Compromiso dérmico infeccioso en pacientes transplantados de órgano

sólido

Mariano Alarcón ParraMR2 Infectología

Mayo 2014

La barrera cutánea como defensa• Descamación impide

colonización.• Ácidos grasos permiten un ph

ácido constante y crean un gradiente osmótico. Tener en cuenta los ATB’s de manejo preoperatorio y que pueden ejercer presión selectiva excreción por glándulas sebáceas especialmente quinolonas.

• Tomar en cuenta la colocación de catéteres endovaculares.

Mandell et al INFECTIOUS DISEASES 11TH ED, Infections in the Immunocompromised Host: General Principles , Chap 308, pp 3781-3789

Breve historia del transplante de órgano sólido

• El registro histórico más antiguo está en una leyenda de la India del siglo XII (a.C.) que relata el poder de Shiva.

• 1933 Voronoy realizó el primer trasplante renal a una joven en coma urémico a partir de un hombre de 60 años. Falla hiperaguda.

• 1954 Merril y Murray ,en Boston sobrevida permanente de un trasplante renal entre hermanos gemelos. Después de esto numerosos centros de trasplante comenzaron a formarse en todo el mundo.

• En 1963 se efectuó el primer trasplante de hígado y en 1967 el de corazón. TRANSPLANTE RENAL. TÉCNICA Y COMPLICACIONES

J.M. LIÉDANA TORRES, et al

Actas Urol Esp v.27 n.9 Madrid oct. 2003

Modificado de : IRIS in non HIV immunocompromised patients

Hsin –Yun et al , 2009 – revisado 2013Current Opinion in Infectious Diseases 2009

Huésped no HIV Enfermedad relacionada

Factor antiinflamatorio

Factor proinflamatorio

Transplantados de órgano sólido

CriptococoHerpesvirusTBCMicobacterias atípicas

InmunosupresiónCriptococoCMVTBC

Retiro de los inmunosupresoresTerapia antiTBCTerapia antifúngica

Neutropénico IFICandidiasis crónica diseminada

NeutropeniaAspergilosisCandidiasis

Recuperación de neutrófilos

Anti TNF TBC Uso de factor tumoralTBC

Terapia anti TBC

Fármaco Componente Mecanismo de acción Efectos adversos

Rituximab Anticuerpo quimérico monoclonal anti CD20

Bloquea al receptor CD20 y media la lisis celular

Reacción de infusión

Antitimoglobulina IgG policlonal animal inmunizado con suero humano

Bloquea diferentes entradas de membrana

Síndrome de liberación de citoquinas

Ciclosporina Ciclopéptido A través de la ciclofilina inhibe la vía de la calcineurina

Nefrotoxicidad, SHU, hisutismo, DM de novo, hiperplasia gingival

Tacrolimus Antibiótico macrólido FKBP12 inhibe el complejo de calcineurina y la activación de celulas T

Hirsutismo, hiperlipemia DM de novo más frecuente

Micofenolato Derivado de mohos de Penicillium sp

Inhibe la síntesis de guanosina , con ellos bloquea vía de PURINAS y proliferación celular

Diarrea , neutropenia,anemia ,En estudios casos y controles : predispone a infección viral

Azatioprina Prodroga que produce 6-mercaptopurina

Interfiere con la síntesis de ADN vía inactivación de las purinas

Depresión de MO

Corticoides Inmunomoduladores A nivel de la liberación e citoquinas y de maduración linfocitaria, evitan opsonización

DM, Cushing exógeno, hiperlipemia, atrofia cutánea, acné, sobreinfecciones

Respuesta inmune celular e inmunosupresión

Agente Th1 Th17 Th2 Tregs

Anticalcineurínicos balance Sin efecto

Micofenolato Sin efecto

Inhibidores mTOR

Corticoesteroides

Anticuerpos anti CD52

IRIS in non HIV immunocompromised patients Hsin –Yun et al , 2009 – revisado 2013

Current Opinion in Infectious Diseases 2009

Terapias de inducción en transplante órgano sólido

Varones: 28 ( 52.8%)Mujeres: 25 (47.2%)

Distrito federal , Asa Norte , Brasilia de marzo 2009 a junio 2010.

Pacientes que acudían referidos al servicio de Dermatología

• Concluyen • Dermatosis fúngicas más frecuentes superficiales.• No se halla relación entre un tratamiento supresor

específico y la aparición de lesiones infecciosas.• En la literatura en general lo más frecuente son las

infecciones virales entre 7 a 20% del total de casos. En los primeros años reactivación de herpes virus y posterior a ello verruga vulgar.

• El uso de tacrolimus y regímenes de inducción : eso provoca el acumulo de lípidos y producción sebácea .

Trasplantados renales en Servicio de Nefrología del Hospital Córdoba, mayores de 16 años,

ambulatorios o internados, y derivados a Servicio de Dermatología (en caso de existir lesiones

sospechosas susceptibles de ser evaluados por un dermatólogo), desde 1 de abril del año 2009 hasta

1 de diciembre de 2010 (20 meses).

43 PACIENTESMasculino: 24 (60%)Femenino : 18 (40%)Edades: 16 a 72 años

(media de 37.2)

• Varón de 52 años, transplantado hace 2.5 meses, se presenta en la consulta por erupciones vesiculares en axila derecha y escroto, que evolucionan en una semana a úlceras dolorosas.

• ANTECEDENTES: Donante vivo relacionado, sale de alta sin complicaciones, missmatch dador – receptor para CMV . Terapia triple: MMF, Cya y PDN.

• A las 4 semanas post transplante desarrolla rechazo agudo c4d negativo, con tto con metilprednisolona 3 dosis que mejora.

• Ingresa al servicio febril con PA: 130/80 , FC= 90, Hb 10.5 g/dL, leucocitos 17 000 con 83% neutrófilos , 310 000 plt G/U/C = 69/ 103/1.71 mg/dl

• Ex orina (-) Urocultivo , hemocultivo (-) Cultivo de secreción de úlceras + a Pseudomona spp.

• Se le brinda tto con cefoperzona/ sulbactam x 7 dias sin mejoría de lesiones ni laboratorio.

• La bx a nivel de las úlceras escrotales e inguinales revelaron inclusiones intracitoplasmáticas e intranucleares en células endoteliales de vasos dérmicos.

• Inmunología: Ig G (+) y CMV PCR (+) 66 900 copias/ml

Conclusiones

• Coinfección bacteriana hasta en 50%, pero tomar en cuenta coexistencia con otros virus.

• En el contexto de enfermedad activa y lesión dérmica mal pronóstico, pero una úlcera sola no predice empeoramiento clínico.

• Duración de tratamiento?• Tratamiento preemptive vs profilaxis.

• 56 años donante cadavérico, desarrolla malestar general, diarrea y retención nitrogenada tras 4 meses de transplante.

• Historia de hipertensión y cálculo de ácido úrico y en HD por 5 años.

• Donante y receptor positivos para CMV• Inducción: basiliximab 40mg día 0 y 4

posttransplante .• Llega hipotenso, y con retención nitrogenada por

lo que se decide Bx renal: NTA, Bx colon: múltiples úlceras EAD

• BK (-) Clostridium Difficile A y B (-) TEM abdomino pélvica (-) Viremia y pp65 (-) repetidos 4 veces durante hospitalización. No hallazgos significativos en el fondo del ojo.

• Tres días tras el ingreso aún febril pero estable, 10 días tras el ingreso rash maculo papular de predominio central.

Se procede a Bx renal: células gigante con inclusiones intranucleares rodeadas por células endoteliales. Tto: 14 días de ganciclovir, tras lo cual resuelve fiebre. Régimen inmunosupresor reinstaurado y con función renal normal.

Caso de transplante renal• Historia anterior: HBV con cirrosis y donante cadavérico 2007.

Terapia triple : MMF, FK, y prednisona . Asimismo, adefovir y lamivudina x HBV activa. Rechazo agudo 5 meses antes del ingreso actual y recibe pulsos de metilprednisolona.

• Historia actual: Desde hace 3 meses ( abril 2010) lesiones indoloras, eritematosas, nódulo ulcerativas que inician en la punta de la nariz y se diseminan a brazos y piernas. Afebril

• AMO: médula hipoplásica pero reactiva.• Bx de lesiones de pierna: inflitrado histiocítico en dermis con

células gigantes multinucleadas.• BK (-) Warthin Starry (-) • PCR secuencial: Mycobacterium marinum

First Report of Disseminated Mycobacterium Skin Infections in Two Liver Transplant Recipients and Rapid Diagnosisby hsp65 Gene Sequencing, Lau et al, JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Nov. 2011, p. 3733–3738

First Report of Disseminated Mycobacterium Skin Infections in Two Liver Transplant Recipients and Rapid Diagnosisby hsp65 Gene Sequencing, Lau et al, JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Nov. 2011, p. 3733–3738

Cambios dérmicos en ERCT

• Producción sebácea y sudoríparas disminuyen.

• Prurito: vías histaminérgicas, preponderancia Th1, estimulación de receptores mu opioides, incremento sensibilidad de fibras C.

• Depósito de complemento en vasos dérmicos.

• Elastosis actínica.

Non malignant changes in transplant patients, Avermaete et al, Nephr Transpl Dyalisis, vol 17 2002 , pp 1380 -1383

Dermatosis infecciosas en transplantados renales

• Estudio descriptivo de Abril 2000 a 2001 en Rio Grande do Sul.

• Edades entre 8 y 79 años.• Universo= 709 , n= 208 se escogieron: 3

grupos de acuerdo al tiempo de trasplante : GRUPO 1( menor a 1 año), GRUPO 2(entre 1 a 5 años), GRUPO 3 (más de 5 años)

Vettorate et al Frequency of infectious dermatosis in 208 renal transplant recipients.An bras Dermatolog, Rio de Janeiro, 78(3): pp 283 - 288, maio/jun 2003

Dermatosis <1 AÑO N:42

1-5 AÑOS N:77

> 5 AÑOS N: 89

TOTAL :

Pitiriasis versicolor

6 (16.2%) 24(64.9%) 7(18.9%) 37

Tinea corporis 1 (14.3%) 1(14.3 %) 5 (71.4%) 7

Candidiasis cutánea

1 (12.5%) 3 (37.5 %) 4 (50%) 8

Verruga vulgar 5(7.5%) 27 (40.3%) 35 (52.2%) 67

Herpes simplex 3(75.0%) - 1 (25%) 4

Herpes zóster 1(50%) 1(50%) - 1

Foliculitis 3(33.3%) 2 (22.2%) 4 (44.4%) 9

Mycobacteriosis - - 1 (100%) 1

Escabiosis 2 (25%) 5 (62.5%) 1 (12.5%) 8

Modificado de Vettorate et al Frequency of infectious dermatosis in 208 renal transplant recipients.

An bras Dermatolog, Rio de Janeiro, 78(3): pp 285, maio/jun 2003

Efectos de los virus• Directo e indirecto: • Invasión y daño tisular -- > citopático como en las

MEC neumonía enteritis,• Indirecto: liberación de quimiocinas, IL y factores

de crecimiento . • Anticuerpos heterólogos desrregulación

inmunitaria.• HH 6 Y HH7 como factores para la proliferación

del virus CMV, la replicación constante del mismo puede conllevar a fibrosis y a rechazo crónico.

Generalidades: CMV • De 40 a 90% de individuos

inmunocompetentes tienen serología positiva.

• Repercute directa e indirectamente a la supervivencia del injerto y del paciente.

• El tiempo de aparición de cuadro clínico se da entre 2 semanas a 1 año máximo postransplante.

• Prevalencia mayor: transplante pancreato renal y de pulmón.

• Tomar en cuenta efecto inmunomodulador que permite reactivación de otros virus..

Importancia del PVH en transplantados

• PVH como diagnóstico es importante porque se ha visto que puede predisponer al NM anogenital con serotipos poco prevalentes.

• Riesgo de CE es de 65 a 250 veces más en transplantados que en población general. DX DIFERENCIAL con : queratosis actínica, Enf de Bowen,y el queratoacantoma.

Infecciones en transplantados de hígado. Cambios dérmicos.

• Importante debido a la supervivencia post transplante in crescendo (alrededor de 70%)

• Cambios inespecíficos de daño hepático crónico (generalmente viral): eritema palmar, prurito palmo plantar, nevus araña, xantomas, líquen plano.

"Practical Management of Chronic Viral Hepatitis",

Gaetano Servidio

Transplante hepático

• Análisis retrospectivo: 86 pacientes Salard et al encontraron: 47% hipertricosis de novo, 38% verrugas cutáneas, 23% atrofia de piel, 17% hiperplasia sebácea y 14% de infección mucocutánea por herpes simplex.

• Mayor índice durante las 3 primeras semanas -- > reactivación . A más años post transplante más posibilidad de enfermedad diseminada herpética.

• Verrugas simples: a los 2 – 3 años post transplante.

TOTAL: 161VARONES 116 / MUJERES 45

EDAD MEDIA: 47.4 Separados por tiempo de

transplanteHospital Universitario de

Padua 1987 a 2006

TB/ NTM

• La prevalencia de TB en general es de 3 a 5% en SOT, pero en áreas de endemicidad puede llegar al 15% .

• Máxima a nivel de transplantados renales , seguido por transplantados cardíacos siendo los de menor incidencia los HSCT.

• En países desarrollados : 7.5–8.2 cases x 100 000 pacientes de NTMB.

TB in Solid Organ Transplant consensusClin Infec Disease , vol 48

1276-1284.

Micobacteria no tuberculosa (MNT)

Reportes de casos en 94 pacientes con transplante renal, 22 con transplante pulmonar, 34 cardíacos y 8 de transplante hepático.En pacientes con transplante renal: afección más frecuente es la dérmica; mientras que en pacientes con qx cardíaca o pulmonar , la afección cutánea es la 3era en orden.En pacientes con HSCT: 0.4 a 5% incidencia 39 casos , media de tiempo: 4.6 meses. OJO enfermedad injerto huésped : 43% casos. Tipo de infección prevalente: relacionada al catéter.

Nontuberculous Mycobacterial Infection in Hematopoietic Stem Cell and Solid Organ Transplant Recipients, Doucette et al Clin Infect Dis. (2004) 38 (10):1428-1439.doi: 10.1086/420746

Nontuberculous Mycobacterial Infection in Hematopoietic Stem Cell and Solid Organ Transplant Recipients, Doucette et al Clin Infect Dis. (2004) 38 (10):1428-1439.doi: 10.1086/420746