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DÉFICES DE CREATINA
CEREBRAL
Inês Nunes Vicente
Centro de Desenvolvimento da Criança
Coimbra, 22 de setembro de 2015
XIII Curso Básico de Doenças Hereditárias do Metabolismo
1ª Parte- Noções Básicas
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CO2
ATP
Lípidos
Prótidos Glúcidos
Creatina~P
Introdução
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Introdução
• Creatina
• Armazenamento e transmissão de energia (ATP)
• Importancia nos tecidos com necessidades energéticas + elevadas
(músculo, cérebro, retina, espermatozóides)
• Neurotransmissão
• Sintetizada ++ no fígado, pâncreas, rim …e cérebro
• SNC depende ++ transporte de Cr pelo TCr
Atingimento sobretudo do SNC
E também músculo, miocárdio e retina
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Síntese (rim, fígado, pâncreas e cérebro)
creatina
Captação (cérebro, músculo)
creatinina
Excreção (urina)
Ornitina
Glicina Arginina
Guanidinoacetato (GAA)
AGAT
S-adenosil-metionina
S-adenosil-homocisteína
CK
GAMT
TCr
creatina creatina-P
ADP ATP
Glutamato
Vit B6
(Glutamato
5-semialdeído)
2-Oxoglutarato
Pirrolina
5-carboxilato Prolina
1 2
OAT
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Classificação
• Défice Primário
• Défice de AGAT
• Défice de GAMT
• Défice do Transportador de Cr
• Défice Secundário
• Défice de OAT
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DÉFICES PRIMÁRIOS
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Incidência <15 casos
Clínica
(≤ 1ª decada)
ADPM (ligeiro a moderado)
Atraso de linguagem
Miopatia (tardia)
Laboratório GAA
Genética Gene GATM - 15q15.3 (AR)
GAA
creatina
Ornitina
Glicina Arginina
AGAT
GAMT
TCr
creatina
Défice de AGAT (arginina:glicina amidinotransferase)
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Défice de GAMT (guanidinoacetato metiltransferase)
Incidência <100 casos
Clínica
(≤ 1ª decada)
ADPM (+grave)
Atraso de linguagem
Epilepsia
PEA, PHDA
Doença do movimento
Laboratório GAA
Genética Gene GAMT- 19p13.3 (AR)
GAA
creatina
Ornitina
Glicina Arginina
AGAT
GAMT
TCr
creatina
GAA é
neurotóxico
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Défice de Transportador
da Creatina
Incidência ♂ 2% défice cognitivo ligado ao X
♀(50%) dif. aprendiz, alt. comporta/o
Clínica
(≤ 1ª decada)
ADPM
Atraso de linguagem
Epilepsia
PEA
Laboratório Cr/Crn urina
Genética SLC6A8- Xq28
GAA
creatina
Ornitina
Glicina Arginina
AGAT
GAMT
TCr
creatina
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Clínica- Défices primários
• ADPM / Défice intelectual
• Perturbação da linguagem (++ expressiva)
• Epilepsia GAMT, TCr
• Alterações do comportamento (PEA, PHDA…) GAMT, TCr
• Doença do movimento GAMT
• Miopatia AGAT
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DÉFICE SECUNDÁRIO
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Défice de OAT (ornitina aminotransferase)
Clínica
(≥1ª década)
OLHO (atrofia girata da coroide e retina)
Degenerescência corio-retiniana
visão nocturna, periférica, miopia
Cegueira
MÚSCULO (atrofia das fibras esqueléticas tipo II)
Pouco sintomática
Laboratório Ornitina
Genética Gene OAT- 10q26.13 (AR)
Ornitina
Glutamato
Vit B6
(Glutamato
5-semialdeído)
2-Oxoglutarato
OAT
Glicina Arginina
GAA
AGAT
Nota: A maioria dos doentes não tem défice cognitivo
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DIAGNÓSTICO
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Diagnóstico
• Doseamentos Cr, GAA, Cr/Crn (urina, plasma, LCR)
• Espectroscopia (RM)- pico de Cr
• Estudo molecular
• Aminoácidos plasmáticos (def. 2ário)
• Estudos funcionais
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Diagnóstico Espectroscopia
RM- CE
Ausência ou redução do pico de Cr a nível cerebral
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Em resumo…
Sintomas
neurológios
Pico Cr
Espectroscopia
Degenerescência
corio-retiniana
GAA, creatina, creatinina urina
GAA
Cr, Cr/Crn N
GAA,
Cr, Cr/Crn N
Cr/Crn
GAA N, Cr N/
Ornitina
GAA, Cr
Sequenciação
GATM
Sequenciação
GAMT
Sequenciação
SLC6A8 (+estudo de capt. Cr)
Sequenciação OAT
Défice AGAT Défice GAMT Défice TCr Défice de OAT
ornitina plasma
e/ou
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Tratamento
Défice de AGAT • Suplementação com creatina*
Défice de GAMT • Suplementação com creatina
• Suplementação com ornitina**
• Restrição de arginina ***
Défice do Transportador • Tratamento pouco eficaz…
GAA
creatina
Ornitina
Glicina Arginina
AGAT
GAMT
TCr
creatina
*monohidrato de Cr (0,35g-2 g/kg/dia)
** 350-800 mg/kg/dia
*** 15 mg/kg/dia
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Tratamento
Défice de OAT
• Objectivo: ornitina plasma
• Suplementação com vit B6
• Restrição de arginina
• Suplementação com aa livres de arginina
• Suplementação com Cr (acção no músculo)
Estratégia combinada…
Ornitina
Glutamato
Vit B6
(Glutamato
5-semialdeído)
2-Oxoglutarato
OAT
Glicina Arginina
GAA
AGAT
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Prognóstico
• Tratamento pré-sintomático no défice de AGAT e GAMT parece
prevenir por completo as manifestações da doença rastreio
neonatal?
Def. AGAT: melhoria significativa/normalização do DPM
Def. GAMT: melhoria do controlo da epilepsia e dça do movimento
Def. TCr: tratamento pouco eficaz…
Def. OAT: ornitina plasma <200 umol/L interrompe ou reduz a
degenerescência corio-retiniana…
• Depende da idade de início do tratamento e dos danos já
estabelecidos
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Conclusões
Síndromes de défice 1ário de Cr diagnóstico diferencial de
doenças do neurodesenvolvimento
No défice 2ário, o marcador clínico é a degenerescência corio-
retiniana e habitualmente não cursa com compromisso intelectual
Ausência ou redução do pico de Cr na espectroscopia é
patognomónica, mas não discrimina o défice em causa
Tratamento precoce/pré-sintomático é fundamental melhor
prognóstico
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Bibliografia
• Stöckler S, Braissant O, Schulze A. Creatine disorders. In: Blau N, Duran M,
Gibson KM, Dionisi-Vici C. Physician’s Guide to the Diagnosis, Treatment,
and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases. Springer 2014. 529-40
• Malheiro R, Diogo L, Garcia P, Fineza I, Oliveira G. Síndromes de deficiência
cerebral de Creatina. Acta Med Port 2012; 25(6):389-98
• Mercimek-Mahmutoglu S, Stöckler-Ipsiroglu S, Salomons GS. Creatine
Deficiency Syndromes. 2009 Jan 15 [Updated 2011 Aug 18]. In: Pagon RA,
Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle
(WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK3794/
• Leuzzi V, Mastrangelo M, Battini R, Cioni Giovanni. Inborn errors of creatine
metabolism and epilepsy. Epilepsia 2013, 54(2):217-27