5) Activación de la microglía por los LT en región subpial
Activación de LTCD4+ y Esclerosis Múltiple
6) Activación a distancia de las células de la microglía y de los vasos sanguíneos.
7) Pasaje de los LT por la barrera hemato-encefálica (BHE)
8) Ingreso de los LT en el espacio perivascular
9) Reactivación de los LT por macrófagos y CD.
10) Ingreso de los LT en el parénquima
11) Secreción de mediadores solubles que gatillan la desmielinización ( junto con células de la microglía y macrófagos)
Activación central y periférica de LTCD4+ específicos para
mielina en Esclerosis Múltiple
Activación de LTCD8+ en Esclerosis Múltiple
1) “Priming” de LTCD8+ por CD en ganglios linfáticos periféricos
2) Vías de ingreso en SNC similares a las de los LTCD4+
3) Presentación de epitopes de mielina por CD, células de la microglía, macrófagos, células endoteliales,…
4) Secreción de factores solubles por macrófagos activados, células de la microglía y LTCD8+
5) Lisis de oligodendrocitos que expresan epitopes de mielina (en el contexto de MHC I) por efecto de LTCD8+ citotóxicos previamente activados.
Activación de LTCD8+ en Esclerosis Múltiple
Autoinmunidad- Revisión (I)
1)¿Por qué considera que algunos fenómenos autoinmunes se gatillan en contextos de infección? Explique y ejemplifique.
2) Diferencie los siguientes términos
2-a) Autoinmunidad vs enfermedad autoinmune
2-b) Artrosis vs artritis
2-c) Esplenomegalia vs hiperesplenismo
2-d) Autorreactividad vs polirreactividad
3) Conteste verdadero (V) o falso (F) y justifique
“Los mecanismos de tolerancia central durante los procesos de ontogenia B y T son infalibles , por lo tanto no puede existir “escape “ de clones autorreactivos a la periferia”
Autoinmunidad- Diabetes Mellitus tipo I (DM- I) (II)
4) La patogénesis de la DM –I involucra la infiltración linfocitaria de los islotes pancreáticos (insulitis) con posterior destrucción de las células β. Uno de los mecanismos autoinmunes propuestos para la DM-I estaría mediado por los LTCD8+ citotóxicos. Dentro de las moléculas “blanco” reconocidas por los LT figuran la insulina, ácido glutámico-decarboxilasa (GAD), ICA-512 /1 A-2 (tirosin-fosfatasa- símil) y la fogrina (proteína de los gránulos secretores de insulina). Se postula que al inicio del proceso autoinmune , la respuesta estaría dirigida contra una molécula de las células beta y que luego esta respuesta se expandiría a otras moléculas presentes en los islotes ( generación de auto-antígenos secundarios)
Observe el siguiente esquema y explique brevemente los mecanismos fisiopatogénicos de la DM-I que se representan
Diabetes tipo I y autoinmunidad
Autoinmunidad- Revisión (III)
5) Uno de los mejores ejemplos de enfermedad autoinmune resultante del mimetismo molecular es la fiebre reumática (FR). En la FR, los anticuerpos dirigidos contra la proteína M del estreptococo tienen reactividad cruzada con determinantes de la miosina , laminina y de otras proteínas propias de la matriz. El depósito de dichos anticuerpos en el tejido cardíaco gatilla una respuesta inflamatoria que lleva a una pancarditis. ¿Cuáles son los criterios diagnósticos de la FR? ¿Cómo se la puede prevenir?
6) Una paciente suya le muestra un dato de laboratorio que informa FAN : título 1 / 80, con patrón moteado fino. Con este único dato , ¿Ud.puede afirmar que su paciente padece de una enfernedad autoinmune? Fundamente su respuesta.
Autoinmunidad- Revisión (IV)
7) ¿Cómo pueden gatillar los superantígenos un fenómeno autoinmune? Explique
8) ¿Por qué considera que existen asociaciones bien documentadas entre las enfermedades autoinmunes y algunos alelos específicos de HLA?
9) Uno de los mecanismos que normalmente regulan la respuesta humoral es la producción de anticuerpos anti-idiotipo. ¿En qué consiste este mecanismo? Ejemplifique.
10)Prediga cómo se podrían generar en la tiroiditis de Hashimoto los anticuerpos anti-peroxidasa (TPO), teniendo en cuenta que dicha enzima se encuentra normalmente en el borde apical de los folículos tiroideos. ¿Qué estudios de laboratorio considera pertinentes a la hora de definir un posible diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto?
Autoinmunidad- Revisión (V)
11) Ud recibe una paciente (ver próximo slide) que lo consulta por cansancio, dolores articulares y por enrojecimiento facial que le produce una sensación de ardor, sobre todo al exponerse al sol. ¿En qué diagnóstico piensa? ¿Qué estudios complementarios solicitaría para confirmar su diagnóstico inicial?
