Diabetes I

Diabetes Tipo IDiabetes Tipo IFisiopatologíaFisiopatología

Por el Dr. Francisco G. La RosaPor el Dr. Francisco G. La RosaProfesor Honorario de la UNFV yProfesor Honorario de la UNFV y

Profesor Auxiliar de la Universidad de Colorado, Denver, Colorado, EE UUProfesor Auxiliar de la Universidad de Colorado, Denver, Colorado, EE UUDepartamento de PatologíaDepartamento de Patología

JORNADA DE FISIOLOGÍA HUMANAJORNADA DE FISIOLOGÍA HUMANA20062006

Facultad de Medicina Hipólito Unanue, UNFVFacultad de Medicina Hipólito Unanue, UNFV

Acidos grasos libres

Glucosa en sangre

Acido Acetoacético

Pancreatectomía

Tipos de Diabetes MellitusTipos de Diabetes MellitusTipos de Diabetes MellitusTipos de Diabetes Mellitus

• Primaria (idiopática):– Tipo I (insulina dependiente)– Tipo II (no-insulina dependiente)

• Secundaria:– Pancreatitis crónica– Tumores hormonales (feocromocitoma)– Drogas (corticoides)– Hemocromatosis– Alteraciones genéticas (lipodistrofias)– Quirúrgica

• Primaria (idiopática):– Tipo I (insulina dependiente)– Tipo II (no-insulina dependiente)

• Secundaria:– Pancreatitis crónica– Tumores hormonales (feocromocitoma)– Drogas (corticoides)– Hemocromatosis– Alteraciones genéticas (lipodistrofias)– Quirúrgica

Predisposición GenéticaPredisposición GenéticaPredisposición GenéticaPredisposición Genética

Genes ligados al locus HLAGenes ligados al locus HLAGenes ligados al locus HLAGenes ligados al locus HLA

Respuesta Inmune aRespuesta Inmune acélulas beta normales o alteradascélulas beta normales o alteradas

Respuesta Inmune aRespuesta Inmune acélulas beta normales o alteradascélulas beta normales o alteradas

Ataque AutoinmuneAtaque AutoinmuneDESTRUCCIÓN DE CELULAS BETADESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA

Ataque AutoinmuneAtaque AutoinmuneDESTRUCCIÓN DE CELULAS BETADESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA

Diabetes del Tipo IDiabetes del Tipo IDiabetes del Tipo IDiabetes del Tipo I

Factores AmbientalesFactores Ambientales

Infección ViralInfección Viraly/oy/o

Daño directo a células betaDaño directo a células beta

Factores AmbientalesFactores Ambientales

Infección ViralInfección Viraly/oy/o

Daño directo a células betaDaño directo a células beta

Mecanismos de destrucciónMecanismos de destrucciónde las células betade las células beta

Mecanismos de destrucciónMecanismos de destrucciónde las células betade las células beta

Insulitis en el humanoInsulitis en el humano

Insulitis en la cepa de ratonesInsulitis en la cepa de ratonesdiabéticos no-obesos (NOD) diabéticos no-obesos (NOD)

Insulitis en la cepa de ratonesInsulitis en la cepa de ratonesdiabéticos no-obesos (NOD) diabéticos no-obesos (NOD)

2 meses2 meses2 meses2 meses

Linfocitos Tcolaboradores Células beta

(insulina)

Islote pancreático de ratón NOD a 6 mesesIslote pancreático de ratón NOD a 6 meses

Islotes de LangerhansIslotes de Langerhanscontienen distintas célulascontienen distintas célulascon funciones y antígenoscon funciones y antígenos

diferentes.diferentes.

En diabetes tipo I, células T En diabetes tipo I, células T efectoras reconocen efectoras reconocen

antígenos de las células antígenos de las células y y las destruyenlas destruyen

Glucagon y somatostatina Glucagon y somatostatina se siguen produciendo por se siguen produciendo por las células las células y y , pero sin , pero sin producción de insulinaproducción de insulina

El role de las células T El role de las células T CD4CD4++ y CD8 y CD8++ en la en la destrucción de injertos destrucción de injertos de islotes en ratones de islotes en ratones con diabetes con diabetes espontánea.espontánea.

Diabetes, Vol 41, 1992

Células T CD8 no son requeridas para la destrucciónCélulas T CD8 no son requeridas para la destrucciónde islotes inducida por un clone de células T CD4de islotes inducida por un clone de células T CD4++ especifico para islotes.especifico para islotes.

Rol del complejo HLA en Diabetes tipo IRol del complejo HLA en Diabetes tipo IRol del complejo HLA en Diabetes tipo IRol del complejo HLA en Diabetes tipo I

Estudios poblacionales de alelos HLA-DR en diabetes tipo IEstudios poblacionales de alelos HLA-DR en diabetes tipo I

PrevalenciaPrevalenciaDeDe

DiabetesDiabetes

Alelos DRAlelos DRPresentesPresentes

Estudios en familias de haplotipos HLA en diabetes tipo IEstudios en familias de haplotipos HLA en diabetes tipo I

Hermanos afectadosHermanos afectadosNúmero esperado sin Número esperado sin

asociación HLAasociación HLA

Haplotipos compartidosHaplotipos compartidos Haplotipos compartidosHaplotipos compartidos

% de% dehermanoshermanos

Retinopatía DiabéticaRetinopatía Diabética

Glomeruloesclerosis en diabetesGlomeruloesclerosis en diabetes

GlomeruloesclerosisGlomeruloesclerosisen diabetesen diabetes

TRATAMIENTO DE DIABETES TIPO ITRATAMIENTO DE DIABETES TIPO I

• INSULINAINSULINA

• TRANSPLANTE DE ISLOTES PANCREÁTICOSTRANSPLANTE DE ISLOTES PANCREÁTICOS

Transplante de Islotes Pancreáticos en HumanosTransplante de Islotes Pancreáticos en Humanos

Protocolo EdmontonProtocolo Edmonton

Transplante de islotes pancreáticos por inyección intrahepáticaTransplante de islotes pancreáticos por inyección intrahepáticaa través de la vena portaa través de la vena porta

160 pacientes en el mundo160 pacientes en el mundo

La mayoría están libres de insulina hasta por 1 añoLa mayoría están libres de insulina hasta por 1 año

La función de producción de insulina desaparece progresivamenteLa función de producción de insulina desaparece progresivamente

El caso más prolongado de remisión es de 7 añosEl caso más prolongado de remisión es de 7 años

Resultados son similares a transplantes de páncreas completosResultados son similares a transplantes de páncreas completos

• Disponibilidad muy limitada de islotes pancreáticosDisponibilidad muy limitada de islotes pancreáticos• Toxicidad de la inmunosupresiónToxicidad de la inmunosupresión

• No se alcanzan valores normales de glucosaNo se alcanzan valores normales de glucosa

• Complicaciones operatorias y post-operatoriasComplicaciones operatorias y post-operatorias de la vena porta y el hígado.de la vena porta y el hígado.

• Duración limitada de la función del injertoDuración limitada de la función del injerto (recurrencia de enfermedad)(recurrencia de enfermedad)

• Efecto en complicaciones de diabetes (?)Efecto en complicaciones de diabetes (?)

LIMITACIONES DELLIMITACIONES DELTransplante de Islotes Pancreáticos en Transplante de Islotes Pancreáticos en

HumanosHumanos

EXPERIMENTACIÓNEXPERIMENTACIÓN

TRANSPLANTE DE ISLOTES PANCREÁTICOSTRANSPLANTE DE ISLOTES PANCREÁTICOS

PREVIO CULTIVO IN VITROPREVIO CULTIVO IN VITRO

Efecto de cultivo in vitroen tejidos endocrinos

Islotes pancreáticos cultivados injertados debajo de la cápsula renal de ratón alogeneico: 5 semanas Islotes pancreáticos cultivados injertados debajo de la cápsula renal de ratón alogeneico: 5 semanas

Beta Cells (anti-insulin)Beta Cells (anti-insulin)

Alfa Cells (anti-glucagon)Alfa Cells (anti-glucagon)

Inmunoperoxidasa: Islotes pancreáticosInmunoperoxidasa: Islotes pancreáticoscultivados injertados bajo la cápsula renalcultivados injertados bajo la cápsula renal

de ratón alogeneico: 5 semanas de ratón alogeneico: 5 semanas

Otras posibilidades de tratamiento:Otras posibilidades de tratamiento:

• Bloquear solo la respuesta inmunológica Bloquear solo la respuesta inmunológica específica a células específica a células (anti-CD4 (anti-CD4++): anticuerpos, ): anticuerpos, células o drogas anti-idiotipo.células o drogas anti-idiotipo.

• Mezclar células del donante con células del Mezclar células del donante con células del receptor para inducir tolerancia inmunológica receptor para inducir tolerancia inmunológica al injerto.al injerto.

• Proteger los islotes injertados en micro-Proteger los islotes injertados en micro-esferas de material sintético.esferas de material sintético.

• Uso de células estaminales de origen animal Uso de células estaminales de origen animal o humano modificadas genéticamente para o humano modificadas genéticamente para producir insulina y con antigenicidad producir insulina y con antigenicidad diferente a las células diferente a las células

PreguntasPreguntasPreguntasPreguntas

Diabetes I

Health & Medicine

Transcript of Diabetes I