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DESARROLLO DE FÁRMACOS NEUROPROTECTORES PARA EL TRATAMIENTO DEL INFARTO
CEREBRAL
Dr. Camilo Ríos
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía/UAM/PSICOFARMA S.A. de C.V. MEXICO.
Infarto cerebralInfarto cerebral
Afecta a 750,000 personas, sólo en USA170,000 muertes por infarto cerebral (Bogousslavsky, 2003). Los costos por persona con infarto cerebral se han estimado en US$ 60,000 a US$ 80,000.No se han encontrado fármacos neuroprotectoresclínicamente eficaces para el infarto cerebral.
Mecanismos de daño por la Mecanismos de daño por la isquemia asociada al infartoisquemia asociada al infarto
Estudios clínicos con Estudios clínicos con neuroprotectoresneuroprotectores: sulfato de : sulfato de MgMg
Estudios clínicos con Estudios clínicos con neuroprotectoresneuroprotectores: Sulfato de : Sulfato de MgMg
DAPSONA como DAPSONA como neuroprotectorneuroprotector
Quimioterapia contra Pneumocystis Carinii (Leoung,1986)Tiene actividad anti-inflamatoria por inhibición de la mieloperoxidasa (Zhu, Stiller, 2002)Efecto anti-convulsivo en ratas (Altagracia, et al.,1994).Efecto neuroprotector contra la muerte neuronal inducida por agonistas de aminoácidos excitadores (anti-excitotóxico) (Santamaría, et al., 1997, Rodríguez, 1999).
DAPSONA como DAPSONA como neuroprotectorneuroprotector en infarto en infarto
cerebral agudocerebral agudo
Estudio experimental del efecto neuroprotector de DAPSONA en un modelo de oclusión de la arteria cerebral media (Ríos, et al., 2004).
Modelo de oclusión de la arteria Modelo de oclusión de la arteria cerebral media en la ratacerebral media en la rata
HistologíaHistología
Corte coronal del cerebro de una rata control (izquierda), tratada con DAPSONA (derecha), 15 min después de la oclusión permanente de la arteria cerebral media, como modelo de infarto cerebral. Hematoxilina-eosina.
EFECTO NEUROPROTECTOR DE DAPSONA SOBRE LA ISQUEMIA EXPERIMENTAL
0
10
20
30
C D 9.375 D 12.5
% d
e vo
lum
enis
quém
ico
* *
P<0.01, Prueba de Mann-Whitney
DAPSONA como DAPSONA como neuroprotectorneuroprotector
Estudio comparativo, doble ciego, aleatorizado, en pacientes con infarto cerebral agudo, artero trombótico, cualquier etiología.Aleatorización del tratamiento con una secuencia de números aleatorios generados con calculadora de bolsillo.Placebo: suspensión antiácida, sabor mentaDAPSONA: suspensión de DAPSONA (mg) con sacarosa al 40%, adicionada con esencia de menta
Criterios de inclusiónCriterios de inclusión
Pacientes con infarto vascular isquémico del territorio de la arteria cerebral media, mayores de 18 años, cualquier género.Pacientes ingresados al estudio dentro de las primeras doce horas del evento.Pacientes con estudios de imagen por TAC o RMN al ingreso.Pacientes con escala NIH de ingreso mayor a 4.
Criterios de exclusiónCriterios de exclusión
Pacientes con enfermedades graves concurrentes.Pacientes con infarto cerebral grave previo.
DAPSONA como DAPSONA como neuroprotectorneuroprotector
Parámetros clínicos evaluados:Escalas NIH , Rankin, índice de Barthel(ingreso, 2, 6 y 60 días después del evento)Estudios de laboratorio y gabinete al ingreso: TAC,
glucosa, colesterol, tensión arterial, etc.
Variable independiente: (15) Pacientes del grupo placebo (C) , (15) pacientes tratados con DAPSONA (D)
MEJORÍA CLÍNICA DE LOS PACIENTES A DIFERENTES TIEMPOS DESPUÉS DEL EVENTO ISQUÉMICO
0
10
20
C D C D C D C D
0 2 6 60
Esc
ala
NIH *
** **
Tiempo
Análisis de los resultadosAnálisis de los resultados
Tests of Between-Subjects Effects
Measure: MEASURE_1Transformed Variable: Average
200.428 1 200.428 11.215 .0032007.338 1 2007.338 112.319 .000
116.937 1 116.937 6.543 .019128.344 1 128.344 7.181 .014357.436 20 17.872
SourceInterceptNIHTIMEMEDTXError
Type III Sumof Squares df Mean Square F Sig.
Análisis de los resultados. Tiempo de Análisis de los resultados. Tiempo de administración contra NIH0administración contra NIH0--NIH60. Grupo NIH60. Grupo
tratado con DAPSONAtratado con DAPSONALinear Regression
200.0 300.0 400.0 500.0 600.0 700.0
hrs evol hasta medicamento
5.00
10.00
15.00di
fere
n
diferen = 13.36 + -0.01 * timemedR-Square = 0.32
Análisis de los resultados. Tiempo de Análisis de los resultados. Tiempo de administración contra NIH0administración contra NIH0--NIH60. Grupo NIH60. Grupo
tratado con placebotratado con placeboLinear Regression
200.0 300.0 400.0 500.0 600.0 700.0
hrs evol hasta medicamento
5.00
10.00
15.00di
fere
n
diferen = 3.90 + 0.00 * timemedR-Square = 0.03
Análisis de resultadosAnálisis de resultados
Rankin a los 60 días:DDS= 2.1+/-0.9 Control= 3.3+/-0.9 p= 0.004Regresión logística, escala Rankin con 2 como pto. de corte:RM= 0.102 IC95% (0.013-0.82). Índice de Barthel: p=0.045
Formas farmacéuticas solubles de Formas farmacéuticas solubles de DapsonaDapsona
Forma oral solubleForma inyectable intravenosa
Farmacocinética en ratasEfecto neuroprotector en el modelo
Perfiles Concentración-Tiempo (Solución oral)
-1.02.03.04.05.06.07.08.0
0 5 10 15 20
Tiempo (horas)
Con
cent
raci
ón D
DS
(µg/
mL
)
Perfil Concentración promedio-Tiempo (Solución oral)
-
1.0
2.0
3.0
4.0
0 5 10 15 20
Tiempo (horas)
Con
cent
raci
ón D
DS
(µ
g/m
L)
Perfiles Concentración-Tiempo (Suspensión)
0.0
1.02.0
3.0
4.05.0
6.0
0 5 10 15 20
Tiempo (horas)
Con
cent
raci
ón D
DS
(µg/
mL
)
Perfil Concentración promedio-Tiempo (Suspensión oral)
-0.51.01.52.02.53.03.5
0 5 10 15 20
Tiempo (horas)
Con
cent
raci
ón D
DS
(µg/
mL
)
Perfiles Concentración-Tiempo (solución IV)
-2.04.06.08.0
10.012.014.0
0 5 10 15 20
Tiempo (horas)
Con
cent
raci
ón D
DS
(µg/
mL
)
Perfil Concentración Promedio-Tiempo (Solución IV)
-
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
0 5 10 15 20
Tiempo (horas)
Con
cent
raci
ón D
DS
(µg/
mL
)
Situación actual del Situación actual del proyectoproyecto
Se tiene el registro de la patente y el examen PCT aprobado. Inicia la fase nacional.
Se ha licenciado la patente a una empresa 100 % Mexicana: PSICOFARMA , QUE HA INVERTIDO CERCA DE 300,000 USC.
Se cuenta con formulaciones farmacéuticas solubles de dapsona.
PerspectivasPerspectivasRealizar nuevo estudio clínico con mayor tamaño de muestra (n= 600). Se cuenta con financiamiento de AVANCE para la fase nacional.Profundizar en los mecanismos de acción en modelos experimentales (financiamiento CONACYT básico).Desarrollar derivados de DDS con mayor actividad.