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Correspondencia a: Dra. Marcela Concha R. VicuñaMackenna 4687. Macul, Santiago, Chile. Fono 56-2-3548492. E mail: marcelaconcha@gmail.com

Dermopatía fibrosante nefrogénica:Reporte de dos casos

Marcela Concha R1, Cristián Vera K1, Aquiles Jara C2,Fernando Atabales Aa, Sergio González B3.

Nephrogenic fibrosing dermopathy.Report of two cases

Nephrogenic fibrosing dermopathy is a recent designation todescribe cutaneous findings in patients with renal disease who developed scleromyxedema-likeskin lesions with thickening and hardening of the skin. These skin lesions appear mainly afterhemodialysis or renal transplantation but their origin is still unknown. We report a 63 years oldmale on hemodialysis and 56 years old male on peritoneal dialysis, who developed a nephrogenicfibrosing dermopathy that was confirmed by pathology and immunohistochemistry withmonoclonal antibodies against CD34 (Rev Méd Chile 2007; 135: 640-6).(Key words: Hemodyalisis; Nephrogenic fibrosing dermopathy; Peritoneal dyalisis; Scleromyxedema)

Recibido el 20 de julio, 2006. Aceptado el 22 de agosto, 2006.1Departamento de Dermatología; 2Departamento de Nefrología; 3Departamento de Anato-mía Patológica, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago deChile.aInterno

La dermatopatía fibrosante nefrogénica (DFN)es la designación recientemente incorporada,

que se utiliza para describir los hallazgos cutáneosen pacientes con insuficiencia renal que presentanlesiones similares a escleromixedema con engro-samiento e induración de la piel no asociadas aparaproteinemia.

Reportada por primera vez en 1997 por Cowper etal, quienes en un comienzo la denominaron «Enfer-medad escleromixedematosa-símil de la hemodiáli-sis»1. Describieron 14 pacientes con insuficiencia renalde diferentes etiologías, con engrosamiento e indura-ción cutánea de las extremidades, asociado a hiper-

pigmentación y, en algunos casos pápulas y nódulossubcutáneos sin compromiso facial. Todos estospacientes habían recibido o estaban recibiendo he-modiálisis y 9 de los 14 pacientes llegaron altrasplante renal. En esta primera serie de pacientes,los rangos de edad variaban desde los 31 a los 74años, siendo más frecuente en el sexo masculino ypresentándose en todas las razas.

Los pacientes desarrollan la enfermedad enforma progresiva, en pocos días a semanas. Laslesiones típicas se describen como edema, erite-ma, seguidas de placas eritematosas de color café,pápulas y nódulos en las extremidades. En formaexcepcional se describen bulas y contractura delas articulaciones. Una de las características clíni-cas relevantes son prurito y dolor urente, asociadoa veces a un aumento de la temperatura local2.

Actualmente se han descrito más de 170 casosde esta patología en Norteamérica, Europa y

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Asia3-5. En contraste con la descripción original deun síndrome netamente cutáneo, informes recien-tes indican que puede existir compromiso sistémi-co6-8.

Presentamos dos casos de DFN en pacientescon insuficiencia renal en hemodiálisis actual yque representan los primeros casos comunicadosen Chile.

Caso 1. Paciente de sexo masculino de 63 añoscon antecedentes de nefrectomía derecha porhipernefroma, hipertensión arterial, un episodiode trombosis venosa profunda secundario a ruptu-ra del tendón de Aquiles. El paciente estaba enhemodiálisis desde 1 año antes a causa de unainsuficiencia renal secundaria a un episodio derabdomiólisis.

Al examen físico presentaba una placa erite-mato-violácea de 12 cm de diámetro en flancoizquierdo, asintomática, asociada a aumento detemperatura y eritema de ambas piernas. Dado elantecedente de inicio de gabapentina por unsíndrome de Sudeck (distrofia simpática refleja),se sospechó como probables una reacción medi-camentosa fija o una celulitis, solicitándose unabiopsia cutánea.

Caso 2. Hombre de 56 años con antecedentes deinsuficiencia renal crónica secundaria a hiperten-sión arterial, en hemodiálisis por 23 años, nefrec-tomía bilateral por carcinoma de células renales 1año antes y, al consultar, en diálisis peritoneal. Elpaciente consultó por placas induradas palmo-plantares sensibles al tacto, de un año de evolu-ción, que se erosionaron y presentaban dolorurente e impotencia funcional secundaria, conimposibilidad de empuñar y flectar las manos yrigidez de ambas rodillas y codos.

Al examen físico destacaban cambios esclero-dermiformes en manos, palmas y plantas asocia-das a infartos en pulpejos. Se realizó biopsiacutánea con sospecha de dermatopatía fibrosantenefrogénica.

Ambos estudios histológicos fueron compati-bles con dermatopatía fibrosante nefrogénica conacentuada fibrosis de la dermis, superficial yprofunda, constituida por bandas gruesas decolágeno, desordenadas, con depósitos de mucinaintersticial, leve infiltrado linfocitario perivascular,superficial y profundo, y numerosas células fusa-

das intersticiales, difusamente distribuidas. No seencontró vasculitis ni granulomas. El estudioinmunohistoquímico con anticuerpos monoclona-les para CD34 mostró reacción positiva en lascélulas fusadas entre los haces de colágeno. Serealizó también tinción de fibras elásticas mostran-do reacción positiva.

DISCUSIÓN

Los casos descritos representan los primeros casosde dermopatía fibrosante nefrogénica descritos ennuestro país. La forma de presentación clínica escaracterística y los hallazgos histopatológicos sondiagnósticos.

La DFN descrita inicialmente por Cowper ycolaboradores, se presenta en pacientes con ciertogrado de insuficiencia renal y mayoritariamente enpacientes con enfermedad renal terminal en hemoo peritoneodiálisis1. Se caracteriza por la apariciónde edema y eritema de la piel que progresa aengrosamiento e induración, formando placaseritematosas o de color café, asociadas, a veces, apápulas, nódulos o bulas. Las lesiones son por logeneral bilaterales y simétricas, presentándosepredominantemente en extremidades, ya sea entrelas rodillas y la mitad del muslo, o entre lasmuñecas y la mitad de los brazos. En formaocasional compromete las manos, los pies y eltronco9. A diferencia de lo que ocurre con elescleromixedema, éste respeta la cara y el cue-llo10.

Las placas son firmes, con un borde irregulardistintivo y con proyecciones ameboideas digiti-formes y con islas de piel sana (Figura 1)10. Elengrosamiento y la tensión secundaria puedenprovocar rigidez, comprometiendo la flexión yextensión de las articulaciones (Figura 2) con laconsecuente invalidez a la deambulación.

Los principales síntomas son prurito y dolorurente, mientras que la fiebre, las mialgias o laartritis no se presentan con regularidad11.

El diagnóstico se sospecha en forma clínica,pero su confirmación es mediante el estudiohistopatológico. En la biopsia se observa unengrosamiento de las bandas colágenas en ladermis reticular (Figura 3), aumento de las fibraselásticas, presencia de abundantes fibroblastos enforma difusa, fibrosis subcutánea y de la dermis,

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Figura 2. Imposibilidad de flexo-extensión de lasarticulaciones.

Figura 1. Placa de borde irregular y proyeccionesameboideas digitiformes.

engrosamiento de tabiques y fascias subcutáneascon extensión a músculos esqueléticos, depósitosde mucina en la dermis y depósitos de calcioentre las bandas de colágeno, sin calcificación delos vasos12. Otros hallazgos son la atrofia demiofibras, y la presencia de células estrelladas enla dermis, fascias y músculo con inmunohistoquí-mica positiva para CD34 y procolágeno I, asícomo para el factor XIIIa, y CD68 positivo encélulas mono y multinucleadas2,3,11.

La descripción original de Cowper et al,describía sólo lesiones locales, en la actualidadexisten reportes de DFN con compromiso sistémi-

co6,8,12, que describen fibrosis extensa y calcifica-ción de diafragma, psoas, túbulos renales y retetestis.

Si bien no existen hallazgos de laboratorioscaracterísticos, la mayoría de las series de casoscoinciden con la ausencia de eosinofilia periféricay de paraproteinemia pesquisable a la electrofore-sis de proteínas4,10. Se describen pruebas tiroideasnormales, anticuerpos antinucleares positivospero sin síntomas ni signos de lupus eritematososistémico. Recientemente, existen algunos repor-tes con presencia de anticuerpos anticardiolipinaso antifosfolípidos positivos10.

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Epidemiología actual. No existe predisposición ra-cial, reportándose casos en pacientes asiáticos,afroamericanos, hispanos y anglosajones. Si bien losprimeros reportes por Cowper informaban mayorprevalencia de la enfermedad en pacientes de sexomasculino, actualmente registros internacionales no-tifican la enfermedad en ambos sexos en una razónde 1:1. La enfermedad ha sido descrita en pacientesadultos y pediátricos, con un rango de edad de 8-87años y una edad promedio de 46,4 años13,14.

Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencialmás frecuente es el escleromixedema10, una va-riante del liquen mixedematoso, caracterizada porla presencia de placas y pápulas induradas queclínicamente son similares a la DFN, pero que adiferencia de ésta, compromete la cara y áreacervical, siendo el compromiso de manos y piespoco frecuente. Los bordes de las placas nopresentan bordes tan netos, ni proyecciones ame-boideas. Presentan además paraproteinemia posi-tiva a cadenas livianas. El compromiso sistémicoes común, comprometiendo el sistema cardíaco,gastrointestinal y neurológico. A la histología ladiferencia principal con la DFN es la presencia decélulas inflamatorias y plasmáticas15.

La escleroderma se presenta con esclerosis,tensión e induración de la piel. El fenómeno de

Raynaud y el compromiso sistémico se manifies-tan en forma habitual, a diferencia de la DFN.Típicamente presenta anticuerpos antinucleares,anticentrómeros y anti-Scl-70 positivos15. A lahistología destaca una disminución de las célulasa nivel de la dermis, e inflamación perivascular. Lamorfea, una variante localizada de la escleroder-ma, se presenta con placas induradas en el troncoy no se asocia a síntomas sistémicos. A lahistología destaca una infiltración linfocitaria in-tersticial y perivascular.

La fasceítis eosinofílica se presenta con dolor,edema, eritema e induración de las extremidadesdespués de un episodio de esfuerzo moderado. Elcompromiso de tronco o sistémico es habitual.Destacan las contracturas musculares y el compromi-so de las fascias. La esclerodermia es un estadio finalde la enfermedad. Al laboratorio destaca la eosinofi-lia periférica, el aumento de la VHS, y la hipergama-globulinemia. Histológicamente se caracteriza porpresentar inflamación de la fascia, edema, esclerosise infiltrado inflamatorio con linfocitos, histiocitos,células plasmáticas, y eosinófilos. A diferencia de laDFN, en la fasceítis eosinofílica el depósito demucina no es tan marcado, y el infiltrado inflamato-rio es polimorfo15,16.

El síndrome eosinofilia mialgia se describió enEstados Unidos de Norteamérica en 1989, en

Figura 3. Engrosamiento de las bandas colágenas en la dermis reticular aumento de las fibras elásticas,presencia de abundantes fibroblastos en forma difusa.

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pacientes que tomaron triptófano contaminadopara el insomnio17,18. Se presenta en forma agudacon mialgia intensa, eosinofilia, urticaria, disnea, ysíntomas sistémicos. La mitad de los pacientesdesarrollan lesiones esclerodermiformes. La biop-sia cutánea se caracteriza por presentar bandas decolágeno gruesas, y a diferencia de la DFN, eldepósito de mucina no ocurre entre las bandas decolágenos, sino más bien en lagunas y el infiltradoinflamatorio es perivascular y compuesto porlinfocitos, células plasmáticas, macrófagos y eosi-nófilos.

La ingestión tóxica de aceite o el síndrometóxico de aceite, fue una epidemia que ocurrió enEspaña en 1981 por la ingestión de aceitesadulterados, casos nuevos no existen reporta-dos16.

ETIOLOGÍA

La causa de la DFN es desconocida y parece sermultifactorial. El hecho que la enfermedad se hayapresentado en pacientes no sometidos a diálisis oa trasplante renal, sugiere que la DFN es más bienuna patología asociada a insuficiencia renal sinimportar la causa desencadenante de ésta10, sinembargo, el aumento de casos en los últimos añossugiere que podrían existir factores exógenosasociados (cambios recientes de medicación, téc-nicas quirúrgicas o de equipos).

Estudios inmunohistoquímicos revelan que elcomponente principal de las lesiones de la DFN,son células fusadas CD34 y procolágeno positivas,que corresponden inmunofenotípicamente a fibro-citos circulantes que se reubicarían en la dermis11.De acuerdo a esta teoría, la DFN correspondería auna enfermedad con reclutamiento, activación yproliferación aberrante de fibrocitos19. Por estarazón, en la actualidad, algunos autores proponenel uso de fibrosis nefrogénica sistémica para referir-se a la DFN20.

Los inhibidores de la calcineurina han sidoimplicados en la iniciación de la fibrosis de lostejidos, dado su capacidad de inducir altos nivelesde una citoquina profibrótica, el TGFß1 (transfor-ming growth factor ß1)21,22.

Algunos autores relacionan la falta de uso deinhibidores de enzima de conversión de la angio-tensina (IECA) con la aparición de la enferme-

dad22. Estas observaciones se basan en el hechode que los IECA han demostrado tener un efectoprotector en contra de la fibrosis en distintosmodelos y a que muchos de los pacientes quepresentaban DFN no utilizaban IECA, a pesar deque la mayoría de los pacientes en insuficienciarenal lo hacía. Se cree que el efecto de laangiotensina II estaría mediado por su transforma-ción en el TGFß1, interleukina 1 y otros mediado-res, favoreciendo así la proliferación fibroblástica.Reportes recientes avalan esta hipótesis, correla-cionando los bajos niveles del TGFß1 después dela plasmaféresis con la mejoría clínica en 2pacientes23, sin embargo, aún existe controversiaal respecto.

Estudios epidemiológicos en algunas seriesencontraron a la cirugía vascular, la trombosis ylos tumores vasculares como eventos precursoresde esta enfermedad11. Un factor común denomi-nador de todas estas comorbilidades, es el uso deagentes para angiografía, lo que ha permitido quealgunos grupos de estudios investiguen a losmedios de contraste radiográficos como factoresgatillantes de la DFN. Se cree que el depósitoperiférico de medios de contrastes podrían ser unblanco para los fibrocitos circulantes24. Incluso,grupos austríacos han detectado que el gadoli-niuo, un medio de contraste para la angiorreso-nancia, ha sido utilizado en todos los pacientescon DFN de su grupo de estudio. Sin embargo,vieron que pacientes en insuficiencia renal que nopresentaron DFN y que sí fueron expuestos algadoliniuo, tenían en común no haber estadoacidóticos en el momento de la exposición, lo queha llevado a suponer la necesidad de un estadobasal acidótico, más la exposición al medio decontraste para el desarrollo de la enfermedad25.

El curso de esta enfermedad es incierto y no secorrelaciona con la evolución de la enfermedadrenal ni con la duración de la insuficiencia renal,ocurriendo tanto al principio como años después dediagnosticada la insuficiencia renal. Se ha descrito elantecedente de anasarca o edema cutáneo previo alinicio de la aparición de lesiones10.

TRATAMIENTO

Las diferentes publicaciones indican que no existeuna terapia efectiva probada, y que el pronóstico

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depende de la extensión, severidad y rapidez delcompromiso cutáneo y sistémico4. Hasta 28% delos enfermos mueren, 28% no mejoran y 20%tienen una mejoría parcial. Sólo un porcentajeescaso de los pacientes mejoran luego de que lafunción renal mejora y cesa la diálisis2,11,12,27-31.

La terapia física juega un rol preponderante enla recuperación de la movilidad y en la preven-ción de morbilidad a largo plazo.

La plasmaféresis ha sido el tratamiento másutilizado, sin embargo, sus resultados son controver-siales. Es importante hacer notar que aquellospacientes que tuvieron una mejoría moderada oimportante, son pacientes que discontinuaron ladiálisis, dado que su función renal había mejora-do10,21,23. En algunos pacientes, el uso de interferóno de inmunoglobulinas endovenosas ha mostradoser parcialmente efectivo, sin embargo, en la mayo-ría de los casos los efectos son sólo momentá-neos21,32. Los resultados con la fotoféresisextracorpórea son controversiales6,27,30,32, al igualque otros tratamientos como corticoesteroides (tópi-cos o sistémicos), ciclosporina, metotrexato6,21,29,31,calcipotrienos, ciclofosfamida, talidomida, tacroli-

mus, micofenolato, clorambucil, retinoides orales,psoralenos y radiación ultravioleta.

PRONÓSTICO

La dermatopatía fibrosante nefrogénica es undiagnóstico poco frecuente, cuya historia naturalse desconoce. Algunos pacientes obtienen unamejoría gradual de su movilidad cutánea y articu-lar, con el tiempo. No se ha reportado una mejoríatotal de la enfermedad en pacientes que persistenen insuficiencia renal.

Muchos de los pacientes con DFN han muertopor las complicaciones de su insuficiencia renal opor la cirugía de trasplante. Un paciente quediscontinuó la diálisis tuvo un compromiso sisté-mico de la enfermedad con fibrosis del diafragmasecundaria8.

Aun cuando la DFN no ha sido señalada comouna causa de muerte, la inmovilidad provocadapor esta enfermedad, lleva a caídas y fracturas quellevan a un aumento de morbilidad y mortalidadsecundaria.

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