Diabetes

Farmacoterapia de la

Hiperglucemia

Producción excesiva de glucosa

Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa)

Hígado

Déficit de insulina

Páncreas

Músculo y grasa

Exceso de glucagón

Islote

Menosinsulina

Menosinsulina

célula alfaproduce exceso de glucagón

célula betaproduce menos insulina

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos

Insu

lin

a(µ

U/m

l)G

lucag

ón

(µg

/ml)

Glu

cosa

(mg

/10

0 m

l)

*Insulina medida en cinco pacientesMüller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*Controles no diabéticos (n=11)

150

0

140

90

360

80

240

–60

Tiempo (minutos)

30

60

90

120

110

270300330

100

110

120

130

Comida

Glucagón no suprimido

0 60 120 180 240

Respuesta insulínica retardada/diferida

TIPO 1 TIPO 2

Prevalencia 0. 2-0.4 2-4

Edad de inicio < 30 > 40

Cetosis común rara

Anticuerpos circulantes si no

Complicaciones frecuentes frecuentes

Producción de insulina nula relativa

Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo plazo)

Resistencia a insulina no si

Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2

Diabetes Mellitus: criterios de control

Sociedad HbA1c (%)

Glucemia en ayunas (mg/dL)

Glucemia post-prandial (mg/dL)

ADA

IDF-Europe

AACE

< 7

£ 6,5

6,5

< 120

108

< 108

Ninguno

135

< 140

ADA= American Diabetes Association;

AACE= American College of Endocrinology

IDF= International Diabetes Federation

Complicaciones microvasculares (nefropatía, ceguera)*

Amputación o afección severa de vasos periféricos *

Ictus**

Muertes relacionadas con DM*

21%

37%

12%

43%

IAM*14%

* p<0.0001

** p=0.035

1%

HbA1c

Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.

Diabetes Mellitus: criterios de control

INSULINA

Clasificación

Animales• Bovino (treonina B30)• Porcino (A8-A10-B30)

Humanas

• Semisintetica transpeptidacion

• De origen recombinante (E. coli)

ORIGEN

De acción rápida

De acción intermedia

De acción prolongada

De acción bifásica

Insulina normal (Humulin, Novolin)

Insulina NPHInsulina zinc (lenta)

Insulina zinc (ultralenta)

Insulina regular/NPH

Insulina aspartInsulina lisproInsulina glulisina

Lispro protaminaAspart protamina

Insulina glarginaInsulina detemirInsulina albulin

AspartLispro

CONVENCIONALES

De acción rápida

De acción intermedia

De acción prolongada

PRE-MEZCLA

Síntesis

PÉPTIDO DE 51 AA (11p)• A: 21 aa• B: 30 aaUnidos por puentes disulfuro

PRE-proinsulina RE proinsulina AG Insulina + péptido C

Liberación

[Glu] ↑3,9 mMol/L

Secreción

Primera fase• Inicio 1 min • Pico: 3-5 min• Duración: 10 min• Representa los gránulos

de almacén

Segunda fase• Se inicia de forma lenta 10

min• Duración 2-3h• Descenso lento

Inhibe la neoglucogenolisis Inhibe la lipolisis

(cetoacidosis) Pulsátil (6 min – 120 min) Madrugada,

concentraciones superiores

POSTPRANDIAL: estimulada por glucemia

BASAL

Mecanismo de acción

Farmacocinética

Vial Lapiceros

Bombas de infusión Inyectores Jet

Vía EV

• En situaciones de descompensación (cetoacidosis, infecciones)

• Coma diabético

Vía inhalatoria • Primer producto:

Exubera• Inicio: 15 min• Efecto máximo: 120-

140 min• Solo se absorbe 10%

VÍAS SC

ÁREAS DE INYECCIÓN SC

DISTRIBUCIÓN• Monómero libre

METABOLISMO• Tiempo de vida

media: 8 min• Degrada: hígado,

riñón y musculo

EXCRECIÓN• Filtración los

glomérulos• Se reabsorbe

Farmacocinética

HIPOGLUCEMIANTES ORALES

GLUCEMIA E INSULINA POSTPRANDIAL

INSULINAGLUCEMIA

MEGLITINIDAS

SU

tiempo

Liberación de gránulos pre-formados

Estimula la secreción

1. SULFONILUREAS

Aumentan la secreción de insulina en ayuno.

Aumentan la secreción de insulina en la fase tardía mediada por alimentos.

NO estimulan la biosíntesis de insulina.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES

SULFONILUREAS

Hígado

Músculo

Glucemia

Captación muscularglucosa

PHG

Insulina

GlucosaGLUT-4

Glucógeno Glucolisis

Ciclo Krebs

Glucosa

Gluconeogénesis

Glucogenólisis

Glucosa

Su

ReceptorSu

Cierrecanal K+

K+

Despolarización

Célula b

Aperturacanal Ca++

Ca++

Secreción insulina

Insulina(Ca++)

MECANISMO DE ACCIÓNDE SULFONILUREAS

• Primera generación:– Carbutamida.– Tolbutamida.– Clorpropamida.– Acetohexamida.– Glucodiacina.– Tolazamida.

Segunda generación:– Glibenclamida.– Glipizida.– Glibomurida.

Tercera generacion – Gliclazida.– Glimepirida.


SULFONILUREAS

Unión iónica a proteínas plasmáticas susceptibles a desplazos

En obesos, menos aumento de peso (RAM)

FARMACOCINÉTICA

FÁRMACO CARACTERÍSTICAS

Cloropramida

Tiempo de vida prologado (1 dosis x dia)Acción antidiuréticaEfecto antabuse

Glibendamida

Mas potente y mas utilizadaMetabolitos hepáticos (1 activo)

Glipizida

Duración dota (antes de las comidas)Útil en ancianosMetabolitos hepáticos inactivosFármaco de elección en insuficiencia renal crónica (30-60 ml/min)

Indicadores de éxito:

• Mayor de 40 años

• DM tipo 2 de < 5 años

• Peso corporal entre 110-160% del ideal

• Glucemia en ayuno 180 mg/dl


SULFONILUREAS

Falla primaria• 20 - 30% DM tipo 2 tienen

falla primaria.– Adherencia a la dieta

– Disminución severa en la función de la célula beta pancreática


SULFONILUREAS

FALLO TERAPÉUTICO

Falla secundaria:

5-10 % por año.

50 - 75% en buen control a 10 años.

Causas:

• Paciente no bien seleccionado

• Dieta• Célula exhausta• Medicamento (tiazidas,

Bloqueadores)

Contraindicaciones:

• Alergia a las sulfas • Diabetes mellitus tipo 1• Embarazo y lactancia• Insuficiencia renal crónica ( Dep creat 30 ml/min.) • Estrés, infección, IAM, ACV


SULFONILUREAS

Efectos colaterales.- Ocurren en 2% de los pacientes

– Derma: Rash, prurito, eritema multiforme y nodoso. Hemato: Anemia hemolítica, aplasia medular.

– Gastro: Náusea, vómito, colestasis,– Otras: Efecto disulfiram, hiponatremia,

hipoglucemia.


SULFONILUREAS

Inhibe alcohol deshidrogenasa

Hipoglucemia.-• Efecto colateral más común• 20% de los pacientes tratados tendrán al

menos un episodio de hipoglucemia a 6 meses de tratamiento.

• FACTORES DE RIESGO– Mayor de 60 años.– Disminución del aclaramiento renal.– Malnutrición.– Polifarmacia.


SULFONILUREAS

Mareos, fatiga, sudoración, palpitaciones, temblor

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREAS

POTENCIAN SU ACCION

-Alcohol-Antiinflamatorios -Salicilatos y derivados-Fibratos-Inhibidores de MAO-Cumarínicos

DISMINUYEN SU ACCION

-Corticoides - Furosemida y tiazidas- Fenilhidantoína- Acido nicotínico - Inmunosupresores- Estrógenos

2. MEGLITIDINAS

REPANGLINIDA NATEGLINIDA

MECANISMO DE ACCIÓN

Incrementan la secreción de insulina mediada por alimentos en la fase temprana.– Mejoría en glucemia en ayuno.

– Mejoría en glucemia postprandial.


MEGLITINIDAS

• Simular el perfil de liberación de insulina

con respecto al estimulado por la glucosa

fisiológicamente ( fase 1).

• Diseñada para ser tomada solo cuando el

paciente va a comer. Depende de la [Glu]

• Vida media corta con baja probabilidad de

producir hipoglucemia.


MEGLITINIDAS

Indicaciones:

• Monoterapia: Diabetes mellitus tipo

• Glucemia postpradial ↑ , an ayunas normal

• En combinación con:

– Metformin.

– Tiazolidinedionas


MEGLITINIDAS

DROGA METABOLISMO EXCRECIÓN DOSIS INICIAL

DOSISUSUAL

Repaglinida Hepático 2C8

Biliar 90% 0.5- 1 mg 1- 4 mg

Nateglinida Hepático2C9

Renal 83% 120 mg 120- 240 mg

SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION ENRELACION A LAS COMIDAS “ UNA COMIDA – UNA PILDORA “

CONTRAINDICACIONES• Diabetes tipo1 o secundaria

a enfermedad pancreática.• Embarazo o lactancia.• Insuficiencia hepática.• Repaglinida no debe

asociarse con gemfibrozilo.


MEGLITINIDAS

3. BIGUANIDASMETFORMINA

DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.Lebovitz HE. In Joslin's Diabetes Mellitus. 1994:508-529.

GLUCEMIA

Resistencia a la insulina

SECRECIÓN DE INSULINA

Resistenciaa la insulina

METFORMINA : mecanismo de acción

ABSORCIÓN INTESTINAL UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSAPOR EL TEJIDO MUSCULAR Y GRASO

PRODUCCIÓN HEPÁTICA

DE LA GLUCOSA(gluconeogénesis)

Mecanismo de acción no aclarado:

•No efecto en sujetos normales.

•Interfiere con la oxidación de lactato.

•Enlentecimiento de la absorción gastrointestinal

Mecanismo de acción: ANTI-

HIPERGLUCEMIANTE• Disminución en la absorción de glucosa.

• Disminución en la gluconeogénesis hepática.

• Aumento en la glucolisis anaeróbica.

• Aumento en la captación tisular de glucosa.


METFORMINA

• No estimulan la producción o secreción de insulina.

• Disminuyen niveles de insulina plasmática.

Mecanismo de acción: INSULINO-SENSIBILIDOR

• Aumento en la unión de la insulina al receptor.

• Aumento en la ACTIVIDAD TIROSIN-KINASA del

receptor.

• Aumento de la expresion de GLUT-4

DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA


METFORMINA

• la glucemia en ayuno.• la glucemia post-prandial. • las cifras de HbA1c. • los niveles de insulina

plasmática.• los triglicéridos.• el colesterol total.• el colesterol LDL y VLDL.• de peso.

Efectos:


METFORMINA

INDICACIONES:

• Droga de primer elección en DM tipo 2.• Monoterapia.• En combinación con tiazolidinedionas. • En combinación con sulfonilureas.• Después de falla secundaria a sulfonilureas.• En combinación con insulina.


METFORMINA

• Insuficiencia renal crónica• Enfermedad hepática• Acidosis metabólica aguda o

crónica• Edad >80 años• Insuficiencia cardiaca congestiva• Embarazo y lactancia

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESAGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESMETFORMINA


CONTRAINDICACIONES

Efectos colaterales:• Ocurren en 5 - 20% de los

pacientes.

• Anorexia, náusea, vómitos, diarrea, discomfort abdominal.

• Acidosis láctica.


METFORMINA

4. TIAZOLIDINEDIONASGLITAZONAS

PIOGLITAZONAROXIGLITAZONA

MECANISMO DE ACCIÓN:

Unión al receptor proliferador peroxisomal activado (PPAR gama), cambiando la expresión de genes dependientes de insulina en el hígado.


TIAZOLIDINEDIONAS

PPARsPeroxisome-proliferator–activated receptor

Fibratos TZD

PPAR α PPAR ɣ PPAR δ

Oxidación Ac. Grasos.

↓ Tg-LDL.

HDL.

Antinflamatorio ?

Sensibilización a Insulina

Reducción de Glucemia

Antinflamatorio

Reducción de lípidos.

Proliferación celular

Implantación embrión

Diferenciación glial

Regulación de adipocitoquinas

Hannele Yki-Järvinen .NEJM,2004, Volume 351:1106-1118

Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:1661-1669.

PPAR

Tiazolidindionas

RXR

TF

Proteina

RNA

DNAInsRE

PPAR RXR

Insulina

Receptor

Th

TIAZOLIDINDIONAS mecanismo de acción

Glut1,4

ThRh

GLITAZONAS Y ACCION INSULINO-SENSIBILIZADORA

RESISTENCIA A LA INSULINA

TZD

Célula b

Hígado

Producción hepática de

glucosa

Captación

de glucosa

AGL en plasma

Secreción de insulina

Niveles de insulina relativos a las cifras de

glicemia

Transportadores GLUT 4 Síntesis de TG Número de adipocitos Lipólisis

Adapt. Cusik. Diabetes Care (Supl. Español) Cancún, México 1999

Actúan primariamente en tej. adiposo.– Disminuyen ácidos grasos libres

plasmáticos.– Disminuyen secreción de TNF.– Incrementan la secreción de

adiponectina.


TIAZOLIDINEDIONAS

MEJORÍA EN ACCIÓN DE LA INSULINA

EN MÚSCULO, TEJ. ADIPOSO E HÍGADO.

Mecanismo de acción.-

No tienen un efecto estimulatorio sobre la

secreción de insulina.

No producen hipoglucemia.


TIAZOLIDINEDIONAS

Efectos sobre los lípidos: de triglicéridos. de ácidos grasos libres. de HDL-colesterol. de LDL -colesterol (< 10%). No cambio en Apo B.


TIAZOLIDINEDIONAS

Efectos adversos:

Ganancia de peso: Roxiglitazona: 3.5 - 7.8 libras Troglitazona: 1.3 libras .

Anemia. Edema. Falla hepática.


TIAZOLIDINEDIONAS

Contraindicaciones:

Embarazo. Lactancia. Pediatría.


TIAZOLIDINEDIONAS

Ventajas:– No causan hipoglucemia.– Mejoría en componentes del sind.

metabólico Lípidos. Función endotelial. Presión arterial. Estado procoagulante e inflamación.

– Reducción de peso (metformina).– Reducción de IAM (metformina).– Reducción de mortalidad cardiovasc

(metformina).


METFORMINA, TIAZOLIDINEDIONAS

Lancet 1998; 352:854-865

5. INHIB. ALFA GLUCOSIDASASACARBOSA

GENERALIDADES.-

– 1982.- Interferir en la digestión de los carbohidratos en el tracto gastrointestinal podría ser útil en el tratamiento de la Diabetes Mellitus.


INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

Eventos fisiológicos al ingerir alimentos:

– Boca.- Actividad amilasa salival (fragmentar almidones)

– Duodeno.- Actividad amilasa pancreática (producir oligosacáridos)

– Yeyuno.- Actividad alfa glucosidasas (unión de oligosacáridos al cepillo intestinal).



CHO´s complejos Oligosacáridos

Oligosacáridos Monosacáridos


DIGESTIÓN DE AZÚCARES

LIPASA PANCREÁTICA

GLUCOSIDASAS

MECANISMO DE ACCIÓN:

Inhibidores competitivos de las alfa- glucosidasas en el borde en cepillo de los enterocitos.

Acarbosa, Miglitol y Voglibosa.



Efectos:• Disminución en la digestión de los CHO´s• Disminución en la absorción de los CHO´s (oligosacáridos-disacáridos)• Disminución de hiperglucemia

postprandial• Retraso de hiperglucemia postprandial• Disminución de hiperinsulinemia

postprandial



Consecuencias:

• de hiperglucemia postprandial.

• de hiperinsulinemia postprandial.

• de hiperglucemia de ayuno.

• de Hb A1c.



Efectos colaterales:

• Gastrointestinales:– Flatulencia, diarrea, disconfort

abdominal– Elevación de PFH´s



6. OTROS FARMACOS

GIP:

Es un peptido de 42 aminoacidos. Producido en las cel K enteroendocrinas del

duodeno. Es inactivado por la DPP-IV. GIP es secretado despues de la ingestion de

nutrientes, funciona con efecto incretina y mejora la secrecion de insulina dependiente de glucosa.

GLP 1: Es un peptido intestinal de 30 aminoacidos producido

por las cel L enteroendocrinas en el ileon distal y colon. Se secreta minutos despues de que comienza la ingesta

y es controlada a traves de una combinacion de mecanismos neurales y endocrinos.

Es inactivado por DPP-IV. Tanto su inactivacion como su clearence renal hacen que tenga una vida media muy corta (minutos).

GLP-1 controla la glucosa sanguinea principalmente estimulando la secrecion de insulina e inhibiendo la secrecion de glucagon y el vaciamiento gastrico.

Tambien activa regiones en el SNC importantes para la saciedad.

Promueve la expansion de la masa de celula B por estimulacion de su proliferacion e inhibicion de su apoptosis.

Incretinas: Actividad que se superponen en la homeostasis de la glucosa

Nauck MA,

Ante la ingesta de alimentos

a

Células betaMejora la secreción de insulina dependiente de glucosa

Células betaPreservación y expansión de la masa b-celular

a

GIP GLP-1

Efectos del GLP-1: Actividad en el metabolismo de la glucosa

Promueve la saciedad y reduce el apetito

Células betaPotencian la secreción de insulina dependiente de glucosa

Nauck MA

Hígado

Por ↓ Glucagón se reduce la producción hepática de glucosa

Células alfa↓ Secreción prandial de glucagón

Estómago Ayuda a regular el vaciamiento gástrico

Disminuye el excesivo trabajo de célula b

Aumenta la respuesta de la célula b

GLP-1 que se segrega ante la ingesta de alimentos

Efectos del GIP: Actividad en el metabolismo de glucosa, lípidos y Ca

Nauck MA

Tejido adiposoEstimula la lipoproteina lipasa

Factor óseo anabólico

GIP que se segrega ante la ingesta de alimentos

Tejido AdiposoCaptación de glucosa dependiente de insulina

Exenatida:

Los eventos adversos más comunes asociados con exenatida son efectos gastrointestinales ,más comunes al comienzo del tratamiento

El tratamiento con exenatida está asociado con índices de hipoglucemia bajos– Cuando se la coadministró con MET sola, la

exenatida no fue asociada con mayor riesgo de hipoglucemia

– Cuando se la coadministró con SU, la exenatida fue asociada con mayor incidencia de hipoglucemia en comparación con SU sola

– Generalmente manejable mediante la reducción de la dosis de SU

INHIBIDORES DE LA DPP-4

♣ Es una nueva clase de hipoglucemiantes orales.

♣ Favorecen y prolongan la acción de las incretinas al retardar su degradación en metabolitos GLP1 y GIP.

♣ Disminuye las concentraciones de glucagon.

♣ Se administra por vía oral, una vez al día, ♣ Se puede combinar con otros

hipoglucemiantes.♣ Se usa en insuficiencia renal, ajustando la

dosis.♣ Conocido como Sitagliptin.

TRATAMIENTOSCOMBINADOS


EFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA1C

Sulfonilureas/glinidas 1.5 a 2.0

%

Metformina 1.5 a 2.0

%

Glitazonas 1.5 a 2.0

%

Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a

1.0 %

Insulina 2.0 a 4.0

%

(BASADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS)

Biguanidas + Tiazolidinedionas. Biguanidas + Meglitinidas. Biguanidas + Sulfonilureas. Tiazolidinedionas + Meglitinidas. Tiazolidinedionas + Sulfonilureas. Biguanidas + Tiazolidinedionas +

Meglitinidas. Biguanidas + Tiazolidinedionas +

Sulfonilureas.


TRATAMIENTOS COMBINADOS

Al momento del diagnóstico o antes de 5 años:– Biguanidas o TZD´s

Después de 5 años:– Biguanidas o TZD´s + Secretagogos

Para mejorar glucemia postprandial:– Inhib. Glucosidasas ó Meglitinidas


¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?

Al diagnóstico 3 - 5 años 7- 10 años + 12 años

Biguanida Biguanida ó/+TZD´s Biguanida ó/+ TZD´s Biguanida ó / + + + + TZD´s Meglitinidas ó Sulfonilureas Insulina nocturna Deriv. fenilalanina + Meglitinidas ó Deriv. fenilalanina


¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?

Inhibidores de alfa glucosidasas

+

Para mejorar la resistencia a la insulina:– Biguanidas– Tiazolidinedionas - Glitazonas

Para mejorar la secreción de insulina:– Meglitinidas.– Sulfonilureas.

Para disminuir la absorción de disacáridos:– Inhib. alfa glucosidasas.


CONCLUSIONES

Las biguanidas son el medicamento de primer elección en el tratamiento de la DM 2.

Al fallar las biguanidas puede añadirse:1.Tiazolidinediona2.Meglitinida.3.Sulfonilurea.4.Inhib. alfa glucosidasas.


CONCLUSIONES

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