Detección de Cáncer Colorrectal en Norteamericanos … · heces, prueba de sangre oculta en heces...

Economía para la detección del cáncer colorrectal

PLoS Medicine | www.plosmedicine.org

Detección de Cáncer Colorrectal en Norteamericanos con riesgo promedio:

Una Evaluación Económica

Steven J Heitman, 1.2 Robert J.Hilsden, 1.2 Flora Au, 1 Scot Dowden, 1.3 y Braden J.Manns 1,2,4,*

Resumen Antecedentes: El Cáncer Colorrectal (CRC por sus siglas en inglés) cumple con los criterios de la Organización Mundial de la Salud para la detección de masas, pero la captación de la detección es baja en la mayoría de los países. La detección del CRC es intensivo en recursos y no está claro si existe una estrategia óptima. El objetivo de este estudio fue realizar una evaluación económica para la detección del CRC en personas norteamericanas con riesgo promedio, considerando todas las modalidades de selección pertinentes y los costos actuales del tratamiento para el CRC. Métodos y Resultados: Se realizó un análisis anual de utilidad de costo incremental usando un modelo Markov, comparando la prueba de sangre oculta basada en guayaco en heces (FOBT) o prueba inmunoquímica en heces (FIT por sus siglas en inglés), el DNA fecal cada 3 años, la sigmoidoscopía flexible o una colonografía tomográfica calculada cada 5 años y una colonoscopía cada 10 años. Todas estas fueron también comparadas a un brazo de la historia natural sin detección. Dados esos ensayos diferentes de la FIT y métodos de recolección que han sido probados previamente, se consideraron 3 estrategias distintas de la prueba FIT sobre las bases de los estudios que han reportado características del rendimiento de la prueba “baja”, “mediana” y “alta” para la detección de adenomas y CRC. Las tasas de prevalencia de adenoma y CRC se basaron en una revisión sistemática reciente, mientras que la adherencia de la detección, rendimiento de la prueba y los costos del tratamiento para el CRC se basaron en los datos públicos disponibles. Las medidas de resultados incluyeron los costos del tiempo de vida, número de cánceres, cáncer relacionado con muertes, calidad ajustada a los años de vida ganados y relación de utilidad costo incremental. Se realizaron los análisis de sensibilidad y de escenario. La FIT anual, asumiendo las características de pruebas de gama media, fue más efectiva y menos costosa comparado a todas las estrategias (incluyendo ninguna detección) excepto la FIT alta. Entre los tiempos de vida de 100,000 pacientes con riesgo promedio, el número de cánceres pudo reducirse de 4,857 a 1,782 y el número de muertes por CRC de 1,393 a 457, por lo que hubo un ahorro de $68 por persona. Aunque la detección en pacientes con la FIT se hizo más cara que la estrategia sin detección, cuando el rendimiento de la prueba FIT se redujo o el costo del manejo del CRC se redujo (ejemplo, para jurisdicciones que no financian regímenes de quimioterapia biológica cara), la detección del CRC con la FIT sigue siendo económicamente atractiva.



Conclusiones: La detección del CRC con la FIT reduce el riesgo de CRC y CRC-relacionado a muertes y costos menores en el cuidado de la salud en comparación con ninguna selección y con otras estrategias de detección existentes. Quienes toman las decisiones de política sanitaria deben considerar como prioridad el financiamiento para la detección del CRC usando la FIT.

Resumen del Editor

Antecedentes

El cáncer colorrectal (vejiga) es la segunda causa de muerte por cáncer en hombres y

mujeres de Norteamérica. La detección del cáncer colorrectal es un medio importante

para reducir la morbilidad y mortalidad, satisface los criterios de la Organización Mundial

de la Salud para la detección de masas. Sin embargo, una variedad de enfoques de la

detección para el CRC están disponibles. La colonoscopía está vista como el estándar de

oro para la detección del cáncer colorrectal ya que tiene una alta sensibilidad para

identificar adenomas, cáncer y los pólipos pueden eliminarse durante el examen de

detección. Sin embargo, la colonoscopía se asocia con un número de complicaciones y

también existen barreras para acceder. Otro tipo de prueba, es la prueba de sangre oculta

en guayaco fecal; ha mostrado reducir la mortalidad de cáncer colorrectal, pero esta

prueba tiene una sensibilidad baja para identificar neoplasia colorrectal y adenomas

particulares. Las pruebas inmunoquímicas fecales también detectan sangre en las heces,

han mejorado las características de rendimiento de la prueba (alta sensibilidad y

especificidad) y el potencial para mejorar las tasas de participación comparado a la prueba

de sangre oculta en guayaco fecal y la sigmoidoscopía flexible. El DNA fecal (una prueba

en heces) basada en la detección del DNA derramada por tejido canceroso) es otra opción

para la detección, ya que es una colonografía tomográfica computarizada (“colonoscopía

virtual), que podría rivalizar a la colonoscopía en la detección de adenomas avanzados y

cáncer colorrectal, pero es más costosa y requiere una preparación completa del colon.

Porqué se realizó este Estudio?

En ausencia de una evidencia comparativa firme para guiar la selección de cualquier

modalidad de detección y dadas las características de rendimiento de las pruebas variadas



y las diferencias significativas en costos y recursos asociados con cada una, un análisis de

efectividad de costo puede ayudar a los responsables de las políticas de salud para

decidir ofrecer o no la detección, y si es así para seleccionar la modalidad de detección

más apropiada y más económica. En este estudio los investigadores condujeron una

evaluación económica completa de todas las modalidades de detección relevantes para el

cáncer colorrectal en Norteamérica.

Que hicieron y encontraron los Investigadores?

Los investigadores usaron un análisis de utilidad de costo incremental, una técnica de

sofisticada para modelar, y 2 cohortes de pacientes hipotéticos ( individuos con un “riesgo

promedio”, ejemplo, sin historial familiar de cáncer colorrectal, edad de 50-64 y 65-75

años) para comparar la prueba de sangre oculta basada en guayaco fecal o una prueba

inmunoquímica fecal anual (los investigadores consideraron tres estrategias distintas de

ensayo inmunoquímico fecal, sobre la base de ensayos y métodos de recolección tomados

de estudios que han reportado características de rendimiento de la prueba “baja”,

“media” y “alta”) DNA fecal cada 3 años, sigmoidoscopía flexible o colonografía

tomográfica computarizada cada 5 años y colonoscopía cada 10 años. Los investigadores

también incluyeron un brazo de historia natural sin detección como comparativa a cada

criterio de selección. Para los datos de referencia de su modelo los investigadores usaron

tasas de prevalencia colorrectal y de adenoma, a partir de una revisión sistemática

reciente y adherencia basada en la detección, rendimiento de la prueba y costos del

tratamiento colorrectal en los datos disponibles. Los investigadores encontraron que la

prueba inmunoquímica fecal anual con características de un rango medio, era más

efectiva y menos costosa comparada a todas las estrategias (incluyendo sin detección).

Usando esta modalidad de detección, entre los tiempos de vida de 100,000 pacientes con

riesgo promedio, el número de cánceres puede reducirse de 4,857 a 1,393 y el número de

muertes por cáncer colorrectal de 1,782 a 457, con un ahorro de CAN$68 por persona.

Aunque en el análisis de sensibilidad y del escenario, la detección de los pacientes que

utilizan las pruebas inmunoquímicas fecal se vuelven más costosas que una estrategia sin

detección, cuando el rendimiento de la prueba inmunoquímica fecal se reduce o el costo

de la gestión de los cánceres colorrectales se reduce, los investigadores encontraron que

la detección para el cáncer colorrectal con la prueba inmunoquímica fecal permanece

como la opción económicamente más atractiva para la detección.

Que significan estos hallazgos?

Este análisis económico basado en el modelo, encontró que la prueba inmunoquímica

fecal es más efectiva y menos costosa que las otras estrategias para la detección

colorrectal, incluyendo la prueba más utilizada comúnmente de detección basada en



heces, prueba de sangre oculta en heces basada en guayaco fecal y sin detección. Además

este estudio sugiere que la detección anual con la prueba inmunoquímica fecal

(asumiendo características de rendimiento de la prueba de rango medio) reduce el riesgo

de cáncer colorrectal y muertes relacionadas con cáncer colorrectal, y reduce los costos

en atención de la salud en comparación a todas las demás estrategias de detección y sin

detección. Por lo tanto, los responsables de las políticas de salud deben considerar como

prioridad el financiamiento para las pruebas inmunoquímicas fecales como una modalidad

de detección para el cáncer colorrectal.



Introducción

El cuarto cáncer más común y la segunda

causa de muerte por cáncer entre hombres y

mujeres [1], el cáncer colorrectal (CRC por

sus siglas en inglés) es un tema de salud

importante. El CRC satisface los criterios de la

organización Mundial de la Salud (WHO por

sus siglas en inglés) para la detección de

masas [2] y los lineamientos de la práctica

clínica existentes recomiendan que las

personas de riesgo promedio inicien con la

detección a la edad de 50 años [3]-[6]. Se

encuentran disponibles una variedad de

modalidades para la detección del cáncer,

incluyendo pruebas basadas en heces y

exámenes radiológicos y endoscópicos del

colon. La colonoscopía tiene una gran

sensibilidad para identificar adenomas y

cáncer y permite la eliminación de pólipos

durante un examen diagnóstico [7]. Sin

embargo, el riesgo de complicaciones

(incluyendo sangrado, perforación y muerte)

y barreras para acceder que incluyen

disponibilidad limitada y los altos costos de

los pacientes [8] disminuyen su atractivo. Las

pruebas de sangre oculta basada en guayaco

fecal (FOBTs por sus siglas en inglés) han

mostrado en los ensayos aleatorios

controlados (RCT por sus siglas en inglés)

reducir la mortalidad por CRC [9]-[11]. Sin

embargo, la FOBT tiene una sensibilidad baja

para la identificación de neoplasia

colorrectal, particularmente en adenomas.

Las pruebas inmunoquímicas en heces (FIT

por sus siglas en inglés) han mejorado las

características de rendimiento de la prueba

[12] y su potencial para mejorar las tasas de

participación comparadas a la FOBT y

sigmoidoscopía flexible [13]. Un tercer tipo

de prueba en heces, que se basa en la

detección del DNA derramado por tejido

neoplástico (DNA fecal) también está

disponible [14], [15]. Por último, la

colonografía tomográfica computarizada

(CTC por sus siglas en inglés) o colonoscopía

“virtual” es una nueva modalidad

prometedora [6]. Aunque estudios recientes

han demostrado a la CTC como rival de [16] –

[18] la colonoscopia en la detección de

adenomas avanzados y de CRC, la CTC es

costosa y requiere una preparación completa

del colon y los datos de rentabilidad

disponibles han sido contradictorios [19] –

[21].

En vista de la rapidez en el incremento de

costos de la quimioterapia para el CRC [22], y

evidencias que la mortalidad del CRC puede

ser reducida por la detección [9] – [11], se

han considerado los programas de detección

basados en la población para las personas

con riego promedio en varios países. En

ausencia de una evidencia comparativa firme

para guiar la selección de cualquiera de las

modalidades, la práctica en algunas

jurisdicciones ha sido recomendar una

elección entre las opciones de detección

disponibles [3]-[5]. Sin embargo, algunos

países no admiten la detección para el CRC

basado en la población y muchos con

programas organizados no ofrecen elección

[23]. Dadas las características variadas del

rendimiento de la prueba y las diferencias

significativas en costos y recursos asociados

con cada una, los que toman las decisiones

para el cuidado de la salud deben considerar

los resultados de los análisis de rentabilidad

cuando decidan si deben o no ofrecer la

detección y en seleccionar la modalidad más

apropiada para la misma.



Ha habido varios análisis económicos previos

para la detección del CRC [24], aunque

estudios recientes han omitido considerar

todas las estrategias potencialmente

relevantes, incluyendo la CTC [25], [26] y la

FIT [27]. Además se ha reportado un amplio

rango de rendimiento de la prueba FIT, cuyo

impacto requiere una mayor exploración en

el análisis de rentabilidad. Finalmente,

muchos estudios no han considerado los

costos del tratamiento actuales para el CRC,

ni los diferentes costos no médicos entre las

estrategias de detección para el CRC, los

cuales ambos pueden ser importantes. Dadas

estas limitaciones, realizamos una evaluación

económica completa de todas las

modalidades relevantes de detección para el

CRC en Norteamérica y presentamos

nuestros resultados de manera transparente

para ayudar a los involucrados en tomar las

decisiones médicas.

Métodos

Vista General

Se realizó un análisis de utilidad de costo

incremental comparando las siguientes

modalidades de detección para el CRC:

basado en heces FOBT, FIT, DNA fecal,

colonoscopía, sigmoidoscopía flexible y la

CTC. Estas modalidades se compararon entre

cada una de ellas y un brazo histórico natural

sin detección entre personas de riesgo

promedio, edad de 50 a 75 años. Dos

cohortes de pacientes de edad estratificada y

de riesgo promedio fueron modelados

simultáneamente: personas entre 50-64 y 65-

75 años. En el caso base, se asumió

continuar la detección en edades de 50-75

años, pero el análisis continuó durante la vida

de los cohortes. El riesgo promedio se definió

como individuos asintomáticos sin historia

personal o familiar de CRC o pólipos

adenomatosos y sin historial de condiciones

médicas prexistentes conocidas para

incrementar riesgo de CRC (ejemplo,

enfermedad inflamatoria del intestino).

Aunque reconocemos que muchas

jurisdicciones ya se han comprometido con la

detección del CRC, incluimos una estrategia

sin detección, dado que a pesar de las

recomendaciones de detección

generalizadas, la mayoría de las personas no

han sido examinadas [28].

Dado el impacto en la cantidad y calidad de

vida por CRC, los beneficios de la salud

fueron medidos en la calidad de años de vida

(QALY por sus siglas en inglés) ganados en un

horizonte de vida útil. Los costos y beneficios

futuros se descontaron anualmente a un 5%

[29]. Los análisis del caso base se realizaron

utilizando una simulación cohorte de

Markov; el análisis de sensibilidad estadística

de segundo orden fue utilizado para derivar

el 95% de intervalos confidenciales sobre la

media de costos, la QALY y para el análisis de

sensibilidad probabilístico (ver a

continuación). En primer orden, la simulación

Monte Carlo se utilizó para estimar la

incidencia de CRC, las tasas de mortalidad y

el número de pruebas de detección primarias

y colonoscopías requeridas. Fueron

realizados los análisis de incremento

(expresados como el costo por la QALY

ganada) por rango de ordenar todas las

estrategias de competencia, incrementando

el costo después de eliminar las estrategias

que fueron más costosas y menos efectivas

(ejemplo, dominado).



Validación de Modelos

Consistente con los lineamientos para un

buen modelado en el cuidado de la salud

[30], la validez de nuestro modelo se

estableció formalmente incluyendo ejercicios

extensos “depuración” y calibración para

publicar el conjunto de datos clínicos. [9]-

[11]. Los gastroenterólogos, incluyendo dos

de los autores (SJH y RJH) revisaron

cautelosamente la estructura y flujo del

modelo. El modelo también fue revisado por

Alaa Rostom, gastroenterólogo y director

médico en el Forzani y en el Centro de

Detección para Cáncer de Colon MacPhail en

Calgary, Alberta. En última instancia se

determinó que el modelo tenía una validez

buena. Después de asegurarse que no había

errores sintácticos, primero calibramos los

modelos sin brazo de detección contra los

brazos de control sin detección del punto de

referencia FOBT RCT [9]-[11]. Para esto

utilizamos un adenoma de línea de base y las

tasas de prevalencia por CRC de un meta-

análisis contemporáneo [31] y asegurar que

el número de cánceres y muertes por cáncer

generados por nuestro modelo aproxima

cercanamente los brazos de control de los

ensayos clínicos a través de un periodo de

seguimiento idéntico. Nos aseguramos que el

número de cánceres y muertes por cáncer

predichos por los brazos para la detección de

la FOBT son aproximados a aquellos

señalados dentro de los brazos de la FOBT de

los RCTs de la FOBT. Todas las demás

estrategias se validaron de manera similar

asegurando la validez aparente y la

calibración. Finalmente, también

comparamos nuestra tasa y mortalidad por

CRC con la generada por otro modelo

analítico de decisión validada, notando una

correlación casi perfecta [32].

Modelo de Simulación por Computadora

El modelo Markov fue construido usando un

software de análisis de decisión (TreeAge Pro

Suite 2007). Se asumió que todos los CRCs

surgen a través de la siguiente secuencia:

colon normal – adenoma no avanzado –

adenoma avanzado – CRC.

Los adenomas no avanzados se definieron

como adenomas tubulares ˂ 10 mm en

tamaño. Adenomas avanzados comprenden

cualquier adenoma ≥ 10 mm

independientemente de la histología, y los

adenomas ˂ 10 mm conteniendo por lo

menos 25% de componente velloso y/o

displasia en grado alto. Consideramos varios

estados de salud general, incluyendo (1) vivo

sin prevalentes o historia previa de

adenomas o CRC, (2) vivo con adenoma

perdido, (3) vivo con un CRC asintomático

perdido, (4) vivo con CRC perdido después de

presentar síntomas, (5) vivo con un CRC

encontrado mediante la detección, (6) vivo

después de una polipectomía y (7) muerto.

Cada año (longitud de ciclo de 1 año), los

individuos con o sin adenomas o CRC

podrían permanecer en el mismo estado de

salud, progresar a otro estado de salud, o

morir (Figura 1).

Figura 1

Diagrama de Burbujas Modelo.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2990704/figure/pmed-1000370-g001/



En el caso base, la detección se ofreció

anualmente para la FOBT y FIT, cada 3 años

para DNA fecal, cada 5 años para

sigmoidoscopía flexible y CTC y cada 10 años

para la colonoscopía. Una vez que el paciente

fue diagnosticado ya sea con un adenoma o

CRC, el diseño del modelo permite la

vigilancia posterior con la colonoscopía ya

sea en intervalos de 3 años o 5 años

dependiendo de los resultados de la última

colonoscopía, consistente con los

lineamientos actuales [4] – [6]. La detección

y vigilancia comenzó a la edad de 50 y se

detuvo a los 75 años.

Entradas de Datos.

Riesgo de pólipos y CRC y la secuencia del

carcinoma - adenoma

Basamos nuestros estimados de prevalencia

de pólipos adenomatosos y CRC en una

revisión sistemática reciente entre aquellos

con riesgo promedio para CRC [31]. La edad

se determinó para ser una fuente

importante de la heterogeneidad en las

estimaciones combinadas [31] y por lo tanto

las tasas de prevalencia en nuestro modelo

fueron estratificadas en dos categorías de

edad: 50-64 y 65-75 años (Tabla 1).

Tabla 1

Entradas del modelo del caso base y rangos

considerados.

No todos los pólipos son adenomatosos. Sin

embargo determinar la histología de un

pólipo generalmente requiere hacer una

biopsia o eliminarlo. Como resultado,

algunas polipectomías exponen a los

pacientes a complicaciones sin reducir el

riesgo de CRC. Estimamos que el 41% [33] de

pólipos ˂ 10 mm eran adenomatosos

comparado al 82% de pólipos ≥ 10 mm (Tabla

1) [16]. Los lineamientos de detección

recomiendan que todos los pólipos sean

eliminados en la colonoscopía para

determinar la histología y establecer un

intervalo de vigilancia apropiado. Aunque

algunos abogan por ignorar los pólipos ˂5

mm en tamaño encontrados en la CTC,

presuponemos que todos los pacientes con

pólipos encontrados en la CTC

independientemente del tamaño, serían

remitidos para una colonoscopía. El riesgo de

pólipos adenomatosos proximales y CRC se

incrementa entre los que tienen pólipos

adenomatosos en el colon izquierdo [34].

Como tal, asumimos que los pacientes con

adenomas en el lado izquierdo encontrados

en la sigmoidoscopía flexible, serían

remitidos para una colonoscopía consistente

con una práctica clínica general.

La tasa de progresión de pólipos

adenomatosos no está bien establecida.

Inicialmente elegimos las tasas de progresión

que eran consistentes con otros modelos

publicados [32] e hicimos pequeños ajustes a

estas tasas para asegurarnos que el número

total de CRCs en nuestra historia natural/

ninguna estrategia de detección, se aproximó

al número de CRCs encontrados en los brazos

de control de los ensayos FOBT [27].

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2990704/table/pmed-1000370-t001/



Mortalidad

La muerte ocurrió debido ya sea a las tasas

de mortalidad de la población de edad

dependiente observadas en los Canadienses

[35] o basada en las tasas de mortalidad

observadas en pacientes con CRC, conforme

a la etapa del diagnóstico (Tabla 1) [36].

Aquellos a quién se les encontró CRC

mediante la detección, se asumió que tienen

una mejor supervivencia sobre los pacientes

que presentan cáncer sintomático, sobre la

base de una distribución de la etapa más

favorable (ejemplo, cánceres en etapas más

tempranas) en el diagnóstico (Tabla 1).

Adherencia de Detección

La adherencia es importante para la eficacia

general del programa de detección. Aún en

un ensayo aleatorio comparando la FOBT

anual con ninguna detección, solo el 68% de

pacientes que fueron asignados al azar para

la FOBT, completaron la detección inicial y el

63% fueron compatibles con la nueva

detección subsecuente. Por otra parte, para

pacientes con resultados de la FOBT

positivos, solo el 81% tuvo una colonoscopía

[11]. Adoptamos estas tasas de adherencia

imperfectas y asumimos en el caso base que

la adherencia sería la misma a través de las

estrategias (Tabla 1).

Características de Rendimiento de la Prueba

de las Estrategias para la detección del CRC

El único método para evaluar correctamente

el rendimiento de la prueba de una

modalidad de detección dada, es compararla

en todos los casos con un estándar

referencial. Aunque la colonoscopía no es

infalible [7], sigue siendo el estándar de oro

aceptado para la evaluación completa del

colon. Por lo tanto, las sensibilidades y

especificidades del caso base para pólipos y

CRC para cada una de las modalidades de

detección, se tomaron de la literatura, tras

una búsqueda de estudios diseñados

adecuadamente que incluyó por lo menos

una colonoscopía completa en todos los

individuos ( Tabla 2). Para las pruebas

basadas en heces y para la CTC, las

características de rendimiento de la prueba

fueron consideradas en base a cada persona.

Tabla 2

Características de rendimiento de la prueba

del caso base para las modalidades de la

detección

Pruebas basadas en Heces

Las diferencias significativas dadas incluso

entre las propias pruebas de detección

alternativas basadas en heces (normalmente

debido a los métodos de recolección

diferentes o tipos de ensayo), no sería

apropiado considerarlas como una clase [37].

Como tal, modelamos diferentes escenarios

de rendimiento de las pruebas para cada una

ellas. Fue modelado un nivel de rendimiento

bajo [38] y alto [14] para las pruebas FOBT

que se han reportado en la literatura (FOBT-

baja y FOBT-alta, respectivamente) y fue

modelado un nivel de rendimiento bajo [39],

[40], medio [41] y alto [42] para ensayos de




la FIT que han sido reportados en la literatura

(FIT-baja, FIT-media y FIT-alta,

respectivamente). El intento de modelar

diferentes niveles de rendimiento para la

prueba FOBT y FIT, fue presentar el rango

reportado en la literatura. Este rango es

mayor para la FIT, probablemente debido a

las diferencias en los métodos de recolección

y ensayos (Tabla 2). FIT-baja representa lo

reportado por Morikawa et al. [39], [40]

quién estudió el sistema Magstream con un

día de recolección de heces. La FIT-media

representa lo reportado por Nakama et al.

[41] quién uso un método de 2 días con el

sistema Monohaem. La FIT-alta representa lo

reportado por Levi et al. [42] quién utilizó la

tecnología OBT FlexSure seguido de 3 días de

recolección de heces. Ambos ensayos de DNA

fecal, la primera [38] y la segunda [14]

generación fueron modelados (FDNA-SDT1 y

FDNA-SDT2, respectivamente).

Sigmoidoscopía Flexible

La sigmoidoscopía flexible puede evaluar el

colon izquierdo al ángulo esplénico, aunque

esto no siempre es posible [43]. La práctica

clínica de rutina generalmente es para

realizar una colonoscopía completa en los

individuos que se les ha encontrado algún

pólipo adenomatoso en una sigmoidoscopía

flexible. Como tal, la sensibilidad de la

sigmoidoscopía flexible incluye las lesiones

adicionales encontradas por la colonoscopía

en los pacientes identificados con adenoma

en la sigmoidoscopía flexible [44]-[46].

CTC y Colonoscopía

Los estudios de Landmark [16], [18] que

emplean una metodología de

desenmascaramiento segmental [47]

proporcionaron los estimados de

rendimiento de la prueba del caso base para

la CTC y colonoscopía cuando sea posible. La

sensibilidad y especificidad de la CTC para

pólipos ≥10 mm fue tomada del Ensayo de

Colonografía CT Nacional del Colegio

Americano de la Red de Imágenes de

Radiología (ACRIN por sus siglas en inglés)

[16], un gran estudio multicéntrico de la CTC

principalmente entre individuos de riesgo

promedio. No se reportaron pólipos ˂ 5mm

en este estudio ni en otras grandes cohortes

de individuos con riesgo promedio. Sin

embargo, asumimos de manera optimista

que la sensibilidad reportada para pólipos de

6-9mm sería la misma para pólipos ˂10 mm.

En un análisis de sensibilidad, reducimos la

sensibilidad de pólipos ˂10mm al reportado

en el meta-análisis de la CTC, que incluía

pacientes de alto riesgo [48]. La sensibilidad

de la colonoscopía para pólipos ≥10 mm fue

tomada del estudio de Pickhardt et al. [18], el

cual reportó el rendimiento de la prueba de

la CTC y colonoscopía basado en un

desenmascaramiento segmental. Ya que

este estudio no reportó datos de pólipos ˂

5mm, la sensibilidad de la colonoscopía para

pólipos ˂ 10 mm fue tomada de dos estudios

colonoscópicos en dos personas. (Tabla 2)

[49], [50].

Riesgos relacionados con la detección

La sigmoidoscopía flexible y la colonoscopía

se asocian con riesgos que incluyen sangrado,

perforación y raramente la muerte (Tabla 1).

Aunque la CTC es menos invasiva que la

colonoscopía, se han reportado

perforaciones de colon [51]- [53], aunque

muchas de las perforaciones pequeñas

inducidas de la CTC, diagnosticadas con el CT

en individuos asintomáticos, pueden no ser

clínicamente importantes. Presuponemos un



riesgo bajo de perforación inducida por la

CTC en el análisis del caso base [51], [52], y

que esto nunca se traducirá en muerte (Tabla

1).

Costos

Costos relacionados a la detección

Todos los costos fueron reportados en el

2008 en dólares Canadienses CAN$. Los

costos directos de la sigmoidoscopía flexible

y colonoscopía así como los costos atribuidos

al sangrado y complicaciones por

perforaciones [54], se basaron en estimados

locales derivados de la base de datos de

costos de la Región de Salud de Calgary, [55]

e incluyeron los costos no médicos (capital,

enfermería, medicamentos y costos de

limpieza) y los honorarios del médico por el

procedimiento (Tabla 3). La CTC para la

detección del CRC primario no es

actualmente parte del programa de

beneficios médicos en ninguna provincia de

Canadá. Los costos directos de la CTC se

tomaron por lo tanto de forma conservadora

por ser iguales a los de la CT de

abdomen/pelvis, probablemente una

subestimación (Tabla 3). Presuponemos que

la detección basada en heces ofrecería una

visita anual de la persona con su médico de

cabecera, y como tal, solo consideramos el

costo del kit de detección y los costos

relacionados con el

laboratorio/procesamiento (Tabla 3).

Tabla 3

Costos de atención médica directa del caso

base

Para todas las modalidades de detección,

incluimos el tiempo relevante ± del cuidador

del paciente y los gastos de viaje (costos no

médicos) sobre una base de encuestas

disponibles para la sigmoidoscopía flexible,

colonoscopía, FOBT y CTC (Tabla 3) [8],

[56],[57]. Los costos no médicos de la FIT y

DNA fecal presuponemos que eran iguales a

la FOBT. En el caso base no consideramos los

costos de capital para iniciar o administrar el

programa de detección y por lo tanto

presuponemos que la detección podría ser

oportunista en todas las estrategias.

Costos relacionados al manejo del CRC

Los datos publicados existentes de los costos

totales de la gestión de los pacientes con CRC

son anticuados. Presuponemos que el costo

de la cirugía para el CRC ha permanecido

relativamente estable y por lo tanto nuestros

costos de cirugía se basan en un estudio

Canadiense que reporta 1998 figuras,

inflación ajustada a dólares en 2008 [58].

En contraste, el costo del tratamiento para el

CRC con quimioterapia ha incrementado

substancialmente debido al desarrollo de

más agentes costosos [22]. Para estimar el

costo de la quimioterapia proporcionada




para CRC avanzado, utilizamos datos del

Proceso de Revisión de Fármacos

Oncológicos de la junta Interprovincial

Canadiense (JODR por sus siglas en inglés)

[59]. Estas estimaciones fueron los costos del

tratamiento basado en la etapa promedio

para la quimioterapia, teniendo en cuenta

que no todos los pacientes serían elegibles

para o cumplirían con el tratamiento.

Pacientes en etapa IIB de la enfermedad (~

50% de pacientes en etapa II) generalmente

son manejados con quimioterapia auxiliar

usando ocho ciclos de capecitabina [60],[61].

La terapia de primera línea para pacientes

con etapa III de CRC se asumió que fuera una

terapia basada en oxaliplatino por 6 meses

[62]. Considerando los ensayos clínicos más

recientes y asumiendo los estándares de

cuidado, el paciente promedio con etapa IV

de CRC recibió infusión de fluorouracilo

aproximadamente por 10 meses (5-FU),

leucovorina y oxaliplatino (FOLFOX) en

combinación con bevacizumab, seguido de

14 dosis de 5-FU infusional, leucovorina e

irinotecán (FOLFIRI). Aquellos que carecen de

mutaciones K-Ras se supone que van a recibir

4 meses del receptor de factor del

crecimiento anti epidérmico-terapia basada

en inhibición. No incluimos los costos

potenciales de la mastectomía del hígado

entre los pacientes en la etapa IV, o el costo

de la terapia de radiación preoperatoria en

pacientes con cáncer rectal operable.

Valoración de beneficios para la salud.

Los beneficios para la salud se midieron en

términos de la QALY ganada. Obtuvimos

utilidades para los estados de salud

relevantes sobre la base de un estudio que

utilizó un ejercicio de juego estándar en

pacientes con una historia previa de CRC o

pólipos, quienes presentaron con los estados

de resultados dependientes de la etapa para

el CRC (tabla 1) [63].

Análisis de Sensibilidad

Fueron considerados mediante el uso del

análisis de sensibilidad probabilística y

univariado la previsión por la incertidumbre

en las estimaciones de prevalencia de pólipos

y CRC en el caso base, hipótesis de

mortalidad, características del rendimiento

de la prueba de detección y los riesgos

relacionados con la detección y costos.

También se incluyó un número de análisis de

escenario. Consideramos un escenario en el

cual los costos adicionales de las

quimioterapias biológicas para una etapa

avanzada de CRC fueron excluidos. También

examinamos escenarios en donde la FIT se

ofreció cada dos años en vez de cada año y

analizamos nuestros resultados sin costos no

médicos. Se evaluó el impacto de las tasas de

adherencia diferenciales a través de

estrategias en el encuentro de la detección

inicial. Para este análisis, utilizamos las tasas

de adherencia determinadas por Hol et al. en

la RCT comparando las tasas de participación

de la FOBT, FIT y la sigmoidoscopía flexible en

una población de detección [13]. Como Hol

et al. [13] no estudió el DNA fecal,

colonoscopía o CTC, presuponemos que el

DNA fecal tendría la misma adherencia que la

FIT, debido a su comparable simplicidad para

los pacientes, y asumimos que la

colonoscopía podría tener la misma

adherencia que la sigmoidoscopía flexible.

También evaluamos el impacto de

adherencia subsecuente inferior para las

pruebas anuales basadas en heces, ya que el

incumplimiento de la detección puede ser

más prevalente con una prueba anual,



comparada a la que se ofreció con menor

frecuencia. Para hacer esta evaluación,

examinamos escenarios con disminución del

seguimiento de adherencia en la FOBT y FIT.

Debido a que no incluimos ningún costo

administrativo para ningún programa de

detección para el CRC, realizamos un análisis

de sensibilidad para evaluar el impacto de los

costos administrativos que se incluyen para

varias pruebas de detección. No pudimos

identificar un documento que haya

reportado los costos de la configuración y

operación para el programa de detección del

CRC basado en la población, pero es posible

que los programas que se detectan

anualmente (ejemplo, pruebas basadas en

heces) puedan tener costos administrativos

más altos que los que detectan a los

pacientes cada 10 años (ejemplo,

colonoscopía). Proporcionamos un análisis de

sensibilidad variando los costos

administrativos por prueba de detección

entre CAN$10 dólares y CAN$50 para

determinar el impacto en los resultados,

suponiendo que los programas de detección

incurrirán con mayor frecuencia en costos

más elevados.

Para hacer frente a las limitaciones en el

análisis de sensibilidad univariado clásico,

también realizamos un análisis de

sensibilidad probabilístico, que permite el

análisis de sensibilidad simultáneo de todas

las variables sobre su rango plausible [64],

[65]. Lo hace reemplazando las estimaciones

de probabilidades, utilidades y costos con

distribuciones de probabilidad específicas,

que están basadas sobre los medios

reportados y varianzas reportadas para cada

variable. Las distribuciones estadísticas

fueron creadas alrededor de todas las

variables para los que había incertidumbre de

medición sustancial, incluyendo el uso de una

distribución beta para las proporciones

(ejemplo, mortalidad, proporción de

pacientes con cáncer en etapa I, II, III y IV), el

uso de una distribución normal para variables

distribuidas de manera normal (ejemplo,

ciertos costos y medidas de utilidad),

distribución normal para variables sesgadas

(ejemplo, ciertos costos), y distribuciones

triangulares para variables con un rango,

pero sin distribución estadística ( ejemplo,

transición del adenoma a lo largo del tiempo,

probabilidad de adherencia). Dada esa

sensibilidad y especificidad son variables

vinculadas que no varían de forma

independiente (vinculada a través de las

curvas de funcionamiento del receptor que

no estaban disponibles), estas variables no

estaban incluidas dentro de los análisis

probabilísticos – como se observa

anteriormente, la sensibilidad y especificidad

de las distintas pruebas de detección fueron

sometidas a un amplio análisis de

sensibilidad, usando las características de la

prueba proporcionadas por diferentes

estudios primarios.

Resultados

Análisis de Caso Base

La detección del CRC anual usando la FIT, fue

la estrategia preferida para los individuos con

riesgo promedio en el análisis del caso base,

presuponiendo las características de

rendimiento de la prueba de rango medio

(Tabla 4). Fue más efectivo y menos costoso

que casi todas las otras estrategias

incluyendo sin detección. Solo la FIT al asumir

aún mejor características de rendimiento de

la prueba (ejemplo, FIT-alta) produjo una



mayor QALY y resultó en menores CRCs que

la FIT-media, pero con un costo adicional de

$ 85,150 CAN por QALY ganada.

Tabla 4

Costo incremental por QALY ganada para

pacientes con riesgo promedio en el caso

base (el valor reportado compara la

estrategia reportada en la columna con la

estrategia reportada en la fila).

Usando las estimaciones del caso base, a lo

largo del tiempo de vida de una cohorte de

100,000 pacientes, 4,857 y 1,782 individuos

podrían desarrollar y morir por CRC,

respectivamente, si la detección del CRC no

se hubiera realizado (Tabla 5). Esta “sin

estrategia de detección” se esperaría que

costara un promedio de CAN$ 1,901 por

paciente. La detección anual con FIT-med

reduciría el número global de cánceres en

71% y de mortalidad por CRCs en 74%, con

un ahorro por paciente de CAN $68.

Comparada con la estrategia FOBT más

efectiva, FIT-med se esperaría que redujera el

número de cánceres a un 60%, y la

mortalidad en un 63%, con un ahorro por

persona de CAN $362.

Tabla 5

Resultados y número de pruebas para la

detección de cáncer requeridas durante sus

vidas, para una hipotética cohorte de

100,000 pacientes con riesgo promedio.


Sobre ninguna circunstancia la

sigmoidoscopía flexible, FOBT, CTC o DNA

fecal son atractivas en comparación a otras

modalidades de detección para el CRC. Como

tal, estas estrategias no se reportan en

nuestra tabla de análisis de sensibilidad

(Tabla 6). Disminuyendo el costo del

tratamiento para el CRC excluyendo el uso de

quimioterapias biológicas, traducido en un

escenario donde la FIT-med resultó con

costos adicionales comparado a ninguna

detección (CAN $163 por paciente o CAN

$3,691 por QALY ganada). Incrementar el

costo de la prueba FIT en un 50% tuvo un

efecto similar; la FIT-med tuvo un costo

adicional de CAN $105 por paciente y fue

asociada con un costo por QALY de CAN

$2,375 comparada con ninguna detección. La

detección Bienal usando la FIT-med

incrementó el ahorro en costos cuando se

comparó con ninguna detección. Sin

embargo, realizar la FIT con menos

frecuencia también la hizo menos efectiva.





Tabla 6


Cuando las tasas de adherencia iniciales para

cada una de las estrategias ya no se

asumieron idénticas, la FIT-med permaneció

dominante sobre ninguna detección (Tabla

6). Presuponiendo las tasas de adherencia

iniciales del caso base, cuando dejamos caer

las tasas de adherencia para detecciones

subsecuentes para todas las estrategias

anuales basadas en heces, la FIT-med

permaneció dominante por encima de

ninguna detección. Sin embargo, cuando la

adherencia subsecuente para la FIT se cayó

de 63% a 40%, ambas, la FIT-med y FIT-alta se

convirtieron en dominantes por encima de

ninguna detección y la colonoscopía se

convirtió en la estrategia más efectiva a un

costo por QALY ganada de CAN$ 300,609

comparada a la FIT-alta. Cuando la

adherencia subsecuente para la FIT

disminuyó a solo un 20%, la colonoscopía

permaneció como la estrategia más efectiva,

a un costo por QALY ganada de CAN$ 32,912

comparada a FIT-alta (Tabla 6).

Finalmente realizamos un análisis de

sensibilidad para evaluar el impacto de los

costos administrativos más altos que podrían

estar asociados con un programa anual de

detección (ejemplo, FIT) comparado a alguno

que se ofrezca con menor frecuencia

(ejemplo, colonoscopía). Notamos que la FIT

permaneció dominante por encima de

ninguna detección, al menos que los costos

administrativos fueran ~ CAN$ 10 por

prueba. Si los costos administrativos eran de

CAN$ 30 por prueba, la FIT anual fue

asociada con un costo por QALY de

CAN$3,120 comparada a ninguna detección.

Sin embargo, si los costos administrativos

fueron CAN$50 por prueba, entonces la

colonoscopía podría ser la modalidad de

detección preferida comparada con la FIT, y

podría ser asociada con un costo por QALY

ganada de CAN$5,903 comparada a ninguna

detección.

Nuestro análisis de sensibilidad probabilística

reveló que la FIT-media tenía ahorro en costo

y era más efectiva comparada con ninguna

detección, en cerca del 100% de las

simulaciones realizadas, confirmando la

solidez de los resultados (Figura 2).

Figura 2

Análisis de sensibilidad probabilística

Discusión

Nuestro estudio demuestra que la detección

anual con la FIT asumiendo las características

de rendimiento de la prueba de rango-med,

es más efectiva y menos costosa que otras

estrategias para la detección del CRC,

incluyendo la prueba de detección para el

CRC más comúnmente utilizada basada en

heces, la FOBT y sin detección. Entre una


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2990704/figure/pmed-1000370-g002/



cohorte de 100,000 individuos con riesgo

promedio, con un seguimiento hasta su

muerte, se esperarían 4,857 canceres y

1,782 muertes relacionadas con cáncer sin

ninguna detección. Una FIT anual con alta

sensibilidad para cáncer (81%) y una

sensibilidad moderada para adenomas

avanzados (54%) [41] podría reducir los

costos y disminuir el número de CRCs y

muertes relacionadas con cáncer a 1,393 y

457 respectivamente. La detección con la FIT

también fue más efectiva en la reducción de

cáncer y muertes relacionadas con cáncer,

con menores costos comparada con la FOBT.

La FIT representa un avance significativo

sobre las tradicionales FOBTs basadas en

guayaco fecal, en gran parte debido a la

sensibilidad mejorada de la FIT para

identificar pólipos adenomatosos. Nuestros

resultados subrayan la importancia de

identificar pacientes con adenomas

avanzados y prevenir el cáncer a través de

identificar y eliminar los pólipos

precancerosos. Ciertamente, cambiar la

sensibilidad de la FIT para el cáncer tuvo

relativamente un impacto pequeño en

nuestros resultados, mientras que la

reducción de sensibilidad de la FIT para

adenomas avanzados de 54% a por debajo de

45% resultó que la FIT ya no representaba un

ahorro en costo comparada a ninguna

detección.

Aunque puede parecer contrario a la

intuición que la detección con la FIT podría

ser aún más efectiva que la colonoscopía,

esto es debido a los intervalos de detección

más frecuentes con la FIT. En el análisis del

caso base y consistente con lineamientos

actuales [3], [6], la detección con la FIT se

realizó anualmente comparado a los 10 años

de la colonoscopía. Por lo tanto, aunque el

rendimiento de la prueba de una sola prueba

FIT fue inferior a la colonoscopía, hubo más

oportunidades para identificar patologías

previamente perdidas con la FIT comparada a

la colonoscopía.

Nuestros resultados son sólidos, la FIT con

rendimiento de rango med (FIT-med)

permaneció óptima comparada con ninguna

detección y todas las demás estrategias

excepto la FIT, con un mejor rendimiento de

la prueba (FIT-alta) a menos que el costo del

tratamiento para el CRC se redujera, o la

sensibilidad para adenomas avanzados fuera

reducida significativamente. Sin embargo,

aún con los costos menores del tratamiento

para el CRC, la FIT permaneció

económicamente atractiva. Muchas

jurisdicciones de salud ya financian

quimioterapias biológicas para etapa

avanzada del CRC y con nuevos avances en

quimioterapia para el CRC, es poco probable

que los costos de gestión para el CRC

disminuirán [22]. Adicionalmente, los costos

de nuestro tratamiento modelado para el

CRC fueron más bajos que los usados en el

estudio reciente en E.U, que tuvo resultados

similares [25] prestando más apoyo a la idea

que la detección del CRC puede ahorrar

dinero.

Es posible que los costos administrativos de

los programas de detección anuales tal y

como el FIT podría ser más costoso a largo

plazo comparado a aquellos que se ofrecen

cada 5 o 10 años. Ya que estos datos no se

conocen, no consideramos en nuestro

análisis primario los costos administrativos o

los costos para construir y personalizar

centros de detección adicionales. Sin

embargo, en el análisis de sensibilidad



notamos que FIT-med permaneció con

ahorro en costo si los costos de

administración fueran ˂CAN$10 por prueba,

y permaneció atractiva comparada con la

colonoscopía, aún si los costos

administrativos por prueba fueran de

CAN$30. También debe notarse que la

infraestructura requerida adicional para

implementar la detección primaria con la

CTC, sigmoidoscopía flexible o colonoscopía

podría contrarrestar una parte substancial de

estos costos administrativos adicionales en

un programa de detección anual.

Asumimos en el caso base que la adherencia

podría ser idéntica a través de todas las

estrategias de detección para el CRC. Aunque

esto puede no ser verdad, no tenemos

conocimiento de algún estudio que haya

evaluado la absorción para la detección para

todas las estrategias que consideramos. Sin

embargo, la detección basada en heces no

requiere una preparación intestinal, se asocia

con los costos de los pacientes transmitidos

más bajos y es segura para realizar, lo cual

puede ser más atractivo para la población en

general. Además, la FIT no requiere ninguna

restricción dietética. Ciertamente, en un

reciente ensayo aleatorio, la FIT se asoció con

una mayor captación de detección que la

sigmoidoscopía flexible y FOBT [13]. Desde

luego que este hallazgo solo fortalece

nuestras conclusiones como se ilustra en

nuestro análisis de escenario, en donde la FIT

tiene una adherencia relativamente más alta

que todas las otras estrategias (Tabla 6).

Datos recientes sugieren que la adherencia

de la detección con FOBT puede caer en un

50% después de solo 2 maños en un

programa de detección bienal [66]; esto

puede afectar a los programas con

detecciones frecuentes (ejemplo,

colonoscopía). Como se esperaba, cuando

dejamos caer nuestras tasas de adherencia

subsecuentes para FOBT y FIT, la FIT-med se

volvió menos efectiva, aunque permaneció

dominante en comparación con ninguna

detección. En contraste, la colonoscopía se

volvió la estrategia más efectiva cuando las

tasas de adherencia subsecuentes para la

FOBT y FIT cayeron de 63% a 40%, aunque

fue asociado con un incremento en costo no

atractivo por QALY. Está claro que se necesita

información adicional de las tasas de

adherencia a largo plazo para las pruebas

basadas en heces.

Nuestro estudio tiene limitantes. Como con

la mayoría de las evaluaciones económicas,

nuestros resultados están limitados a la

evidencia disponible. La historia natural de

adenomas y su progresión a cáncer no se

conoce a detalle. Sin embargo, nosotros

poblamos nuestro modelo con la mejor

evidencia disponible incluyendo una revisión

sistemática de las tasas de prevalencia para

adenoma y CRC [31] y modelamos un

crecimiento de adenoma nuevo y una

progresión del adenoma a través del tiempo,

para igualar lo más posible el conjunto de

datos clínicos de alta calidad [9]-[11]. No

modelamos canceres derivados de lesiones

que no sean adenomas. Sin embargo, la

mayoría de los CRCs derivados en individuos

de riesgo promedio, se cree que se

desarrollan por medio de la secuencia de

adenoma-carcinoma tradicional. Una porción

pequeña de CRC puede desarrollarse por

lesiones que no se detectan (ejemplo,

adenomas planos o deprimidos), y se sabe

que algunos canceres de intervalo pueden

surgir a través de una secuencia de adenoma-



carcinoma rápida entre los estudios de

detección [67]. Debe notarse que este

problema potencial podría impactar la

eficacia de todas las modalidades para la

detección del CRC, y por lo tanto sería poco

probable que impacte la eficacia diferencial

entre nuestras estrategias modeladas. Dadas

las limitaciones de los datos, modelamos

distribuciones para las etapas del CRC

idénticas para cánceres detectados usando

todas las estrategias basadas en heces, pese

a las diferencias en las características de las

pruebas. Dada la sensibilidad superior de la

FIT comparada a la FOBT, los pacientes

diagnosticados con CRC podrían esperar

tener canceres en etapa más temprana, lo

cual nuevamente hará parecer a la FIT más

atractiva. Nosotros presuponemos que los

resultados de cada prueba de detección

fueron independientes al resultado de la

prueba anterior. Aunque no se ha informado

por medio de alguna evidencia, es posible

que esto no sea completamente cierto; sin

embargo, es importante hacer notar que los

resultados de nuestros análisis fueron

robustos a los cambios pequeños en la

sensibilidad y especificidad de cada una de

las pruebas de detección. Finalmente,

aunque modelamos las estrategias de

detección más ampliamente disponibles y

prometedoras, se han desarrollado

tecnologías adicionales y es posible que otros

paradigmas de detección, incluyendo

endoscopía basada en cuidados, puede llegar

a ser viable en el futuro como un medio para

reducir el costo de la sigmoidoscopía flexible

y potencialmente la colonoscopía.

En conclusión, la detección anual con FIT

teniendo las características de rendimiento

de la prueba dentro del rango medio

reportado en la literatura, es más efectiva y

menos costosa que otras modalidades para la

detección del CRC, incluyendo FOBT y

colonoscopía, y ninguna detección para el

CRC. Incluso si este nivel del rendimiento de

la prueba no es posible en la práctica clínica,

la detección anual con la FIT de rendimiento

menor aún sigue siendo altamente atractiva

con un costo por QALY ganada de ˂CAN

$5,000 comparado con ninguna detección.

Nuestros resultados sugieren que la

detección para el CRC con FIT debe ser

considerada la modalidad de elección para

pacientes con riego promedio entre edades

de 50 y 75 años en Norteamérica.

Abreviaciones

CRC Cáncer colorrectal

CTC Colonografía tomográfica

computarizada

FDNA Ensayo DNA fecal

FOBT Prueba de sangre oculta fecal

FIT Prueba inmunoquímica fecal

QALY calidad-ajustada años-vida

RCT Ensayo controlado aleatorio

Notas de Pie

Los autores han declarado que no existen conflictos de intereses.

Este proyecto fue apoyado por la Agencia Canadiense para Medicamentos y Tecnologías



en Salud e Innovaciones Alberta – Soluciones para la Salud. BJM y RJH fueron apoyados por

Innovaciones Alberta- Premios Escolares de Salud.

Los proveedores de fondos no tenían ningún papel en el diseño del estudio, recolección de

datos y análisis, decisión para publicar o preparar el manuscrito.

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