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Otoño 2011Volumen 4 | Número 135

2011 AÑO DE LA INVESTIGACIÓN EN EL ALZHEIMER

Fisiología VegetalGranos de polen

PremiosNobel de Medicina y

Fisiología 2011

ComplejidadRedes neuronales

Micrografía de una sección de hipocampo de un paciente con Alzheimer (Véase la sección “La imagen comentada” para más información)

Imagen obtenida en el laboratorio de Antonia Gutiérrez

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Oncología BiomolecularLos signos distintivos del cáncer

Vol.4 | Nº 135

Director:Salvador [email protected]ía Celular -Neurobiología

Co-Editores:José María Pérez [email protected]ía del desarrollo y cardiovascularMiguel Ángel Medina [email protected]ía Molecular y de Sistemas-Biofísica-Bioquímica

Comité editorial:Alberto Martí[email protected]ón AmbientalE. Profesional para el EmpleoAlejandro Pérez Garcí[email protected]ía, Interacción planta-patógenoAlicia [email protected]íaEnfermedades neurodegenerativasAna [email protected]ética-Virología, Patogénesis viralesAntonio Dié[email protected]ía de la Ciencia

Enrique Moreno [email protected]ía- Limnología

Enrique [email protected]ética- GenómicaFélix López [email protected]ía-Fotobiología, Cambio climáticoFernando Ojeda Barceló[email protected]ón AmbientalEducacion SecundariaEmpleo de T.I.C. en docenciaFrancisco Cá[email protected]ía Molecular Vegetal, Bioquímica y Biología MolecularJesús [email protected]íaBiodiversidad animalJosé Carlos Dá[email protected]ía Celular -NeurobiologíaJuan Antonio Pérez [email protected]ía

Juan Carlos [email protected]ímica-Biología Molecular, Energética de procesos biológicosJuan Carlos [email protected]íaEducación Secundaria

Margarita Pérez Martí[email protected]ía AnimalNeurogénesisMaría del Carmen [email protected]ía de aguasPatología vírica de pecesMaría Jesús García Sá[email protected]ía VegetalNutrición mineralMaría Jesús Perlé[email protected]ía, Riesgos medioambientalesM. Gonzalo [email protected]ímica-Biología Molecular y BioinformáticaRaquel [email protected]!siologíaBiorremediaciónTrinidad Carrió[email protected] de la SaludE-Salud

Diseño:Raúl Montañez Martínez ([email protected])

Coordinador de la edición electrónica

(www.encuentros.uma.es):Ramón Muñoz-Chápuli

Correspondencia a:Miguel Ángel Medina Torres

Departamento de Biología Molecular y BioquímicaFacultad de Ciencias

Universidad de Málaga29071 Málaga

Editado con la !nanciación del Vicerrectorado de Investigación de la Universidad de Málaga

Depósito Legal: MA-1.133/94ISSN: 1134-8496

Imprenta: Imagraf

ÍndiceEditorial 43

La imagen comentadaForos de la Ciencia

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Hablando del sexo en plantas, ¡vamos al grano!

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2011 Año de la Investigación en Alzheimer 47

Biología del Cáncer. Los signos distintivos del cáncer

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Redes neuronales como sistemas complejos adaptativos

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Premio Nobel de Medicina y Fisiología 2011 55

El equipo editorial de esta publicación no se hace responsable de las opiniones vertidas por los autores colaboradores.

mailto:[email protected]




















































http://www.encuentros.uma.es


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Encuentros en la Biología no quiere dejar que pase el año 2 0 1 1 s i n c e l e b r a r a d e c u a d a m e n t e e l A ñ o Internacional de la Investigación e n A l z h e i m e r. Y l o h a c e dedicándole la imagen de portada, la sección La imagen c o m e n t a d a y u n a r t í c u l o aportado por la Dra. Antonia Gutiérrez, una de las más d e s t a c a d a s e s p e c i a l i s t a s españolas en Alzheimer. La trascendencia del tema es innegable, como resaltan estas e s t r e m e c e d o r a s c i f r a s : actualmente hay más de 35 millones de personas en el

2011. Como también es ya una tradición en Encuentros en la B i o l o g í a , e l l e c t o r p o d r á encontrar un comentario sobre el Premio Nobel de Medicina y Fisiología dentro de su sección Los Premios.

Completan este número dos artículos, dedicados al polen y a las redes neuronales.Los co-editores

mundo afectadas por el mal y se prevé que ese número ascienda a los 115 millones en 2050.

Otro tema biomédico de enorme repercusión es el cáncer. En la presente edición de Encuentros en la Biología se g l o s a n d o s r e v i s i o n e s particularmente relevantes que tratan de sistematizar las c a r a c t e r í s t i c a s b i o l ó g i c a s comunes (los llamados “sellos d i s t i n t i v o s ” ) d e l a s enfermedades neoplásicas malignas.

El pasado mes de Octubre, como ya es tradición, se hicieron públicos los Premios Nobel de

EDITORIAL

Placas seniles (asteríscos) rodeadas de astrocitos reactivos (!echas) en el hipocampo de un paciente con Alzheimer en estadio avanzado (VI). Inmunohistoquímica doble para beta-amiloide (4G8) y astrocitos (GFAP). Contratinción con violeta de cresilo. Imagen obtenida en el laboratorio de Antonia Gutiérrez.

LA IMAGEN (DE PORTADA) COMENTADA

Antonia GutiérrezCatedrática de Biología Celular, Universidad de Má[email protected]

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Foros de la ciencia

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Instrucciones para los autoresLa revista Encuentros en la Biología es una publicación que pretende difundir, de forma amena y accesible, las úl9mas novedades cien:ficas que puedan interesar tanto a estudiantes como a profesores de todas las áreas de la biología. Además de la versión impresa, la revista también se puede consultar en línea en hCp://www.encuentros.uma.es/. Cualquier persona puede publicar en ella siempre que cumpla las siguientes normas a la hora de elaborar sus originales:

Todos los manuscritos deberán ser inéditos o contarán con la autorización expresa del organismo que posea los derechos de reproducción. Además, deben tener alguna relación con el obje9vo de la revista —los que simplemente reflejen opiniones se rechazarán directamente—.El formato del documento puede ser RTF, SXW/ODT (OpenOffice) o DOC (MicrosoZ Word). Debido a las restricciones de espacio, la extensión de los mismos no debe superar las 1600 palabras; en caso contrario, el editor se reserva el derecho de dividirlo en varias partes que aparecerán en números dis9ntos.Cada contribución constará de un :tulo, autor o autores, y su filiación (situación académica; ins9tución u organismo de afiliación; dirección postal completa; correo electrónico; teléfono). Para diferenciar la afiliación de diferentes autores u9lice símbolos (*, #, ¶, †, ‡) después del nombre de cada autor. Los nombres de las proteínas se escribirán en mayúsculas y redondilla (ABC o Abc). Los de los genes y las especies aparecerán en cursiva (ABC, Homo sapiens). También se pondrán en cursiva aquellos términos que se citen en un idioma que no sea el castellano.En esta nueva etapa, contemplamos aceptar que aquellos autores que no tengan el castellano como lengua materna puedan remi9r sus manuscritos en inglés. Una vez aceptado, un resumen del mismo en castellano sería elaborado por el propio equipo editorial. Las tablas, figuras, dibujos y demás elementos gráficos, en blanco y negro puros, escalas de grises o color, deberán adjuntarse en ficheros independientes. Las figuras, las fórmulas y las tablas deberán enviarse en formatos TIFF, GIF o JPG, a una resolución de 300 dpi y al menos 8 bits de profundidad.Cuando sean necesarias, las referencias bibliográficas (cuatro a lo sumo) se citarán numeradas por orden de aparición entre paréntesis dentro del propio texto. Al final del mismo, se incluirá la sección de Bibliograma de acuerdo con el es9lo del siguiente ejemplo:Einstein Z, Zwestein D, DReistein V, Vierstein F, St. Pierre E. Sap9al integra9on in the temporal cortex. Res Proc Neurophsiol Fana9c Soc 1: 45-‐52, 1974.En caso de citar un libro, tras el :tulo deben indicarse la editorial, la ciudad de edición y el año.Si el texto principal no incluye referencias bibliográficas, se ruega a los autores que aporten 3-‐4 referencias generales "para saber más" o "para más información".Aquellos que quieran contribuir a la sección La imagen comentada deberán remi9r una imagen original en formato electrónico con una resolución mínima de 300 dpi y, en documento aparte, un breve comentario (de no más de 300 palabras) de la misma. Dicho comentario describirá la imagen, destacará la información relevante que aporta y/o especificará lso procedimientos técnicos por los que se consiguió.Los co-‐editores considerarán cualesquiera otras contribuciones para las diferentes secciones de la revista.Envío de contribuciones: el original se enviará por correo electrónico a los co-‐editores ([email protected], [email protected]) o a cualquier otro miembro del comité editorial que consideren más amn al contenido de su contribución. Aunque lo desaconsejamos, también se pueden enviar por correo ordinario (Miguel Ángel Medina, Departamento de Biología Molecular y Bioquímica, Universidad de Málaga, 29071 Málaga, España) acompañados de un CD. No se devolverá ningún original a los autores.

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S E D O C -C a f é c o n Ciencia: El lunes 7 de Noviembre la Universidad de Málaga inicia sus jornadas de “Café con Ciencia” en el m a r c o d e l a

S e m a n a d e l a Ciencia 2011. Esta iniciat iva pretende divulgar entre estudiantes de enseñanza secundaria de la provincia la investigación que se realiza en los laboratorios de n u e s t r a U n i v e r s i d a d . D i c h a divulgación se lleva a cabo a través de un formato distendido en el que 10-15 alumnos conversarán con un investigador, sentados alrededor de una mesa y con un buen desayuno, acerca de su trabajo, a!ciones y percepción de la Ciencia actual. La actividad se extenderá desde las

mañanas a las tardes, abriendo los diálogos y foros de discusión a cualquier ciudadano que desee participar en los “cafés virtuales” vesper tinos (esta fase de la actividad se desarrollará en los centros Guadalinfo).

El “Café con Ciencia” optimiza el intercambio de ideas y favorece la resolución de preguntas que muchas veces no se formulan en e v e n t o s m á s f o r m a l e s , normalmente basados en el formato “conferencia” o en general “ponente-asistente”. Esta actividad, coordinada y promovida por el Servicio de Documentación y Divulgación Cientí!ca de la UMA (SEDOC), ha sido parcialmente ! n a n c i a d a p o r l a J u n t a d e Andalucía, el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT) y la Fundación Andaluza p a r a l a D i v u l g a c i ó n d e l a

Innovación y el Conocimiento (Fundación Descubre) y apoyada p o r l a s i n s t i t u c i o n e s d e investigación y divulgación más relevantes de Andalucía.

NOTA DE LOS EDITORES: Justo es señalar que una iniciativa similar (en este caso, destinada al público en general), denominada Ciencia con chocolate, está siendo desarrollada con notable éxito desde hace meses por la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular. En la fecha de cierre de esta edición, la más próxima convocatoria está prevista para el 15 de noviembre (en Chocolatería VALOR, calle Ibiza 33, Madrid), la ponente invitada será la Dra. Ester Lázaro, del Centro de Astrobiología CSIC-INTA y el tema escogido será “Virus emergentes. Una nueva amenaza en un mundo globalizado y cambiante”.

José María Pérez Pomares [email protected]

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HABLANDO DE SEXO EN PLANTAS: ¡VAMOS AL GRANO!

En las plantas, el desarrollo y la reproducción sexual son pasos clave para la obtención de la gene-ración siguiente y para que tenga lugar la recombi-nación genética resultante del proceso meiótico. Además, no hay que olvidar que en muchos casos la producción de muchas especies de interés agrícola explota el resultado parcial o !nal del proceso repro-ductivo, ya que con frecuencia se recolectan las "o-res, el fruto completo o la semilla. Las plantas supe-riores han ido evolucionando hacia la generación de fases gametofíticas (haploides) cada vez más reduci-das, que incluyen el saco embrionario y el grano de polen como expresión de los gameto!tos femenino y masculino respectivamente. La comprensión de la !siología del grano de polen es una de las cuestiones más apasionantes de la biología reproductiva. ¡Pare-ce imposible que esa estructura diminuta —en el caso del olivo un miligramo de polen contiene unos 100.000 granos—, y que está formada únicamente por dos o tres células, sea capaz de completar tantas funciones!

En primer lugar, el grano de polen es una forma de resistencia y de dispersión porque actúa básica-mente como un protector biológico de los núcleos espermáticos que contiene y que constituyen el ma-terial genético que intervendrá en la fertilización. Está recubierto por una pared celular muy especiali-zada (la exina), formada por uno de los polímeros biológicos más resistentes que existen, llamado «es-poropolenina». La diversidad de formas, tamaños y estructuras del polen entre los diversos taxones res-ponde a cuestiones eminentemente adaptativas, y tiene como objeto mantener con vida y transportar a estas células desde la dehiscencia o apertura de la antera donde se forma, hasta llegar a un estigma receptor. En las condiciones adecuadas, el grano de polen, que generalmente tiene un contenido mínimo de agua, se hidratará y germinará para producir un tubo polínico que invadirá los tejidos del estigma, penetrará el estilo y !nalmente depositará los nú-cleos espermáticos en el saco embrionario, donde tendrá lugar la doble fertilización característica de las plantas superiores que genera el cigoto y el endos-permo.

En algunas especies, este tubo llega a alargarse incluso varios centímetros, lo que supone más de 200 veces el diámetro del grano de polen: todo un prodi-gio metabólico. Y eso no ocurre con todas… Como nos dice una colega del ámbito (la profesora María Herrero del Instituto Aula Dei del CSIC en Zaragoza) en términos seguramente más elegantes, hay una especie de "irteo o cortejo amoroso entre el grano de polen y el estigma de forma previa a la fertiliza-ción que les permite reconocerse e intercambiar se-ñales químicas e incluso nutrientes. En muchos casos

estos mecanismos están destinados a promover el intercambio genético y a impedir la autofecundación, y se denominan mecanismos de autoincompatibili-dad.

El pequeño tamaño del grano de polen y el ele-vado grado de “intimidad” que supone la fecunda-ción, restringida al saco embrionario, hace que los estudios sobre biología de la reproducción de las plantas hayan estado siempre muy ligados al uso de diversas técnicas de microscopía. Existen, por ejem-plo, métodos especí!cos para determinar la viabili-dad de los granos de polen y la integridad de su membrana mediante el uso de moléculas "uorescen-tes que se acaban observando en microscopios de "uorescencia. Los microscopios electrónicos de ba-rrido y de transmisión son herramientas habituales en los estudios palinológicos (se denomina Palinolo-gía a la disciplina que estudia el polen en sus diversos aspectos). En estos días en los que la secuenciación de un genoma ya no es un sueño lejano, y en los que la genómica, proteómica, metabolómica y otras nu-merosas «ómicas» nos proveen de poderosas herra-mientas para el análisis del funcionamiento de los organismos, la biología del polen no escapa a esta tendencia. Estamos empezando a descifrar los pro-ductos génicos y los mecanismos que regulan los procesos reproductivos de las plantas, y los genes que los codi!can. Así, por ejemplo se han elaborado varios atlas de expresión génica de los tejidos repro-ductivos en el arroz y en Arabidopsis. En el grupo de investigación del que formo parte también estamos haciendo una modesta contribución a este conoci-miento en el caso del olivo. Se estima que en los meiocitos masculinos de Arabidopsis se expresan alrededor de 20.000 genes. En el caso del polen ya maduro, los autores parecen coincidir en el hecho de que se expresan bastantes menos genes, de forma que sólo aparecen transcritos esencialmente relacio-nados con germinación, crecimiento celular rápido y señalización celular. Curiosamente, muchos de ellos son genes especí!cos de tejidos y estadios reproduc-tivos que no se expresan en la contrapartida vegeta-tiva, o corresponden a variantes o isoformas enzimá-ticas presentes exclusivamente en el polen.

No quiero dejar de mencionar uno de los aspec-tos «indeseables» del polen, que consiste en que algunos de ellos tienen un carácter fuertemente alergénico para los humanos. Nuestro grupo trabaja tratando de aislar y caracterizar los alérgenos del polen del olivo. Se trata de proteínas sin relación estructural aparente entre sí, pero que tienen algu-nos rasgos en común, como su elevada solubilidad (capacidad de liberación al medio), su punto isoeléc-trico ligeramente ácido y, tal como estamos compro-bando recientemente, su elevado polimor!smo con

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Juan de Dios Alché RamírezInvestigador Científico del CSIC. Grupo de Biología Reproductiva de Plantas. Departamento de

Bioquímica, Biología Celular y Molecular de Plantas. Estación Experimental del Zaidín. Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Profesor Albareda 1, 18008 Granada.

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numerosas variantes moleculares. Todas ellas corres-ponden a productos génicos con funciones biológicas clave en el grano de polen, y que incluyen desde en-zimas (ej. superóxido dismutasa) a proteínas de unión a Ca2+, proteínas de transferencia de lípidos, pro!li-nas etc. Se deduce por tanto que su mala relación con el sistema inmunitario humano no es una cuestión diríamos premeditada o funcional, sino una alteración de éste que cree que estas importantes proteínas suponen un daño en potencia.

El grano de polen es además una herramienta biotecnológica de primer orden. Como ejemplos, caben citar que la selección y almacenamiento de polen, el forzado de la polinización en diversos culti-vos, el aislamiento de núcleos espermáticos del polen para fertilización in vitro, la inducción de esterilidad masculina etc. son métodos cada vez más empleados en la biotecnología vegetal. Finalmente, el grano de polen constituye en muchos casos el material inicial para la generación de plantas haploides, de gran uti-lidad en los programas de mejora en diversas espe-cies. El polen puede ser además un vector a tener en cuenta en cuanto a la movilización o transferencia de genes para generar plantas transgénicas, por lo que existen diversas estrategias biotecnológicas para ase-gurar su contención y control.

Como curiosidad, los granos de polen mantienen su estructura externa incluso en condiciones extre-mas. Esta particularidad, unida a su morfología carac-terística y única para cada especie (e incluso varie-

dad), hace que sean utilizados en metodos analíticos propios de disciplinas más alejadas de la biología, como son la geología (se utilizan para datar estratos geológicos) o las técnicas forenses (pueden usarse para obtener pruebas de la participación en críme-nes).

Aparte de estas aplicaciones que catalogaríamos de sorprendentes, la biología de la reproducción en plantas superiores es una disciplina en constante ac-tualización. Todavía nos queda muchísimo por apren-der y algunos de los temas «calientes» incluyen el conocer más sobre el control de la recombinación genética que ocurre en la meiosis, determinar los me-canismos moleculares de la autoincompatibilidad y las rutas de señalización que regulan la interacción entre el polen y el estigma, saber cómo el tubo polínico encuentra su camino hacia el saco embrionario, y, en el caso de los alérgenos, qué podemos hacer para minimizar sus efectos en los humanos.

Parafraseando a Robert B. Goldberg, uno de los editores fundadores de la revista «The Plant Cell», que dedicó sendos volúmenes especiales a la reproduc-ción de plantas en 1993 y 2004, espero poder disfrutar de al menos otro par de especiales para hacerme una idea de cómo se van respondiendo las numerosas incógnitas sobre estos procesos que aún tenemos planteadas. Y si no podéis esperar tanto, ved el vídeo que os indico en la bibliografía; os sorprenderá.

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Lecturas recomendadas para saber más:Every pollen grain has a story: Jonathan Drori on TED.com. Video original con subtítulos disponibles en español. http://blog.ted.com/2010/04/08/every_pollen_gr/ R Malho (Ed.). The pollen tube. A cellular and molecular perspective. Plant Cell Monographs. Vol 3. Springer (2006).

http://www.springerlink.com/content/978-3-540-31121-8/#section=503359&page=1 JD Alché, AJ Castro, JC Jiménez-López, S Morales, A Zafra, AM Hamman-Khalifa and MI Rodríguez-García. Differential characteristics of the olive pollen from different cultivars and its biological and clinical implications. J Invest Allerg Clin Immunol 17(Suppl. 1 «Trends in olive pollen allergy»):69-75 (2007). http://www.jiaci.org/issues/vol17s1/4.pdf

Rejón, J.D., Fendri, M, Morales, S, Suárez, C. Zafra, A., Alché J.D. Ciencia Visual: El polen a escala íntima. Fotografías. Ainnova 14:32-33 (2010).

http://www.andaluciainvestiga.com/revista/pdf/n14/14p32-33.pdf

http://blog.ted.com/2010/04/08/every_pollen_gr/

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http://www.springerlink.com/content/978-3-540-31121-8/#section=503359&page=1

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http://www.jiaci.org/issues/vol17s1/4.pdf

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2011 AÑO DE LA INVESTIGACIÓN EN EL ALZHEIMER

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Antonia Gutiérrez Pérez Catedrática de Biología Celular.

Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología. Facultad de Ciencias. Universidad de Málaga y Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).

[email protected]

20 años, de manera que en 2030 habrá en nuestro plane-ta más de 65 millones de afectados, y se alcanzará la es-pectacular cifra de 115 millones en 2050, fecha en la que el 35% de la población mundial tendrá más de 60 años. Estas cifras re!ejan sin duda el carácter epidémico que el Alzheimer, como principal causa de las demencias, alcan-zará para el siglo XXI y por tanto debe considerarse una prioridad sanitaria mundial. En Europa se estima que actualmente hay más de 7 millones de afectados, de ellos 600.000 en España, aunque no todos están diagnostica-dos, de tal forma que el 10% de la población mayor de 65 años, y el 50% de los mayores de 85 años, padecen Alzhe-imer. En Andalucía se calculan unos 60.000 afectados, de los cuales unos 12.000 pertenecen a la provincia de Má-laga. La investigación es la única vía para frenar el avance vertiginoso de esta enfermedad y reducir el número de afectados en un futuro próximo. De hecho, las enferme-dades neurodegenerativas, y en especial el Alzheimer, es uno de los grandes focos de la investigación biomédica actual, y numerosos investigadores básicos y clínicos están trabajando para entender mejor esta enfermedad y encontrar soluciones para su curación. En España se ha realizado un gran esfuerzo en la última década mediante la creación del CIBERNED, el Centro de Investigación Biomédica en Red sobe Enfermedades Neurodegenerati-vas (www.ciberned.es) dependiente del Instituto de Sa-lud Carlos III. El Programa 1 de este centro de excelencia está dedicado a la investigación sobre enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas, y engloba a 24 grupos de investigadores clínicos y básicos que unen su experiencia y esfuerzo para trabajar de forma coordi-nada en la búsqueda de nuevos factores genéticos, bio-marcadores de enfermedad y nuevas estrategias terapéu-ticas.

La enfermedad de Alzheimer no es nueva, fue descrita por primera vez en 1906 por el psiquiatra y neu-ropatólogo alemán Alois Alzheimer. En aquella época la esperanza de vida no superaba los 50 años, y era por tanto muy difícil de imaginar que es tipo de demencia se convertiría en uno de los grandes problemas de salud pública del siguiente milenio. Esta primera descripción clinicopatológica de la enfermedad se realizó en una paciente de 55 años de edad llamada Auguste Deter, que falleció tras un llamativo cuadro clínico de 5 años de evo-lución. Tras comenzar con un delirio de celos, la paciente sufrió una rápida y progresiva pérdida de memoria acompañada de alucinaciones, desorientación en tiempo y espacio, paranoia, trastornos de la conducta y un grave trastorno del lenguaje. Finalmente, la muerte sobrevino por una septicemia, secundaria a úlceras de presión y neumonía. Los resultados de las investigaciones del Dr. Alois Alzheimer en esta paciente fueron publicados en 1907 bajo el título ''Acerca de una enfermedad peculiar de la corteza cerebral'' (Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde). Fue Emili Kraepelin, colaborador y compa-

El 21 de septiembre de cada año se celebra el Día Mundial de la enfermedad de Alzheimer, la causa más frecuente de demencia neurodegenerativa en las perso-nas mayores de 65 años. El Alzheimer produce un dete-rioro progresivo y total de las funciones cognitivas (pér-dida de memoria, alteración del lenguaje, pérdida del sentido de la orientación y de las funciones ejecutivas), frecuentemente acompañada de cambios en la persona-lidad y en el comportamiento, y que conlleva una dra-mática reducción de la capacidad del individuo para llevar a cabo las actividades de su vida diaria. Actual-mente no se conocen las causas que originan esta devas-tadora enfermedad, motivo principal por el que aún no existe prevención ni cura. Gracias a la iniciativa promovi-d a p o r l a F u n d a c i ó n P a s q u a l M a r a g a l l (www.alzheimerinternacional.org) y la Fundación Reina Sofía (www.fundacionreinaso"a.es) el año 2011 en Espa-ña es considerado “Año de la Investigación en el Alzhei-mer'' a través de la plataforma Alzheimer Internacional 2011 (www.alzheimerinternacional2011.org). El principal objetivo de esta iniciativa ha sido promover la investiga-ción en el Alzheimer para avanzar en el conocimiento de sus causas, mejorar el diagnóstico precoz y hallar fárma-cos efectivos que permitan reducir el número de perso-nas afectadas. Una las principales actividades ha consis-tido en la organización del Congreso Internacional Glo-bal Alzheimer's Research Summit, celebrado en Madrid los días 22 y 23 de septiembre, y donde se han presentado por parte de los principales expertos y cientí"cos mun-diales los últimos avances tanto en el área de investiga-ción básica y clínica como en el área sociosanitaria. Este proyecto, que cuenta con la colaboración de los ministe-rios de Ciencia e Innovación, de Sanidad, Política Social e Igualdad, de Economía y Hacienda y la Fundación Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas (CIEN), pretende además, concienciar a la sociedad sobre la importancia de fomentar la investigación cientí"ca en el Alzheimer y que España se sitúe entre los países líderes en este campo, apoyar a las asociaciones de familiares y enfermos (ver www.ceafa.es/asociaciones; www.afal.es) y ampliar esfuerzos en la formación de cuidadores para la mejora de la calidad de vida de enfermos y familiares.

El progresivo envejecimiento de la población, debido a los avances en el mundo sanitario a lo largo del siglo pasado, ha propiciado un impacto creciente en nuestra sociedad de las enfermedades neurodegenerati-vas asociadas con la edad, y en particular de la enferme-dad de Alzheimer, tanto a nivel social y económico como sanitario. La demencia afecta a más de 35 millones de personas en el mundo según el World Alzheimer Report 2009 publicado por la Alzheimer's Disease International (www.alz.co.uk/research/world-report), la organización coordinadora de las asociaciones del Alzheimer en todo el mundo. Se calcula que, en ausencia de una terapia efectiva, esta cifra se duplicará aproximadamente cada



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http://www.ceafa.es/asociaciones


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ñero de Alois Alzheimer, quien en su honor la denominó con su nombre en su Manual de Psiquiatría de 1910.

Tal y como ya describió hace poco más de un siglo Alois Alzheimer, esta enfermedad produce una marcada atro"a cerebral y se caracteriza a nivel histopa-tológico por la presencia de depósitos extracelulares (placas seniles) e intracelulares (ovillos neuro"brilares). Los mayores avances cientí"cos sobre la pato"siología de esta enfermedad se han realizado en los últimos 30 años. Hoy sabemos que los depósitos están formados por agregados proteicos, de la proteína beta-amiloide (Abeta) en el caso de las placas seniles y de la proteína tau hiperfosforilada en el caso de los ovillos intraneuro-nales (ver Figura 1A y B). Aunque aún no se conoce bien la relación entre ambas proteinopatías, una de las hipó-tesis más aceptada actualmente (la hipótesis de la cas-cada amiloide) establece que la acumulación de pépti-dos de Abeta (en especial de las formas oligoméricas) juega un papel central en la patogénesis de esta enfer-medad. El deterioro cognitivo en el Alzheimer es debido principalmente a la pérdida de sinapsis y a la muerte neuronal selectiva en regiones altamente vulnerables como son áreas límbicas (hipocampo y corteza entorri-

nal) y neocorticales, sin embargo aún desconocemos las causas que originan esta degeneración. Solo el 1% de los casos de Alzheimer tienen un origen genético (Alzhe-imer familiar) debido a mutaciones en genes relaciona-dos con el procesamiento del Abeta (aquellos que codi-"can para la proteína precursora amiloide o APP, prese-nilina-1 o PS1 y presenilina-2 o PS2). En este caso la en-fermedad es de aparición temprana, alrededor de los 50 años de edad, e incluso antes. La mayoría de los casos (Alzheimer esporádico) es de origen multifactorial, y acontece de forma más tardía, después de los 65 años. En ambos casos, sin embargo, el curso de la enfermedad y las lesiones cerebrales son las mismas.

En la actualidad, el desarrollo de modelos anima-les transgénicos que reproduzcan las lesiones neuropa-tológicas de los pacientes es clave para avanzar en la lucha contra esta enfermedad. Estos modelos son he-rramientas de gran valor para investigar la evolución temporal de esta patología desde su inicio hasta sus fases más avanzadas, así como para identi"car biomar-cadores tempranos de utilidad diagnóstica y probar in vivo los posibles efectos terapéuticos de fármacos po-tenciales. Se han generado numerosos modelos anima-

APP/Tau APP/PS1 Figura 1: Neuropatología de la enfermedad de Alzheimer. Presencia de depósitos de beta-amiloide (A y C; inmunohistoquímica con el anticuerpo 4G8) y de ovillos neurofibrilares (B y D; inmunohistoquímica con el anticuerpo para fosfo-tau AT8) en el hipocampo de cerebro humano (A y B) y de ratones transgénicos APP/PS1 (C) y APP/Tau (D). En las muestras humanas se ha realizado una contratinción con violeta de cresilo. Imágenes obtenidas en el laboratorio de Antonia Gutiérrez.

A B

C D

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les que portan una o varias de las mutaciones del Alzhe-imer familiar y que producen placas amiloides junto con neuritas distró"cas y un proceso neuroin!amatorio (e incluso algunos de ellos ovillos neuro"brilares) en las regiones cerebrales encargadas de los procesos de me-moria y aprendizaje (ver Figura 1C y D). Sin embargo, una de las grandes limitaciones de la mayoría de estos modelos animales es la escasa o tardía muerte neuronal. A pesar de las limitaciones de estos modelos, hoy por hoy están aportando datos muy relevantes en nuestro conocimiento actual de la enfermedad así como en los ensayos preclínicos de nuevas terapias.

El diagnóstico del Alzheimer se basa en la ac-tualidad en una descripción detallada del comporta-miento del paciente, junto con la realización de un exa-men del estado físico y neurológico, así como de distin-tas pruebas complementarias que permiten descartar la existencia de tumores cerebrales así como otras causas potencialmente tratables. La Alzheimer’s Association de Estados Unidos (www.alz.org) ha publicado una lista de las 10 señales de advertencia de la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia, que puede consul-tarse en: www.alz.org/espanol/signs_and_symptoms/las_10_senales.asp. En un sentido estricto, el Alzheimer sólo puede ser con"rmado mediante el análisis post-mortem del tejido cerebral. El desarrollo y validación de técnicas de diagnóstico precoz es otro de los grandes retos de la investigación actual, ya que actualmente el diagnóstico del Alzheimer se realiza cuando la enfermedad ha cau-sado un extenso e irreparable daño cerebral. Hoy se

sabe que las lesiones cerebrales ocurren de 10 a 20 años antes de que se mani"esten los primeros síntomas clíni-cos, por lo que es prioritario encontrar biomarcadores de la evolución de la enfermedad que permitan detec-tarla en fases tempranas asintomáticas, antes de que se haya producido una importante pérdida de sinapsis y neuronas, cuando las estrategias terapéuticas en desa-rrollo tendrían mayores posibilidades de éxito.

Los escasos tratamientos farmacológicos actual-mente aprobados para esta enfermedad (inhibidores de la acetilcolinesterasa y antagonistas de los receptores glutamatérgicos NMDA) son sólo de carácter sintomáti-cos e incapaces de frenar o retrasar su evolución. Aun-que en la actualidad existe una elevado número de nue-vos fármacos en fases preclínicas o clínicas de experi-mentación, hasta el momento ninguno de ellos ha de-mostrado ser e"caz. Teniendo en cuenta que esta en-fermedad es el resultado de una compleja combinación de eventos patológicos, las futuras terapias para modi"-car el curso de la enfermedad seguramente estarán diri-gidas a múltiples dianas.

La única vía posible para vencer al Alzheimer es la investigación, y aunque son muchos los avances realiza-dos en los últimos años, son necesarios nuevos concep-tos, aproximaciones y enfoques multidisciplinares que aporten un sustancial impulso a la visión actual. Sólo con el esfuerzo conjunto de los diversos sectores impli-cados, se podrán conseguir avances destacables en el diagnóstico precoz y tratamiento de esta compleja en-fermedad.

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Referencias en la red Internet Webs citadas

Alzheimerʼs Association (USA) www.alz.org

Asociaciones de familiares y enfermos www.ceafa.es/asociaciones; www.afal.es

CIBERNED www.ciberned.es

Fundación Pascual Maragall www.alzheimerinternacional.org

Fundación Reina Sofía www.fundacionreinaso"a.es

Las 10 señales de advertencia www.alz.org/espanol/signs_and_symptoms/las_10_senales.asp

Plataforma Alzheimer Internacional 2011 www.alzheimerinternacional2011.org

World Alzheimer Report 2009 www.alz.co.uk/research/world-report

http://www.alz.org

http://www.alz.org

http://www.alz.org/espanol/signs_and_symptoms/las_10_senales.asp




http://www.alz.org

http://www.alz.org



http://www.afal.es

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Los sellos distintivos del cáncer (v1.0) En una clásica revisión de 2000, Hanahan y Weinberg (The hallmarks of cancer. Cell 100: 57-70, 2000) propu-sieron un modelo que define las seis propiedades que adquiere y caracte-rizan a un tumor maligno: potencial replicativo ilimitado, auto-suficiencia en señales de crecimiento, insensibi-lidad a inhibidores del crecimiento, evasión de la apoptosis, angiogénesis mantenida y capacidad de invadir los tejidos y generar metástasis (ver Fi-gura 1).

La angiogénesis y la metástasis son sellos distintivos del cáncer

Aunque buena parte de los avan-ces en el conocimiento se han cen-trado en los mecanismos moleculares y genéticos de la transformación on-cogénica, desde el punto de vista biosanitario el gran problema es la adquisición de un fenotipo invasivo y metastásico, causantes de los mayores porcentajes de morbilidad y mortali-dad en oncología. En este contexto, juegan un papel fundamental los dos últimos sellos distintivos del cáncer: angiogénesis (véase Fajardo I. La angiogénesis en la salud y en la en-

fermedad. En-cuentros en la Biología 1(38): 4-5, 1997) e invasión y me-tástasis. Para que un tumor pueda crecer más a l l á de u n o s p o c o s milímetros, es esencia l que adqu ie ra l a capacidad de inducir y man-tener una an-giogénesis, esto es, la forma-ción de nuevos vasos sanguí-neos a partir de

otros preexistentes. El resultado final es la formación de una nueva red vascular que irriga el tumor, apor-tándole los nutrientes y el oxígeno que necesita para expandirse. Ade-más del crecimiento tumoral, la an-giogénesis es clave para posibilitar la invasión y el crecimiento de metásta-sis.

Los sellos distintivos del cáncer (v2.0)

A los 11 años de la publicación de su influyente revisión, Hanahan y Weinberg han considerado que había llegado el momento de actualizarla, lo cual se ha materializado en una nueva revisión sobre el tema: Hana-han D, Weinberg R. Halmmarks of cancer: the next generation. Cell 144: 646-674, 2011. Los autores defienden que la noción de "sellos distintivos del cáncer" representa un principio de organización para racionalizar la diversidad y complejidad de las en-fermedades neoplásicas. En esta ex-tensa revisión los autores hacen un excelente ejercicio sistemático, in-corporando progresos conceptuales de la última década, que les lleva a ampliar el esquema representado por la Figura 1. Una primera actualiza-ción es el esquema integrador de las redes de señalización intracelular implicadas en la regulación de los distintos procesos relacionados con

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La revista CELL en su edición del 4 de Marzo de 2011 publicó una revisión firmada por Duglas Hanahan y Robert Weinberg titulada “Hallmarkas of Cancer: The Next Genera-tion” en la que actualizan el esfuerzo sintetizador que realizaron en la muy influyen-te revisión “The Hallmarks of Cancer”, publicada en la misma revista once años atrás. La relevancia y trascendencia de estos trabajos en el campo de la Oncología experi-mental y básica justifica este espacio que “Encuentros en la Biología” dedica a glo-sarlos.

BIOLOGÍA DEL CÁNCER

Los signos distintivos del cáncerMiguel Ángel Medina Torres

Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Málaga. [email protected]

Figura 1. Los originales “sellos distintivos” del cáncer.



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el sistema inmune. Por otra parte, reconocen la enorme influencia que está teniendo en oncología el "redescubrimiento" de las altera-ciones del metabolismo energético tumoral. De esta forma, el esquema inicial recogido en la Figura 1 que-da ampliado y modificado tal como muestra la Figura 3.

El microambiente tumoral

Particularmente relevante en la revisión de Hanahan y Weinberg de 2011 es la extensa sección dedi-cada a "diseccionar" el microam-biente tumoral y la contribución al mismo de diferentes tipos celulares (las propias células tumorales, pero además las células inflamatorias, endoteliales, pericitos y células es-tromáticas acompañantes). La Fi-gura 4 es un intento que estos auto-res hacen para representar de for-ma simplificada el complejo con-junto de interacciones intercelula-res en el microambiente tumoral durante la progresión tumoral des-de el tumor primario hasta la me-tástasis.

Visión sistemática de los agentes terapéuticos antitumorales en función de sus dianas concretas dentro del esquema conceptual de los sellos distintivos del cán-cer

Aceptando que la noción de "se-llo distintivo del cáncer" constituye un auténtico principio de organiza-ción, puede igualmente emplearse para racionalizar y "ordenar" el conocimiento que posemos acerca de las bases biológicas de la acción

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adquisición de los "sellos distintivos".

Sellos distintivos emergentes del cáncer

En su revisión de 2011, Hanahan y Weinberg incorporan otros dos nuevo "sellos distintivos" del cáncer. Por una parte, reconocen el impacto y la importancia de la adquisición por parte de las células tumorales de la capacidad de evitar su destrucción p o r

esos originales seis sellos distintivos de las células tumorales (véase la Figura 2).

La inflamación es un "nuevo" sello distintivos del cáncer (v1.0)

En su revisión de 2000, Hanahan y Weinberg centraron todo el prota-gonismo en las células tumorales, aunque reconocieron el papel clave de un segundo tipo celular: las célu-las endoteliales implicadas en el pro-ceso de la angiogénesis tumoral. Para complicar aún más las cosas, hay otro conjunto de células con un papel activo en la evolución tumoral: las células inflamatorias. De hecho, se sabe que hasta un 80% de la masa tumoral puede estar integrada por células estromáticas y células infla-matorias sin lesiones genéticas. Aun-que ya en el siglo XIX Virchow pos-tuló una conexión entre cáncer e inflamación, diversas líneas de evi-dencia han conducido en los prime-ros años del siglo XXI a la acepta-ción de que inflamación y cáncer están ligados. De hecho, se ha postu-lado que la inflamación podría cons-tituir un nuevo séptimo sello distinti-vo del cáncer y la nueva revisión de Hanahan y Weinberg así lo dan por sentado. Más precisamente, estos autores matizan e identifican la in-flamación como una de las dos nue-vas "características capacitadoras" (junto con la inestabilidad genómica y mutación) que harían posible la

Figura 2. Los circuitos de regulación del cáncer.

Figura 3. Los actuales “sellos distintivos” del cáncer.

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de la pléyade de compuestos anti-tumorales adop-tados en la clínica o en fases de ensa-yo clínico. Esto es lo que queda ejemplificado en la Figura 5, donde los autores seleccionan grupos de agentes tera-péuticos que interfieren en cada uno de los 10 sellos distintivos del cáncer que reconocen en la actualidad.

A modo de conclusión

Robert Weinberg es reconocido internacionalmente como una de las máximas autoridades en las bases genéticas y moleculares del cáncer humano. En 2004, fue galardonado con el Premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica (junto con Judah Folkman, Tony Hunter, Joan Massagué y Bert Vo-gelstein) "por sus estudios pioneros en la identificación de los oncogenes humanos, realizando aportaciones al conocimiento de los procesos de envejecimiento celular y su relación con el cáncer, así como de los genes supresores de tumores". Pero además de su talla como científico, Weinberg se ha revelado en los últimos años como excepcional docente y divulgador. Su libro relativamente reciente The Bio-logy of Cancer (Garland Science, Nue-va York, 2007) es en la actualidad de consulta y cita obligada. Sus dos ex-celentes revisiones (comentadas aquí) en colaboración con Dough Hana-han representan destacadas contri-buciones conceptuales que han con-tribuido y están contribuyendo a una mejor comprensión del cáncer como fenómeno complejo. En conclusión, este artículo ha pretendido ser una breve sinopsis de la reciente revisión de Hanahan y Weinberg y una invi-tación a su lectura detallada.

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Fuente de las ilustraciones: Los autores y la revista CELL han puesto a disposición de los usuarios versiones de las figuras del artí-culo Hallmarks of Cancer: The Next Generation para su utilización en presentaciones sin ánimo de lucro que reconozcan su origen.

Figura 4. Interacciones en el microambiente tumoral durante la progresión maligna.

Figura 5. Los “sellos distintivos” del cáncer como dianas terapéuticas.

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Redes neuronales como sistemas complejos adaptativos

La complejidad es un término que se aplica en diferentes ámbitos y con diferentes signi!cados. Por ejemplo se usa como adjetivo para resaltar la di!cul-tad de comprensión o resolución de un problema o asunto. Pero para el caso que nos ocupa la compleji-dad supone una serie de reglas y propiedades de los sistemas que podría uni!car ampliamente las cien-cias de la vida. La palabra complejidad se asocia a di!cultad de comprensión y explicación. Por tanto complejidad se aplica a asuntos en los que hay que considerar muchas aspectos, por lo que no son fáci-les de comprender o resolver. También, complemen-tariamente, se podría decir que lo comprensible es aquello que se puede simpli!car, reducir, comprimir en menos elementos.

Un tipo de sistemas complejos son los adaptati-vos, sistemas dinámicos no lineales (sensibles a las condiciones iniciales) que tienen la propiedad parti-cular de automodi!carse para optimizar su interac-ción con el resto del universo, de lo que surgen capa-cidades como el aprendizaje.

Los cientí!cos vienen a!rmando desde hace ya varias décadas que la ciencia del siglo XXI será la de los sistemas complejos. Y es que en la base de todo sistema complejo (desde el comportamiento de las moléculas hasta las medidas que deben adoptar los estados para lograr el equilibrio con la naturaleza) subyace una serie de reglas que, una vez identi!ca-das, contribuirán a uni!car ampliamente las ciencias de la vida.

La ciencia de la complejidad según Lewin en su libro “Complexity”, a partir de las declaraciones de diversos cientí!cos, sería la ciencia que se ocupa de los sistemas complejos adaptativos, la ciencia que estudia los sistemas dinámicos no lineales, los siste-mas dinámicos con sensibilidad a las condiciones iniciales. Dicho de otro modo, el cometido de la cien-cia de la complejidad sería mostrar que lo que apa-rentemente complejo no es más que una aparente complicación que desaparece en el momento en que encontramos la expresión matemática (o un modelo simpli!cador) que la explique. Sencillamente, la complejidad sería el producto de la incapacidad del raciocinio humano para explicar determinadas cir-cunstancias o fenómenos.

Uno de los más destacados investigadores en ciencia de la complejidad, Ricard Solé, contempla el descubrimiento de ciertas propiedades universales que subyacen a la totalidad de las redes complejas, tanto naturales como arti!ciales, lo que permitiría comprender la naturaleza de lo complejo y sus orí-genes. Por ejemplo, podemos percibir a las células o internet como sistemas en los que un fallo en un nodo clave (un gen de acción indirecta o un servidor) puede desencadenar el desastre.

Con esta perspectiva sistémica vamos a mostrar en lo que resta de este artículo aspectos de dos tipos de redes neuronales: arti!ciales y naturales.

El cerebro humano es un órgano donde se estima que hay unas 1011 neuronas interconectadas entre sí por 1014 sinapsis. Lo que supone que en el cerebro cada neurona se comunica con otras mil. Esta gigan-tesca red forma uno de los sistemas dinámicos más complejos conocidos y subyace a procesos como las emociones o la consciencia. Pero el estudio de las neuronas a nivel individual no aporta datos conclu-yentes sobre una correlación entre la dinámica de transmisión de impulsos nerviosos y las diferentes funciones cerebrales. Esto se debe principalmente a la aparición de propiedades emergentes, propieda-des intrínsecas a los sistema que surgen de la inte-racción entre los elementos que lo forman sin que se puedan deducir del estudio aislado de estos elemen-tos.

Debido a las capacidades que tiene el cerebro de manejar la información se han intentado crear redes neuronales arti!ciales (RNA). Las RNA sirven para el análisis de múltiples tipos de datos y lo hacen a partir de un diseño que pretende simular el comporta-miento del cerebro humano. Las RNA están formadas por muchos procesadores llamados nodos, neuronas o sensores, interrelacionados por medio de conexio-nes o canales de comunicación. Cada neurona tiene a su vez un tipo de memoria local ya que interacciona exclusivamente con nodos determinados y a su vez es afectado por un número limitado de entradas que recibe a través de sus conexiones. Generalmente se introducen reglas de aprendizaje en el sistema por las cuales esas conexiones son capaces de ajustarse conforme a sus interacciones con el exterior. En otras palabras, estas redes aprenden a partir de ejemplos.

Las RNA permiten, además de aprender de las experiencias, abstraer características fundamentales de muchos datos y pronosticar futuros sucesos. Uno de los objetivos !nales de este tipo de redes es el desarrollo de la inteligencia arti!cial y la intercomu-nicación maquina-cerebro. No obstante, hay autores como Roger Penrose que sostienen que hay algo en la naturaleza no computable en las leyes físicas y que describe el pensamiento humano, de forma que no es posible formalizar matemáticamente la forma en que el cerebro maneja la información y por tanto crear un ordenador que piense.

Para el propósito de imitar con un ordenador el cerebro, éste también codi!ca la información en im-pulsos digitales. En los humanos las sensaciones se generan digitalmente y se transmiten así a través del sistema nervioso. Con otras palabras, cuando la luz se hace más intensa, el sonido más alto o la presión más fuerte, entonces no es que "uya más corriente a tra-vés de los nervios, sino que la frecuencia de los im-pulsos digitales aumenta. La mayoría de los cientí!-cos coinciden en que una RNA es muy diferente (en términos de estructura) de un cerebro animal. Sin embargo, al igual que el cerebro, una RNA se compo-ne de un conjunto masivamente paralelo de unida-des de proceso muy simples y es en las conexiones

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Antonio Flores Burgess, Luis Prieto Riascos y Francisco Llavero BernalEstudiantes del Máster Fundamentos Celulares y Moleculares de los Seres Vivos. Universidad de Málaga.

[email protected] , [email protected] , [email protected]







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entre estas unidades donde reside la inteligencia de la red. En ambos casos una de las aproximaciones que pueden ayudar modelizar las redes en general y dilu-cidar parte de las propie-dades emergentes que las caracterizan se encuentra en la teoría de grafos. Un grafo no es más que una representación de los ele-mentos de un sistema (nodos) y las interacciones entre ellos (líneas). Pero decir que un grafo es una colección de nodos y lí-neas es como decir que una canción es un conjun-to de notas, sobre todo si intentamos modelar sis-temas reales.

Para poder tener una idea más precisa de la estructura neuroanatómi-ca del cerebro debemos considerar la plasticidad sináptica, que permite a las neuronas remodelar las conexiones con sus neuronas vecinas, el número y tipo de interneuronas que tienen las diferentes áreas (redes) del cerebro, la razón de sinapsis excitadoras/inhibidoras que llegan a una neurona y dentro de cada sinápsis el per!l de receptores y neurotransmi-sores que participan. Cada uno de estos aspectos supone un incremento de complejidad en la conecti-vidad del cerebro. Del estudio de la dinámica de transmisión de impulsos que sustenta la red neuroa-natómica, surge el concepto de conectividad funcio-nal que se puede de!nir como las correlaciones tem-porales entre eventos neuro!siológicos distantes en el espacio. Es decir, siempre que se "encienda" un conjunto de neuronas se "apagará" otro. Aquí es fun-damental considerar la resolución de las técnicas con la que obtenemos los datos, ya que los resultados pueden variar. Técnicas que ofrecen lecturas globales de la dinámica de la red son la tomografía por emi-sión de positrones (PET), electroencefalogramas (EEG)

e imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI), entre otras. Son estas dinámicas funcionales las que correlacionan mejor con los diferentes comportamien-

tos de los organismos. Además algunas de estas dinámicas son autoorga-nizadas debido al alto grado de fenómenos no lineales que las producen. Pensemos en que los miembros neuronales de una red están controlados por muchos factores como uniones gap, ambiente iónico, neurotransmisores, temperatura, actividad interneuronal, integración astrocítica y estímulos externos. Todos estos fac-t o r e s h a c e n q u e l a s trasnmisiones eléctricas entre las neuronas no sean del tipo todo o nada. Exis-ten muchas fuentes que

pueden generar fenómenos subumbrales que deriven en dinámicas autoorganizadas con un patrón impre-decible de salida. La autoorganización es una de las propiedades clave en la aparición de las propiedades emergentes en un sistema complejo.

Uno de los mecanismos que podrían originarse es el "burst !ring", que consiste en un cambio del patrón temporal en la frecuencia de los potenciales de acción, pasando de un patrón tónico de impulsos a uno de ráfagas repetitivas. Este patrón se ha propuesto como una forma de asegurar la transmisión de la comunica-ción entre dos neuronas y podría surgir en determina-das neuronas como resultado de la cantidad de estí-mulos independientes de entrada. También se ha su-gerido que este comportamiento puede surgir dentro del núcleo de una red neuronal y que podría implicar un papel fundamental de dicho núcleo en un compor-tamiento determinado dentro de una red mayor al ser el origen de su activación.

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Lecturas recomendadas para saber más:Boccaletti S, Latora V, Moreno Y, Chávez M, Hwang DU. Complex networks: Structure and dynamics. Physics Reports 424: 175 – 308, 2006.Freeman JA, Skapura DM. Neuronal Networks: Algorithms, Applications and Programming Tech-niques. Addison-Wesley, 1991.García-Báez P. Introducción a las redes neuronales y su aplicación a la investigación astrofísica. Insti-tuto de Astrofísica de Canarias (IAC), 2006.Lewin R. Complejidad: caos como generador orden. Tusquets Editores, 1995.Pazos A. Redes de neuronas arti!ciales y algoritmos genéticos. Servicios de Publicaciones Universidad da Coruña, 1996.

Solé R. Redes complejas. Del genoma a Internet. Ricard Solé. Tusquets Editores, 2009.

Figura 1. Red Neuronal Artificial de tipo perceptrón simple con n neuronas de entrada, m neuronas en su capa oculta y una neurona de salida. (Reproducida bajo licencia Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported ).

Premio Nobel de Medicina y Fisiología 2011Medallas ganadas en el campo de la batalla inmune

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El 3 de Octubre de 2011 Göran K. Hansson, Secretario del Comité Nobel de Fisiología y Medicina, anunciaba que Bruce A. Beutler, Jules A. Hoffmann y Ralph M. Steinman acababan de ser galardo-nados con el premio homónimo por “haber revolucionado nuestra com-prensión del sistema inmune a tra-vés del descubrimiento de princi-pios claves en su activación”. Así, estos tres estu-diosos pasaban a engrosar la larga lista de c i e n t í " c o s premiados por descubrimien-tos relaciona-dos con el sis-tema inmune (Metchnikov y Erlich en 1908; Richet en 1913; B o r d e t e n 1919; MacFar-lane Butler y M e d aw a r e n 1960; Edelman y P o r t e r e n 1 9 7 2 ; J e r n e, Kohler y Mils-tein en 1984 y Doherty y Zin-k e r n a g e l e n 1996 por nom-brar algunos nombres ilus-tres).

B e u t l e r y Hoffmann han sido premiados por el descu-brimiento de proteínas que d e s a r r o l l a n funciones co-mo receptores celulares (re-ceptores Toll en Drosophila y Toll-like en mamíferos o TLRs). Dichos receptores son c a p a c e s d e

reconocer diversos tipos de micro-organismos patógenos y activar la inmunidad innata en el hospeda-dor, es decir, la respuesta directa a patógenos mediada por in#ama-ción. Un interesante aspecto de la concesión del premio a estos dos investigadores es que son un ejem-plo extraordinario de la relevancia que la investigación llamada básica (o fundamental) tiene en el ámbito

de la Medicina. Saber más es siem-pre importante, aunque aquello que se descubra no tenga una apli-cación inmediata a la actividad hu-mana (como acaba de indicar en una entrevista el #amante Premio Príncipe de Asturias de Investiga-ción Cientí"ca y Técnica, Arturo Ál-varez-Buylla, la investigación básica es imprescindible porque trata de “desenredar la madeja de lo que no

se sabe”).

J u l e s H o ff m a n n r e a l i z ó s u s experimentos u t i l i z a n d o como mode-lo animal a la célebre mos-ca del vina-gre, Drosophi-la melanogas-ter y fue en este pequeño a r t r ó p o d o donde des-c u b r i ó p o r primera vez la función de los recepto-res Toll: las moscas mu-tantes para estas proteí-nas morían por el ataque de múltiples agentes pa-tógenos, in-capaces de activar una r e s p u e s t a inmune (1). Como nota curiosa, cabe añadir que el gen Toll había sido identi"-c a d o a ñ o s a n t e s p o r C h r i s t i a n e Nüsslein-Vol-hard (Premio N o b e l e n

Fuente de la ilustración: Comunicado de prensa de la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska informando de la concesión del Premio Nobel de Medicina y Fisiología 2010

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1995 por sus estudios acerca de la regulación genética del desarrollo embrionario de Drosophila). Según parece fue la propia Nüsslein-Vol-hard quien “bautizó” al gen mien-tras examinaba al microscopio el fenotipo de las moscas de"cientes para Toll al exclamar: Das war ja toll! (¡Esto es alucinante! en alemán). Toll es importante para el estable-cimiento de la polaridad dorso-ven-tral en Drosophila y su ausencia dorsaliza la larva durante el desarro-llo, es decir, transforma estructuras ventrales en dorsales.

Apenas unos años más tarde, conocedor del descubrimiento de Hoffmann, Bruce Beutler identi"có un gen de estructura similar al Toll de Drosophila (Toll-like) mientras estudiaba los mecanismos que re-gulaban el shock séptico debido al lipopolisacárido (LPS), una toxina termoestable de origen bacteriano (2). El primer receptor TLR identi"-cado (TLR-4; ahora se conocen más de 12) resultó serlo para el LPS, lo que probaba que moscas y ratones usaban receptores similares para la activación de la respuesta inmune innata.

Al tercer premiado de este año, Ralph M. Steinman, le corresponde el mérito de haber descubierto las células dendríticas (3) y caracteriza-do su papel en el desarrollo de la respuesta inmunitaria adaptativa (4), que supone la activación de células T y killer mediada por dichas células dendríticas. Las células

dendríticas tienen una extraordina-ria capacidad para activar células T, que a su vez son esenciales en el desarrollo de dicha inmunidad adaptativa y la aparición de una memoria inmunológica contra an-tígenos concretos. Los descubri-mientos de Steinman acerca de las células dendríticas tardaron tiempo en ser aceptados por la comunidad cientí"ca, ya que se sabía que otros tipos celulares como los macrófa-gos eran capaces de mediar la acti-vación de células T. Sin embargo, los trabajos de Steinman demostraron que las células dendríticas eran ca-paces de activar a nuevas células T (“ingenuas”) de forma muy especí"-ca frente a antígenos especí"cos y que esa activación dependía direc-tamente de la naturaleza dinámica de las células dendríticas, que ma-duran de forma progresiva en res-puesta a citoquinas inmunes. Traba-jos posteriores de Steinman y cola-boradores han comprobado que las células dendríticas pueden inducir la aparición de subpoblaciones de células T con la capacidad de blo-quear o reducir la inmunidad. Se considera que este último descu-brimiento es esencial para com-prender como se regula la respues-ta inmune frente a patógenos sin afectar a las células del propio or-ganismo.

Los trabajos de Steinman de-muestran que la mayor parte de las veces, para “conocer”, hay que ser capaz antes de “reconocer”. El des-cubrimiento y descripción de las

células dendríticas por parte de Steinman se publicó en un estudio que hoy en día habría sido rechaza-do por la mayor parte de las revistas de alto índice de impacto por ser meramente “descriptivo” y carecer de “mecanismo”, dos célebres eu-femismos cientí"cos usados como comodín en la revisión anónima de artículos cientí"cos.

La última gran lección cientí"ca de Steinman está íntimamente rela-cionada con el carácter excepcional del premio que se le acaba de con-ceder porque, en contra de las normas de la Fundación Nobel, lo ha recibido tras su muerte: estos premios nunca se conceden a título póstumo para evitar que la desapa-rición del investigador favorezca la concesión del galardón. Aparente-mente el comité que decidió pre-miar a Steinman desconocía que había muerto unos días antes, por lo que pudo rea"rmarse en su deci-sión sin traicionar el espíritu de esa regla “nobelesca”. La gran paradoja de esta historia es que Steinman nunca habría recibido este premio si no hubiese decidido aplicarse una terapia experimental basada en el uso de células dendríticas para tratar el cáncer de páncreas que padecía. Según los expertos, esta terapia habría alargado la vida de Steinman una media de tres años.

José María Pérez Pomares [email protected] Profesor Titular de Biología Animal

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Bibliografía citada:1. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA (1996). The dorsoven-tral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungical re-sponse in drosophila adults. Cell 86:973-983.

2. Poltorak A, He K, Smirnova I, Liu MY, Van Fuel C, Du X, Birdwell D, Alejos E, Silva M, Galanos C, Freudenberg M, Ricciardi-Castagnoli P, Layton B, Beutler B. (1998). Defec-tive LPS signaling in CH/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science 282:2085-2088.

3. Steinman RM, Cohn ZA (1973). Identi"cation of a novel cell typein peripheral lym-phoid organs of mice. J Exp Med 137:1142-1162.

4. Steinman RM, Witmer MD (1978). Lymphoid dendritic cells are potent stimulators of the primary mixed leukocyte reaction in mice. Proc Natl Acad of Sci USA 75:5132-5136.



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